demencia

20è CURS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA
EN GERONTOLOGIA CLÍNICA I CURES PALIATIVES
Barcelona, 14-02-2009
Situació actual dels tractaments per a la
malalatia d’Alzheimer i les altres
demències (aspectes pràctics)
Jordi Peña-Casanova
Secció de Neurologia de la Conducta i Demències
Servei de Neurologia. Hospital del Mar
Grup de Neurologia de la Conducta
Programa de Neuropsicofarmacologia
Institut Municipal d’Investigació Mèdica
Barcelona
NOTA MUY IMPORTANTE
„
„
„
Aunque se ha tratado que la información incluida
en esta presentación sea correcta (fármacos, dosis,
indicaciones, etc.), la responsabilidad última del
tratamiento la tiene el prescriptor.
El autor no es responsable de las consecuencias de
los posibles errores contenidos en este documento.
Pueden existir nuevas informaciones aparecidas en
fechas posteriores.
Bibliografía básica: Azanza et al, 2006
Demencia: del diagnóstico sindrómico
al diagnóstico nosológico
Demència
„
Síndrome definida per una alteració crònica
de la cognició que interfereix en el
funcionament de la vida diària (American
Psychiatric Association, 1994).
„
Diagnòstic... quan apareixen dèficits en
múltiples dominis cognitius.
DEMENCIA: Criterios Diagnósticos
DSM-IV (1994)
„
A. Desarrollo de múltiples trastornos cognitivos:
– 1. Alteración de la memoria
– 2. Alteración de uno o más de los siguientes aspectos:
»
»
»
»
„
„
Afasia
Apraxia
Agnosia
Alteración de la función ejecutiva: planificar, iniciar,
secuenciar, abstraer...
B. Alteración significativa del funcionamiento
familiar, social o laboral.
C. Inicio gradual y disminución cognitiva
continuada respecto al nivel previo de función.
Demència. Diagnòstic
„
Procès en dues fases
1. Diagnòstic sindròmic: Demència
2. Diagnòstic nosològic: Diagnòstic d’una malaltia
específica (aplicació de criteris diagnòstics en funció
de dades clíniques).
»
»
»
»
»
»
Malaltia d’Alzheimer
Demència vascular
Malaltia amb cosos de Lewy
Demència Fronto-temporal
Parkinson-Demència
Etc.
Problemas graves del diagnóstico
sindrómico de demencia
Alteració cognitiva i funcional
„
Dintell a partir del qual es realitza el diagnòstic
(identificació d’alteracions cognitives i
funcionals significatives) = DEMÈNCIA
Instruments cognitius
Instruments funcionals
Criteri Clínic
PROBLEMES GREUS DELS
CRITERIS DIAGNÒSTICS ACTUALS
Dintell Clínic
DEMENCIA
M A L A L T I A
Neuropsychological
symptoms
Distribution of lesions
in the brain
Early lesions:
Transentorhinal region
(medial temporal lobe)
Evolution:
Predictable anatomical pattern
Predictable clinical pattern
Adapted from Braak & Braak, 1991
Global Dementia Staging, 1
GDS Concept
Deficits / Capacities
1
Normal adult
No deficit
2
Normal aged
adult
Subjective complaints of memory loss only e.g.
forgetting where one has placed familiar objects
No objective evidence of loss on clinical interview
3
Mild cognitive
impairment
Decreased performance in demanding employment and
social settings. Objective evidence of impairment only
obtained in intensive interview
Prodromal AD ?
No dementia
Reisberg et al., 1982. Am J. Psychiatry 139:1136-1139
Global Dementia Staging, 2
GDS Concept
Deficits / Capacities
4
Discrete
dementia
Decreased knowledge of current events
Decreased ability to perform complex tasks
Decreased ability to market, handle finances
5
Moderate
dementia
6
Severe
dementia
Unable to recall a major aspect of current life.
Can no longer survive without some assistance
Requires assistance to…
a. Dressing; b. Bathing properly;
c. Toileting (e.g. flushing, wiping);
d. Urinary incontinence; e. Fecal incontinence
7
Very severe
dementia
a. Speech ability reduced to about half-dozen words;
b. Speech ability reduced to approximately one word;
c. Ambulatory ability lost; d. Ability o sit up lost;
e. Ability to simile lost; f. Ability to hold head up lost
Reisberg et al., 1982. Am J. Psychiatry 139:1136-1139
„
Preclinical AD
– The long asymptomatic period between the first brain
lesions and the first appearance of symptoms and which
concerns normal individuals that later fulfill AD
diagnostic criteria
„
Prodromal AD
– The symptomatic predementia phase of AD, generally
included in the mild cognitive impairment category;
this phase is characterized by symptoms not severe
enough to meet currently accepted diagnostic criteria.
„
AD dementia
– The phase of AD where symptoms are sufficiently
severe to meet currently accepted dementia and AD
diagnostic criteria
Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007
„
Mild Cognitive Impairment
– Variably defined but includes subjective memory or
cognitive symptoms or both, objective memory or
cognitive impairment or both, and generally unaffected
activities of daily living, affected people do not meet
currently accepted dementia or AD diagnostic criteria.
„
Amnestic Mild Cognitive Impairment
– A more specificied term describing a subtype of mild
cognitive impairment category, in which there are
subjective memory symptoms and objective memory
impairment; other cognitive domains and activities of
daily living are generally unaffected; affected people do
not meet currently accepted dementia or AD diagnostic
criteria
Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007
Clasificación de las demencias
(SEN)
„
Demencias degenerativas primarias
– Demencia tipo Alzheimer
– Otras demencias degenerativas primarias
„
Demencias secundarias
– Demencias vasculares
– Otras demencias secundarias
„
Demencias combinadas (o de etiología múltiple)
– Mixta (vascular y degenerativa)
– Otras demencias combinadas
Demencias secundarias
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Vasculares
Por mecanismos expansivos intracraneales
Asociadas a carcinoma
De origen infeccioso
De origen endocrino-metabólico, carencial o tóxico
Por enfermedad desmielinizante
Por alteraciones del colágeno y vasculares
Por traumatismos craneales
En enfermedades psiquiátricas
Asociadas a epilepsia
Otras
Enfermedad de Alzheimer:
Fármacos en el mercado (febrero 2009)
Jordi Peña-Casanova
Secció de Neurologia de la Conducta i Demències
Servei de Neurologia. Hospital del Mar
Grup de Neurologia de la Conducta
Programa de Neuropsicofarmacologia
Institut Municipal d’Investigació Mèdica
Barcelona
Fármacos autorizados por el Ministerio
de Sanidad y Consumo (febrero 2009)
„
Tacrina
Donepezilo
„ Rivastigmina
„ Galantamina
„
„
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
Memantina
Agonista no competitivo del receptor NMDA del glutamato
Enfermedad de Alzheimer: de la hipótesis
colinérgica a los primeros tratamientos
„
Hipótesis colinérgica
„
Tratamientos colinérgicos
– Distintas aproximaciones farmacológicas
Enfermedad de Alzheimer: mas allá
de la hipótesis colinérgica.
Β-amiloide y proteina tau
„ Inflamación
„ Etc.
„
„
Tratamientos
Medidas de efectividad
(Outcome measures)
Cognición: ADAS-Cog, MMSE
„ Función: Escalas de AVD
„ Medidas Globales: CIBIC, CIBIC-plus
„ Medidas neuropsiquiatricas: NPI
„
Medidas de Calidad de Vida
„ Medidas fármacos-económicas
„
– Medidas de consumo de recursos
ANTICOLINESTERASICOS
Generalidades
Anticolinesterásicos
„
Tacrina (1996)
– Tetra-hidro-amino-acridina.
– Hepatotoxicidad. En la actualidad no se utiliza.
„
Donepezilo (1998)
– Inhibidor piperidínico no competitivo y reversible de la
AcE
„ Rivastigmina (1998)
– Carbamato inhibidor lentamente reversible
(pseudoirreversible) de la AcE y de la BcE (Butiril cE)
„ Galantamina (2000)
– Alcaloide aislado de los bulbos del Galantus nivalis.
Inhibidor competitivo y reversible de la AcE.
Modulador alostérico de los receptores nicotínicos.
Anticolinesterásicos.
Farmacocinética
f
Tmax
Vd
Cl
t1/2
U
F.P.
(%)
(h)
(l/kg)
(l/h/kg)
(h)
(%)
(%)
100
4
9-12
0,12
70
17
95
Rivastigmina 36±13
1
1,8-2,7
-
1-2
<1
40
Galantamina
1
2,5
0,17
7-8
20
-
Donepezilo
88,5
f (%). Biodisponibilidad: % de la dosis administrada disponible para realizar el efecto farmacológico
Tmax: Tiempo máximo: tiempo desde la administración hasta la concentración plasmática máxima
Vd: Volumen de distribución: Volumen de agua corporal en el que el fármaco se encuentra disuelto
Cl: Aclaramiento: volumen de plasma del que es eliminado el fármaco totalmente, por unidad de tiempo
t1/2:Vida media de eliminación: tiempo en el que se reduce a la mitad la conc. plasmática del fármaco
U. Eliminación urinaria: % del fármaco que es eliminado por la orina sin metabolizar
F.P: Fijación a proteínas: % del fármaco que circula en plasma fijado a proteínas
Efecto de los inhibidores de la
Acetilcolinesterasa: un ejemplo
„
Fármaco activo
Placebo
„
Efecto placebo
„
Supresión de la
medicación: caída
„
Anticolinesterásicos. Reacciones adversas
Bradicardia, síncope, bloqueo sinoauricular o
Cardiovasculares auriculoventricular
Digestivas Náuseas, diarrea, dolor abdominal (epigastralgia),
vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia,
pérdida de peso, hipersalivación.
Nerviosas Insomnio, pesadillas, mareo, vértigo, cefalea,
somnolencia, agitación, ansiedad
Otras
Calambres musculares, debilidad, mialgias,
artralgias, elevación de la CPK, astenia
Anticolinesterásicos: Intoxicación
Signos y
síntomas
Nauseas, vómitos, salivación, espasmos
gastrointestinales, lacrimeo, sudoración,
incontinencia urinaria y fecal, bradicardia,
hipotensión, debilidad muscular,
fasciculaciones, broncoespasmo,
convulsiones, parálisis muscular
Tratamiento Atropina 1-2 mg. vía IV.
Readministración posterior de acuerdo con la
evolución clínica
Anticolinesterásicos: interacciones
comunes
Fármaco
AINE
(p. ej. Ibuprofeno)
Anticolinérgicos
Colinérgicos
Causa
Consecuencias
Suma de
efectos
Riesgo de hemorragia
digestiva
Antagonismo
de efectos
Riesgo de ineficacia de
los anticolinérgicos
Evitar
Suma de
efectos
Riesgo de crisis
colinérgica
Evitar
Aumento del bloqueo
neuromuscular
Precaución
Succinilcolina1 Suma de
efectos
Observaciones
Precaución
1. Cloruro de suxametonio, Relajante muscular usado en anestesiología.
Anticolinesterásicos.
Interacciones específicas
Fármaco
Causa
Consecuencias
Observaciones
DONEPEZILO: fármacos que inducen o inhiben: isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4
Inhibición
Ligero aumento de la
Ketoconazol
Precaución
enzimática
AUC
RIVASTIGMINA: transformación inicial mediante descarbamilación. El
metabolito sufre procesos de N-desmetilación y/o conjugación con sulfato en los que
pueden encontrarse implicadas isoenzimas de CYP450
GALANTAMINA: ídem donepezilo
Inhibición
Riesgo de toxicidad por Reducir dosis
Paroxetina
enzimática
galantamina
mantenimiento
Fluoxetina
Ketokonazol
Eritromicina
Anticolinosterásicos: Precauciones y
contraindicaciones
Precauciones
„ Epilepsia, asma, EPOC, glaucoma.
„ Alteraciones cardiacas (arritmia, bloqueo AV, enf.
del seno, bradicardia). Hipotensión ortostática
–Vigilar la FC si fármacos bradicardizantes: digoxina,
betabloqueantes, bloqueadores canales de Ca y amiodarona
„ Ulcus (gástrico o duodenal). Alts. del peristaltismo
„ Alteraciones miccionales (sínd. prostático,
obstrucciones)
„ Anestésicos
Contraindicaciones
„
Antecedentes de alergia al medicamento
„ Insuficiencia hepática (rivastigmina, galantamina) o renal
graves (galantamina)
Anticolinesterásicos.
Situaciones especiales
Embarazo,
lactancia y
niños
Ancianos
Sin información, evitar
Insuf. renal
o hepática
Pueden acumularse. Precaución y ajuste
individualizado.
Sin precauciones específicas
DONEPEZILO: en insuficiencia hepática grave está
contraindicado o administrar a dosis bajas
DONEPEZILO
Donepezilo clorhidrato
Aricept® (Pfizer)
Donepezilo
„
„
„
Autorizado en 1998
Piperidina que inhibe selectivamente y de modo
reversible a la AcE.
Indicaciones: fases leves/moderadas de la EA
–
–
–
–
EA leve-moderada (Evidencia grado I)
Demencia vascular (Evidencia grado I)
Demencia - E de Parkinson (Evidencia grado II)
Demencia con cuerpos de Lewy (Evidencia grado II)
– Tambien activo an fases graves (pero no autorizado)
– No activo en MCI
Donepezilo: posología y
presentación
Dosis inicial: 5mg./24 h durante 30 días. Tras 4-5 semanas de
tratamiento, la dosis se puede incrementar hasta 10 mg./24 h.
Puede administrase con o sin alimentos, preferentemente en el
descanso nocturno
N. comercial
Aricept (Pfizer)
F. Farmacéutica
Compos. (mg.)
Comp.
recubiertos
5 y 10
Forma Flas
5 y 10
No. unidades
28 y 50
RIVASTIGMINA
Exelon® (Novartis Farmacéutica, S.A.)
Prometax® (Laboratorios del Dr. Esteve, S.A.)
Rivastigmina
„
„
Autorizado en 1998
Inhibidor pseudoirreversible de la AcE. Relativamente
selectivo en el SNC.
– También inhibe la BcE a nivel periférico.
„
Indicaciones: fases leves/moderadas de la EA
– EA leve-moderada (Evidencia grado I)
– Demencia vascular (Evidencia grado I)
– Demencia - E de Parkinson (Evidencia grado I)
– Demencia con cuerpos de Lewy (Evidencia grado I)
– Tambien activo an fases graves (Evidencia I, pero no autorizado)
– No activo en MCI
„
No aconsejable en asmáticos y EPOC
Rivastigmina oral: posología y
presentación
Dosis inicial: 1,5 mg /12 horas (4 semanas), incrementar de forma
escalonada cada 4 semanas a 3, 4,5 y 6 mg cada 12 horas. Después
del desayuno y de la cena
N. comercial
Exelon
F. Farmacéutica
(Esteve)
No. unidades
Cápsulas
1,5
3; 4,5; 6
28, 56, 112
56 y 112
Solución
2 / ml
120 ml
(Novartis)
Prometax
Compos. (mg.)
Rivastigmina en parches: posología
y presentación
Dosis inicial: 4,6 mg / 24 h (4 semanas).
Mantenimiento: 9,5 mg /24 h.
N. comercial
F. Farmacéutica
Compos. (mg.)
Exelon parche
transdémico
(Novartis)
Parches
Prometax parche
transdérmico
(Esteve)
Mayor tolerabilidad que la presentación clásica
No. unidades
4,6 mg.
30 y 60 parches
9,5 mg.
60 parches
Parche de rivastigmina de 9,5 mg/24h
Permite realizar con normalidad las actividades cotidianas (bañarse, ducharse, etc.)
Parche de rivastigmina transdérmico:
Administración controlada y continua a lo largo de 24 h
Concentración plasmática (ng/mL)
25
Parche 9,5 mg/24 h
Cápsula 6 mg BID
20
15
10
5
0
0
6
12
18
24
Tiempo (horas)
El parche de rivastigmina 9,5 mg/24 h administró concentraciones medias comparables
(AUC) con las proporcionadas por una dosis oral de 6 mg BID (12mg/día)*
* Análisis previsto del modelo basándose en datos concretos de pacientes corregidos por el peso
¿Dónde se puede colocar el parche
de rivastigmina?
„
„
„
„
Parte superior o
inferior de la espalda
Parte superior del brazo
En el pecho
Antes de colocar el
parche, la piel debe
estar limpia, seca y sin
pelo
Tecnología del parche transdérmico:
Reservorio versus Matricial
Parche con reservorio
controlado con
membrana
Capa externa
Parche matricial controlado
por dispersión
Capa externa
Reservorio de
principios activos
Principio activo +
Polímero + Adhesivo
Lámina dérmica
Membrana de
liberación
Lámina de
adhesivo
El principio activo está situado en una lámina
separada, controlado por una membrana
Membrana de liberación
El principio activo está situado en una lámina
adhesiva junto con el polímero
Más pequeños y finos que los parches con reservorio
Nitti VW, et al Urology. 2006;67:657–64
Parche de rivastigmina
Tecnología matricial de nueva generación
Capa externa de color
„ PET 23 µm
Matriz acrílica
„ 30% Principio activo
„ 20% Polibutilmetacrilato, metilmetacrilato
„ 49,9% Copolímero acrílico
„ 0,1% Vitamina E
Matriz de silicona
„ 98,9% Polímero de silicona
„ 1% Aceite de silicona
„ 0,1% Vitamina E
Capa de liberación
Dosificación en pacientes de novo
Parche
de rivastigmina
de 4,6 mg/
24 h
Dosis inicial
Mínimo 4 semanas
Parche
de rivastigmina
de 9,5 mg/
24 h
Dosis óptima
Cambio de rivastigmina oral a parche
Rivastigmina Oral
Rivastigmina Parche
3 mg/día*
6 mg/día*
9 mg/día – mal
tolerado*
Rivastigmina
parche
4.6 mg/24 h
mínimo 4 semanas
9 mg/día –
bien tolerado*
12 mg/día
*la buena/mala tolerabilidad se refiere a la tolerabilidad en la fase
de la titulación con las formas orales
Rivastigmina
parche
9.5 mg/24 h
Náuseas y vómitos: Parche de rivastigmina 9,5
versus cápsulas
Rivastigmina Cápsulas 12 mg/día
Parche de rivastigmina 9,5 mg/24 h (10 cm2)
Pacientes que notificaron efectos
adversos (%)
25
Placebo
23,1%
20
17,0%
15
10
7,2%
5,0%
5
6,2%
3,3%
0
Náuseas
Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67
Vómitos
Estudio IDEAL : Tolerabilidad cutánea
% de pacientes que notificaron (cuando se les preguntó)
ƒ En cada visita, se preguntó a los pacientes si habían tenido alguna reacción
ƒ Para recoger los datos se usó una escala específica de evaluación de la irritación cutánea
ƒ Aquí se presentan las peores valoraciones únicas
100
Parche placebo (10 cm2)
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
Ninguna
Muy
Ligera/leve
Moderada
Ninguna
Grave
Dolor, escozor, quemazón
Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67
Parche de rivastigmina 9,5 mg/24 h (10 cm2)
Prurito
Edema
Muy
Ligera/leve
Eritema
Moderada
Grave
GALANTAMINA
Reminyl® (Janssen-Cilag, S.A.)
Galantamina bromhidrato
„
„
Autorizado en 2000
Alcaloide aislado de los bulbos del Galantus nivalis.
Inhibidor competitivo y reversible de la AcE.
Modulador de los receptores nicotínicos centrales
„
Indicaciones: fases leves/moderadas de la EA
– EA leve-moderada (Evidencia grado I)
– Demencia vascular (Evidencia grado I). EA asociada a
enfermedad vascular cerebral (Evidencias I, II)
– Tambien activo an fases graves (Evidencia I, pero no autorizado)
– No activo en MCI
„
No aconsejable en asmáticos y EPOC
Galantamina: posología y
presentación (formas iniciales)
Dosis inicial: 4 mg / 12 h durante 4 semanas.
Incrementar a 8 mg /12 h (4 semanas) hasta 12 mg /12 horas
N. comercial
Reminyl
(Janssen Cilag)
F. Farmacéutica
Compos. (mg.)
No. unidades
Comp.
recubiertos
4
8 y 12
14 y 56
56
Solución
4 / ml
100 ml
Galantamina: posología y
presentación (forma prolongada)
Dosis inicial: 8 mg / 24 h durante 4 semanas.
Incrementar a 12 mg /24 h (4 semanas) hasta 24 mg /24 horas
N. comercial
Reminyl
liberación
prolongada
(Janssen Cilag)
F. Farmacéutica
Cápsulas duras
liberación
prolongada
Compos. (mg.)
8
16
24
No. unidades
28
28, 56, 84
28, 56, 84
Mayor tolerabilidad que la presentación clásica
Puede que no estén comercializados todos los tamaños de contenido del envase
MEMANTINA
Clorhidrato de memantina
Axura® (Grupo Grünenthal, S.A.)
Ebixa® (Lundbeck España, S.A.)
Clorhidrato de memantina
„
„
Autorizado en 2003
Mecanismo de acción: antagonista no competitivo de
receptores NMDA, de afinidad moderada.
– Bloquea la entrada excesiva de Ca y disminuye las altas
concentraciones de glutamato generadoras de disfunción neuronal
„
Indicaciones: fases leves/moderadas de la EA
– EA leve-moderada (Evidencia grado I)
– Demencia vascular leve/moderada (Evidencia I, pero no
autorizado)
Memantina. Farmacocinética
Memantina
f
Tmax
Vd
Cl
t1/2
U
F.P.
(%)
(h)
(l/kg)
(l/h/kg)
(h)
(%)
(%)
100
3-8
10
170
-
-
45
f (%). Biodisponibilidad: % de la dosis administrada disponible para realizar el efecto farmacológico
Tmax: Tiempo máximo: tiempo desde la administración hasta la concentración plasmática máxima
Vd: Volumen de distribución: Volumen de agua corporal en el que el fármaco se encuentra disuelto
Cl: Aclaramiento: volumen de plasma del que es eliminado el fármaco totalmente, por unidad de tiempo
t1/2:Vida media de eliminación: tiempo en el que se reduce a la mitad la conc. plasmática del fármaco
U. Eliminación urinaria: % del fármaco que es eliminado por la orina sin metabolizar
F.P: Fijación a proteínas: % del fármaco que circula en plasma fijado a proteínas
Memantina. Reacciones adversas
Taquicardia
Cardiovasculares
Digestivas Vómitos, nausea, diarrea, estreñimiento,
hipersalivación, sequedad de boca
Nerviosas Alucinaciones, confusión, vértigo, cefalea,
ansiedad
Otras
Fatiga, Visión borrosa, cistitis
Memantina: Intoxicación
Signos y
síntomas
Agitación, psicosis, alucinaciones visuales,
somnolencia, estupor y coma, convulsiones
Tratamiento sintomático
Memantina: interacciones
específicas, 1
Fármaco
Causa
Consecuencias
Observaciones
Agonistas DA
Suma efectos Riesgo efectos adversos
Precaución
Amantadina
Suma efectos Riesgo psicosis
farmacológica
Evitar
Anticolinérgicos
Suma efectos Riesgo efectos adversos
Precaución
Antiespasmód.
Desconocida
Riesgo ineficacia
Reajuste de dosis
Cimetidina
Desconocida
Riesgo toxicidad por
memantina
Precaución
Dextrometorfano
Suma efectos Riesgo efectos adversos
(dantroleno,
baclofeno)
Precaución
Memantina: interacciones
específicas, 2
Fármaco
Causa
Fenitoína
Suma efectos Riesgo de toxicidad
Hidroclorotiazida Reducción E
Consecuencias
Observaciones
Riesgo de toxicidad por
hidroclorotiazida
Ketamina
Suma efectos Riesgo efectos adversos
Neurolepticos
Desconocida
Nicotina
Procainamida
Quinidina
Quinina
Ranitidina
Competencia
con el
Riesgo de toxicidad por
transporte
memantina
catiónico
renal
Reducción del efecto
neuroléptico
Precaución
Memantina: Precauciones y
contraindicaciones
Precauciones Se debe controlar el pH urinario y todas aquellas
situaciones que puedan producir un cambio drástico
del mismo (sustancias alcalinizantes u acidificantes),
ya que la modificación del pH puede dar lugar a
cambios en la eliminación de la memantina
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de
los excipientes
Memantina.
Situaciones especiales
Embarazo
Sin información. No utilizar
Lactancia
Sin información. Alta liposolubilidad: no se recomienda lactancia
materna
Niños y
adolescentes
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años
Insuficiencia
renal
Epilepsia
Hipertensión1
IM2 reciente
IC3 grave
No se recomienda el uso ya que se produce
acumulación del fármaco
Sin información que avale la seguridad de
memantina en estos pacientes. No se recomienda su
uso
1. No controlada, 2. IM: infarto agudo de miocardio, 3. IC: insuficiencia cardiaca
Memantinaina: posología y
presentación
Adultos y mayores de 65 años: Dosis inicial: Primera semana 5 mg /
día, segunda semana 10 mg/día; tercera semana 15 mg. día, a partir
de la cuarta semana dosis de mantenimiento de 20 mg. día. Puede
administrase con o sin alimentos
N. comercial
Axura
(Grünenthal)
F. Farmacéutica
Compos. (mg.)
No. unidades
Comp. cubierta
pelicular
10, 20
112, 56
Gotas
10 mg/ g
100 g
Ebixa
(Lundbeck)
Enfermedad de Alzheimer:
Tratamiento
Tratamiento combinado:
anticolinesterásicos y memantina
Memantina + Anticolinesterásico
Se pueden asociar los IAcE y la memantina
„ Fases en las que ambos fármacos están
indicados.
„ Estudios (Tariot et al., 2004; Raina et al.,
2008): mejoría superior al uso de
donepezilo solo. (Evidencia I)
„
Enfermedad de Alzheimer: ensayos
clínicos en curso y nuevas vías
EA: Ensayos clínicos registrados
crinicaltrials.gov
(A service of the U.S. National Institutes of Health)
EA: Terapias en desarrollo
„
„
„
„
„
„
„
„
Nutracéuticos
Fármacos aprobados para otras indicaciones que
actuarían sobre factores de riesgo
Fármacos que actúan sobre neurotransmisores
Fármacos “Neuroprotectores” y neurotróficos
Moduladores gliales
Terapias anti-amiloide
Terapias sobre la proteina Tau
Otras…
Modificación del curso de la
enfermedad de Alzheimer:
cascada β-amiloide
Modificación del curso de la
enfermedad: concepto
„
Terapia que actúa sobre el mecanismo
patogenético que conduce a la muerte neuronal
– Basada en estudios preclíncos
– Precisa de biomarcadores en los ensayos clínicos
„
Debe producir una lentificación mesurable del
curso de la enfermedad
– Requiere resultados claros en los ensayos clínicos
„
„
Serían especialmente útiles en fase prodrómicas de
la enfermedad (antes de la fase de demencia)
Se podría actuar sobre distintos objetivos
(“targets”) y de forma simultanea con los
tratamientos sintomáticos
Investigación netamente
translacional
„
„
Del laboratorio a la aplicación clínica
Modificación de la cascada β-amiloide
Figura: Cummings, J. ICAD. 2008
Cascada β-amiloide: Generalidades
Central en la patogénesis de la enfermedad
„ Ofrece diversos puntos (“targets”) de
intervención
„ La reducción de Aβ oligómeros podría dar
lugar a una modificación del curso de la EA
„ La modificación del curso implica una
acción sobre los mecanismos patogenéticos
de una forma claramente medible y evidente
„
EA: Cascada Fisiopatológica
ML Farlow. ICAD, 2008
LaFerla. Poster ELAN
Procesamiento de la Tau y de la APP en
las neuronas
α-secretasa: Via no amiloidogénica. AICD: Amyloid Intracellular Domain fragment
BACE: Beta-secretasa; sAPPβ: Soluble beta APP. sAPPα: Soluble alfa APP. p3: peptide
GPI: Glycosyl phosphoinositol
LaFerla. Poster ELAN
γ-secretasa (que consiste en la PS1 o Ps2, nicastrina, APH1 y PEN2
Efectos de la hiperfosforilación de la Tau
en las neuronas
CDK5: Cyclin-dependent kinase 5
GSK3β: Glycogen synthase kinase 3 beta
MARK: MARK Kinase
LaFerla. Poster ELAN
Afectos del β-Amiloide en la función
sináptica
PSD-95: Gene: encodes a guanylate kinase
PLC: Phospho Lipase C
PKC: Protein Kinase
C83, C99: γ-secretase substrates
AMPA receptor (no NMDA-type receptor for glutamate)
NMDAR (N-methil-D-Aspartate): Ionotropic receptor for Glutamate.
VGCC: Voltage-gated calcium channel
nAChR: Nicotinic Acetylcholine Receptor
M1 receptor: Muscarinic Acetylcholine Receptor
LaFerla. Poster ELAN
Objetivos terapéuticos en la EA
Terapias que actúan sobre la
cascada β-amiloide
Acción sobre la cascada β-amiloide
Figura: Cummings, J. ICAD. 2008
Demencia con cuerpos de Lewy:
tratamiento
(aspectos prácticos)
Demencia con cuerpos de Lewy:
tratamiento
„
„
„
Problema: los fármacos que mejoran los síntomas motores pueden
empeorar los síntomas psicóticos.
En la DCL existe un déficit colinérgico importante, mayor que en la
EA.
Ensayo clínico con Rivastigmina (McKeith et al, 2000).
–
–
–
–
Mejoría de los trastornos de conducta
Mejoría de la cognición
No empeoran los signos parkinsonianos
Efectos adversos: digestivos minor
– Mejoría fundamental; apatía, alucinaciones, delirios,
ansiedad, déficit atencional
– Las fluctuaciones cognitivas no responden al tratamiento
Demencia con cuerpos de Lewy:
tratamiento de síntomas psicóticos
„ ATENCIÓN!
– En la demencia con cuerpos de Lewy
puede existir una HIPERSENSIBILIDAD
A LOS NEUROLEPTICOS!
Demencia con cuerpos de Lewy:
tratamiento de síntomas psicóticos
„
Alucinaciones: tratar si ansiedad o agitación
– Pueden ceder con anticolinesterásicos
„
Ideas paranoides
– Peor toleradas y perturban mucho el cuidado.
„
Neurolépticos convencionales
– Haloperidol, etc. contraindicados, por hipersensibilidad de los
pacientes y por bloquear los receptores D2
„
Neurolépticos atípicos
– Quetiapina, clozapina, risperidona, olanzapina...
– Dosis bajas, incrementos paulatinos
Demencia con cuerpos de Lewy:
fármacos dopaminérgicos
Efectos indesados: agitación, psicosis o
alucinaciones, más frecuentes que en la EP
„ Se deben usar con mucha cautela
„
Enfermadad de Parkinson con
demencia: tratamiento
(aspectos prácticos)
Enfermedad de Parkinson y
demencia: Anticolinesterásicos
„
Rivastigmina
– Doble ciego 24 semanas. 541 pacientes.
– Entrada: media del MMSE = 19,4 ± 3,8
„
Resultados
– Modestamente efectivo en la mejoría de la cognición.
Leves efectos adversos.
– Mejoría en todas las variables
» Fármaco activo: Mejoran más pacientes, empeoran menos pac
» Empeoran más los síntomas parkinsonianos.
– Pauta diaria: la habitual
Enfermedad de Parkinson: tratamiento
de alteraciones psicóticas
„
Primera elección: anticolinesterásicos
– Podrían sustituir a los neurolépticos en el tratamiento
de la EP, la DEP y DCLewy (McKeith et al, 2004)
» Alucinaciones: están relacionadas con el sistema colinérgico
(Aarsland et al, 2001)
„
Segunda elección: antipsicóticos atípicos
– Acción predominante sobre regiones mesolímbicas,
antagonismo de receptores 2HT-2ª
– Un 50% desarrollan efectos adversos con el tratamiento
neurolépticos
» Clozapina: Efecto anticolinérgico. No usar si demencia
» Risperidona y Olanzapina: empeoramiento motor
» Quetiapina: Confusión y alteraciones del comportamiento
?
Demencia vascular: tratamiento
(aspectos prácticos)
Déficit colinérgico en la demencia
vascular
Pruebas de disfunción colinérgica en
ausencia de lesiones de EA.
„ Mecanismos
„
–
–
–
Isquemia de los núcleos colinérgicos basales (p. ej. de Meynert)
Infartos de los ganglios basales o de la sustancia blanca
Estimulación de núcleos colinérgicos en animales: incrementa el
flujo sanguíneo en la corteza cerebral.
– Los inhibidores de la acetilcolinesterasa mejoran el cuadro y su
evolución.
Roman. Curr Psychiatry Rep, 2005 (Revisión)
Alzheimer’s disease with
cerebrovascular disease
Vacular
dementia
•
•
•
•
AD w/CVD
CVD = pathology; VaD = disorder
VaD with no AD pathology is relatively uncommon
Many patients have overlap of AD and significant CVD
Overlap = AD with/CVD
Alzheimer
disease
Prevención de la EA y el deterioro
cognitivo vascular
„
Hipertensión
– Protección: Diuréticos e hipotensores
Diabetes (Tipo II duplica el riesgo de EA)
„ Sobrepeso
„ Homocisteína elevada (daño endotelial)
„ Niveles bajos de ácido fólico y B12
„ Dislipemia. Hipercolesterolemia (modulación
„
del progreso de la EA). Estatinas
„
Tabaquismo
Demencia vascular: Fármacos
disponibles (enero 2009)
„
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
(anticolinesterásicos)
– Donepezilo
– Rivastigmina
– Galantamina
„
(Memantina)… Estudios. No indicación.
Demencia vascular: Donepezilo
(como ejemplo)
„
Estudios E2020 307 y E2020 308
– Donepezilo vs placebo
– 1219 pacientes: fase discreta/moderada de DV
» MMSE superior de 10 e inferior de 26
– Criterios NINDS-AIREN. TAC o RM
– Donepezilo 5 o 10 mg. / 24 h; 24 semanas
„
Mejorías
– MMSE, ADAS-cog, CIBIC, ADFACS (IADL), CDR-sob
Demencia: Tratamiento farmacológico
de los trastornos psicológicos y del
comportamiento
Trastornos psicológicos y del
comportamiento en las demencias
„
„
„
„
„
„
„
„
Forman parte del cuadro clínico
Frecuente (80%) y amplio espectro sintomático
Posible síntoma de inicio
Variables a lo largo de la evolución del cuadro
Importante demanda de consultas
Importante carga para el cuidador
Impacto en la calidad de vida de paciente y cuidador
Frecuente causa de ingreso
Demencia: Tratamiento farmacológico de
los trastornos psicológicos y del
comportamiento
Antipsicóticos
Antipsicóticos –Neurolépticos, 1
Benzamidas
Benzixoxazoles
Sulpirida (Dogmatil, Guastil, Tepavil), tiaprida
(Tiaprizal), amisulpirida (Solian)
Ziprasidona (Zeldox)
Risperidona (Risperdal)
Butirofenomas
Haloperidol (Haloperidol)
Dibenzodiacepinas
Clozapina (Leponez), olanzapina (Zyprexa)
Dibenzotiacepinas
Clotiapina (Etumina), quetiapina (Seroquel)
Diclorofenilquinolinas
Aripiprazol (Abilify)
Benzisotiazolilpiperacinas
Antipsicóticos –Neurolépticos, 2
Difenilbutilpiperidinas
Pimozida (Orap)
Fenotiazianas
Alifáticas: Clorpromazina (Largactil),
levomepromazina (Sinogan), trifluropromazina
Piperidinas: pipotiazina (Lonseren), periciazina
(Nemactil)
Piperazinas: flufenazina (Modecate),
perfenazina (Mutabase), tioproperazina
(Majeptil), trifluoroperazina (Eskazine)
Flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol
(Cisordinol)
Tioxantenos
Afectos adversos de los antipsicóticos
Hipotens
Ortostat
Efecto
anticol
Sintom.
extarpir
+
Tioridazina
++
Clozapina
+++
Risperidona
++
Olanzapina ++++
Quetiapina
+
Ziprasidona
±
Aripripazol
±
+
+++
+++
+
+++
++
±
±
+++
++
+
++
+
±
±
±
Haloperidol
Potencia Sedación
+++
++
+
+++
+
+
+
+
+
+++
++
+
+
++
±
±
Elevac
prolactin
Prolong
QT
++
±
±
++
±
±
±
±
+
±
+
±
±
±
+
±
Demencia: Antipsicóticos
„
Neurolepticos convencionales: los que más se han
utilizado.
– Acción: incremento de la transmisión dopaminérgica
mesolímbica (y ganglionar basal).
„
„
Haloperidol
Risperidona (Risperdal)
„
Olanzapina (Ziprexa)… orden de las autoridades: retirar este fármaco
„
Quetiapina (Seroquel)
Amisulpirida (Solian)
Ziprasidona (Zeldox)
„
„
Haloperidol
„
El neuroléptico más efectivo en el control
de las síntomas psicóticos (Evidencia I)
– Hasta un 26% superior al placebo
– Dosis: 2-3 mg / dia
– NUMEROSOS AFECTOS ADVERSOS
– Su empleo más de 6 semanas: empeora la
capacidad cognitiva.
– INDICACIÓN: agresividad (de forma
limitada). Evidencia I
Risperidona (Risperdal®)
„
Unico fármaco con indicación aprobado para el tratamiento de
los trastornos psicológicos y del comportamiento por la
Agencia Española del Medicamento
„
La indicación del fármaco se restringe al tratamiento
de la agresividad grave o los síntomas psicóticos
graves que no hayan respondido a medidas no
farmacológicas.
Duración del tratamiento: lo mas breve posible.
„
– Valorar su necesidad si antecedentes de enfermedad
vascular cerebral
Risperidona (Risperdal®)
„
Antagonista monoaminérgico selectivo con gran afinidad
por los receptores 5-HT2 y D2, y no por los receptores
Acolina.
„
Buenos resultados en el control de los SPC:
– Dosis medias: aprox 1mg./ dia (Evidencia I).
» Síntomas psicóticos y conducta agresiva (Evidencia I)
– Dosis > a 2 mg: efectos extrapiramidales y no
mejoran el control de los síntomas
– Usar en periodo cortos (no > 12 semanas)
Antipsicóticos y riesgo vascular en el
anciano
„
Posibilidad de mayor riesgo de ictus y
muerte (resultado de un meta-analisis de 15
ensayos clínicos): 3.353 pacientes con
Risperidona, Olanzapina, Quetiapina y
Aripiprazol.
– 3,5% frente a 2,3% en casos de placebo
Olanzapina (Zyprexa®)
„
Nota de la Agencia Española del Medicamento (y
de la Conselleria de Sanitat de la Generalitat de
Catalunya): Retirar la medicación a los pacientes
que la tomaban.
Quetiapina (Seroquel®)
„
„
„
„
Pocos efectos extrapiramidales
Buena seguridad y tolerabilidad en ancianos
Pocos efectos anticolinergicos
Dosis: entre 25 y 200 mg/día
– Control de la agitación sin afectar las funciones
cognitivas (Evidencia II): 25-200 mg/dia
» Efectos adversos: somnolencia, mareos, hipotensión postural
– Control de síntomas psicóticos: 100 mg/dia
„
Uso en periodos cortos (meses)
Ziprasidona (Zeldox®)
„
„
„
„
Bloquea los receptores D2,con una afinidad 8
veces mayor sobre los receptores 5-HT2A (inhibe
la recaptación de 5-HT y NA).
Poder ansiolítico y antidepresivo
Eficaz y seguro en ancianos.
Ficha técnica: esquizofrenia y episodios maníacos
o mixtos bipolares
Demencia: Tratamiento farmacológico de
los trastornos psicológicos y del
comportamiento
Antidepresivos
Antidepresivos: Clasificación general
Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas (NA,
DA, 5-HT): (1) Antidepresivos tricíclicos; (2) Otros
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y
noradrenalina
Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA)
Inhibidores de la recaptación de Noradrenalina
Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA)
Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO
Otros fármacos
Antidepresivos, 1
Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas
(NA, DA, 5-HT):
„ Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina (Tryptizol),
clomipramina (Anafranil), desipramina, doxepina
(Sinequan), nortriptilina (Norfenazin, Paxtibi), imipramina
(Tofranil), trimipramina (Surmontil)
„ Otros: amoxapina, dosulepina (Prothiaden), naprotilina
(Ludiomil), mianserina (Lantanon), trazodona (Deprax)
Antidepresivos, 2
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS): Citaloparm (Prisdal, Citalopram), escitalopram
(Cipralex), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Dumirox),
paroxetina (Seroxat), sertralina (Besitran, Aremis)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
y noradrenalina: Duloxetina (Cymbalta, Xeristar),
venlafaxina (Vandral, Dobupal)
Antidepresivos, 3
Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos:
mirtazapina (Rexer)
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina:
Reboxetina (Norebox)
Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO
(RIMA): moclobemida (Manerix)
Inhibidores no selectivos e irreversibles de la
MAO: Tranilcipromina (Parnate)
Otros fármacos: L-5-hidrotriptófano
Antidepresivos en demencias, 1
„
Trazodona (Deprax): 50-200 mg/día
– Control de insomnio y ansiedad
„
Fluoxetina (Prozac): 20 mg/día (estimulante)
– Ligero extrapiramidalismo, Anorexia
„
Paroxetina (Seroxat): 20mg/dia
– Ligero efecto anticolinérgico y extrapiramidal
„
Fluvoxamina (Dumirox): 50-150 mg/día
– Sedante. Recomendado en impulsividad
„
„
„
„
„
„
Sertralina (Besitran, Aremis): 50-200 mg/día
Citalopram (Prisdal): 20-40 mg/dia
Escilalopran (Cipralex): 10-30 mg/día
Venlafaxina (Vandral, Dobupal): 75-150 mg/día
Mirtazapina (Rexer): 7,5-30 mg/día
Duloxetina (Cymbalta, Xeristar): 60-90 mg/día
Demencia: Tratamiento farmacológico de
los trastornos psicológicos y del
comportamiento
Ansiolíticos
Ansiolíticos: Clasificación
Ansiolíoticos
puros
Acción sobre receptores de la
serotinina: buspirona
Ansiolíticos y
sedantes
Acción sobre receptores GABA:
benzodiacepinas
Benzidiazepinas: Clasificación.
Duración del efecto
Corta
Bentazepam (Tiadipona). Brotizolam,
clotiazepam, midazolam, triazolam
Inrerme- Alprazolam (Trankimazin), bromazepam
dia
(Lexatin), flunitrazepam, ketazolam (Marcen,
Larga
Sedotine), loprazepam, lorazepam (Orfidal),
lormatazepam, oxacepam (Suxidina), pinazepam
(Duna), temazepam
Camazepam, clobazam (Noiafren), clonazepam,
clorazepato (Tranxilium), clordiazepóxido
(Huberplex, Onmalio), diazepam (Valium),
flurazepam, halazepam (Alapryl), medazepam,
nitrazepam, prazepam, quazepam
Benzodiazepinas: Clasificación. Indicaciones
Ansiedad Alprazolam (Tankimazin), bentazepam (Tiadipona),
bromazepam (Lexatin), camazepam, clobazam
(Noiafren), clorazepato (tranxilium), clordiazepóxido
(Huberplex, Omnalio), clotiazepam (Distensan),
diazepam (Valium), flunitrazepam, halazepam (Alapryl),
ketazolam (Marcen, Sedotine), lorazepam (Orfidal),
medazepam, oxacepam (suxidina), pinazepam (Duna),
prazepam, temazepam.
Angustia1 Alprazolam (tankimazin)
Insomnio Bentazepam, brotizolam, clorazepato, diazepam,
flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, lormetazepam,
loprazolam, midazolam, nitrazepam, oxacepam,
oxazolam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam
Convulsiones Clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam
1. Con o sin agorafobia
Benzodiazepinas Hipnoticas: Clasificación
Corta
Brotizolam (Sintonal), midazolam (Dormicum),
oxazolam, triazolam (Halcion)
Interme- Flunitrazepam (Rohipnol), lormetazepam
dia
(Noctamid, Loramet), loprazolam (Somnovit)
Larga
Nitrazepam, Flurazepam (Dormodor), quazepam
(Quiedorm)
Todas las benzodiazepinas producen efecto hipnótico. Las
incluidas en esta tabla son las usadas con mayor frecuencia
para el tratamiento del insomnio
Hipnóticos
Fármacos „ Benzodiazepinas: acción larga, intermedia o corta
„ Barbituricos: acción larga, intermedia o corta
„ Clometiazol (Distraneurine)
„ Antihistamínicos:
– Difenhidramida (Benadryl, Soñodor)
– Doxilamina (Dormidina): comp
– Hidroxicina (Atarax): comp y solución
„ Zaleplon
„ Zolpiden
„ Zopiclona
Diagnostic criteria for
Alzheimer’s Disease
NEW RESEARCH CRITERIA
Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007
Probable AD: Core diagnostic criteria
A.
Presence of early and significant episodic memory
impairment that includes the following features:
1. Gradual and progressive change in memory function
reported by patients or informants over more than 6
months.
2. Objective evidence of significant impairmed episodic
memory on testing: This generally consists of recall
deficit that does not improve significantly or does not
normalise with cueing or recognition testing and after
effective encoding of information has been confirmed.
3. The episodic memory impairment can be isolated or
associated with other cognitive changes at the onset of
AD or as AD advances
Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007
Probable AD: Supportive features
Presence of medial temporal lobe atrophy
B.
–
Abnormal cerebrospinal fluid biomarker
C.
–
–
Low amyloid β1-42 concentrations, increased total tau concentrations, or
increased phospho-tau concentrations, or combinations of the three.
Other well validated markers to be discovered in the future
Specific pattern on functional neuroimaging with PET
D.
–
–
E.
Volume loss of hippocampi, enthorhinal cortex, amygdala evidenced on
MRI with qualitative ratings using visual scoring (referenced to well
characterised population with age norms) or quantitative volumetry of regions
of interest (referenced to well characterised population with age norms)
Reduced glucose metabolism in bilateral temporal parietal regions
Other well validated ligands, including those that foreseeably will emerge
such as Pittsburg compound B or FDDNP
Proven AD autosomal dominant mutation within the immediate
family
Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007
Probable AD: Exclusion criteria
History
•
Sudden onset
•
Early occurrence of the following symptoms: gait disturbances,
seizures, behavioral changes
Clinical features
•
Focal neurological features including hemiparesis, sensory loss,
visual field deficits
•
Early extrapyramidal signs
Other medical disorders severe enough to account for memory and
related symptoms
•
Non-AD dementia
•
Major depression
•
Cerebrovascular disease
•
Toxic and metabolic abnormalities, all of which may require
specific investigations
•
MRI FLAIR ot T2 signal abnormalities in the medial temporal
lobe that are consistent with infectious or vascular insults
Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007
Criteria for definite AD
AD is considered definite if the following are present:
• Both clinical and histopathological (brain biopsy or
autopsy) evidence of the disease, as required by the
NIA-Reagan criteria for the post-mortem diagnosis of
AD; criteria must both be present
• Both clinical and genetic evidence (mutation on
chromosome 1, 14, or 21) of AD; criteria must both be
present.
Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007