Volumen 25 / Número 3 - Asociación Regional de Diálisis y

Transcripción

Asociación
Regional
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y Transplantes
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EDITORIAL
Congreso Internacional
Ana Maria Cusumano.
de Nefrología,
Singapur.
97
ARTíCULO ESPECIAL
Relevamiento
de Recursos Humanos en Diálisis.
Asociación Regional de Diálisis y Transplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires.
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99
ARTíCULOS ORIGINALES
Nefritis Lúpica Clase IV - Experiencia de un Servicio de Nefrología.
Daniel Di Tullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Raño, Roberto Sabbatiello, Rubén Schiavelli.
101
Cambios glomerulares en el riñón envejecido.
Efecto del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina.
Marcelo J. Userpater, Nidia Basso, Inés Y Stella, Nora Paglia, Pablo IF Inserra , Marcelo D. Ferder,
León F. Ferder, Feli~e Inserra.
107
CAsuíSTICA
Síndrome Nefrótico Familiar: Reporte de 10 casos.
José Miguel Liern,Gimena Ramirez, Stella Maris Dieguez.
ARTiCULO DE REVISiÓN
Fisiopatología
de la Hipertrofia
Ana Maria Cusumano.
Glomerular
en la nefropatía
113
diabética.
117
HISTORIA
Historia de la Nefrología.
Daniel Manzor.
123
FE DE ERRATA
Revista Volumen 25 N° 1 de 2005 .
EDITORIAL
International Congress
Ana Maria Cusumano.
of Nephrology,
Singapur.
97
SPECIAl ARTIClE
Raising information about Human Resources in Dialysis.
Regional Association of Dialysis and Renal Transplant Centers of The Federal District
of Buenos Aires and Buenos Aires Province.
ORIGINAL ARTIClES
Lupus Nephritis Class IV - Experience of a Nephrology Section.
Daniel Di Tullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Raño, Roberto Sabbatiello, Rubén Schiavelli
Glomerular changes in the aging Kidney. Effect of the renin angiotensin system blockage.
Marcelo J. Userpater, Nidia Basso, Inés Y Stella, Nora Paglia, Pablo IF Inserra, Marcelo D. Ferder,
León F. Ferder, Felipe Inserra.
99
101
107
CASE REPORTS
Familiar Nephrotic Syndrome: A report of 10 cases.
José Miguel Liern, Gimena Ramirez, Stella Maris Dieguez.
113
REVISION ARTIClE
Glomerular Hypertrophy
Ana Maria Cusumano.
117
in diabetic nephropathy.
HISTORY
History of Nephrology.
Daniel Manzor.
ERRATUM
Journal Volume 25 N° 1 de 2005.
123
revista de
nefrología, diálisis y trasplante
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¡
publicación propiedad de
Asociación Regional de Diálisis y Transplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires
Órgano Oficial Científico Asociación Nefrológica Buenos Aires
Director
Dr. José Petrolito
Subdirectora
Dra. Elvira Arrizurieta
Secretario
Dr. Juan Manuel Sagardoy Arce
ComitéEjecutivoI Editor
Dra. Ana María Cusumano
Dr. Felipe Inserra
Dr. Carlos Lavorato
Dr. Armando Negri
Dr. Rubén Schiavelli
Metodologíay Estadística
Dr. Gaspar Tiscornia
ProducciónGeneral
Sra. Nélida Pecoraro
Asociación Regional de Diálisis y
Transplantes Renales de Capital Federal
y Provincia de Buenos Aires
Comisión Directiva
Presidente
Vicepresidente
Secretario
Tesorero
Dr. Alfredo Casaliba
Dr. Daniel Manzor
Dr. Miguel Fernández
Dr. Miguel Der
Vocales Titulares
Dr. Eduardo Coste
Dr. Roberto Gregalio
Dr. Fulvio Rainoldi
Dr. Alfredo Spagnolo
Dr. Héctor Amalfi
Dr. Jorge Gazzaniga
Dr. Néstor Chávez
Vocales Suplentes
Dra. Oiga Román
Dr. José M. Lercari
Dr. Daniel Lascano
Organo de Fiscalización Dr. Guillermo Alemano
Dr. Carlos Lavorato
Dr. Vito Mezzina
Comisión Directiva ANBA
Presidente
Dr. Roberto Barone
Secretario
Dr. Jorge Lobo
Secretario de Actas
Dra. Graciela Vallejo
Tesorera
Dra. Delma Verón
Pro-Tesorera
Dra. Telma Domínguez
Vocales
Dr. Miguel Angel Fernández
Dra. Fernando Ibarra
Dr. Bruno Loeoeo
Dr. Gustavo Moretta
Dr. Armando Negri
Dr. Pedro Quieto
Dr. Carlos Vavich
Dr. Alfredo Zueehini
Dr. Noemí Pissano
Dr. Luis Sintado
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¡
Comité Consultor
.NefrologiaClínica
Dr. Fulvio Rainoldi, Dr. Guillermo Alemano
.NefrologíaCrítica
Dr. Miguel Raño, Dr. Ricardo Martínez
.Hemodiálisis
Dr. Jaime Pérez Loredo, Dr. Osvaldo Hermida
Diálisis Peritoneal
Dra. Nora Marcheta, Dr. Roberto Barone
.NefrologíaExperimental
Dr. Jorge Tobbli, Dr. Fernando Ibarra
.Transplante
Dr. Rubén Schiavelli, Dr. César Agost Carreño
.MetabolismoFosfocálcico
Dr. Roberto Spivacow, Dra. Irene Pinduli
.Historiade la Nefrología
Dr. Daniel Manzor
.Bioética
Dr. Eduardo Tanus
.Nefropediatría
Dra. Graciela Vallejo, Dr. Ramón Exeni
.NefropatíaDiabética
Dra. Alicia Elbert, María Rosa Achranowicz
.HipertensiónArterial
Dr. Alfredo Wassermann, Dra. Liliana Briones
.Infectología
Dra. Nora Grinberg, Dra. María Noemí Pissano
ComitéAsesor Nacional
Dra. María E. Bianchi (Resistencia)
Dr. Jorge Brukman (Mar del Plata)
Dr. Luis Gaite (Santa Fe)
Dr. Gustavo Greloni (Buenos Aires)
Dr. Alfredo Introzzi (Mar del Plata)
Dr. Alberto Locatelli (Buenos Aires)
Dr. Luis de Benedetti (Buenos Aires
Dr. Rodolfo Martín (Buenos Aires)
Dr. Antonio Vilches (Buenos Aires)
Dr. Carlos Najún Zarazaga (Buenos Aires)
Dr. Eduardo Coste (Mar del Plata)
Dra. María Rosa Seuteri (Buenos Aires)
Dr. Dennis Bueno (Jujuy)
Dra. Miriam Del Amo (La Plata)
Dr. Ricardo Heguilen (Buenos Aires)
Dra. Cristina Di Gioia (Buenos Aires)
ComitéAsesor en el Exterior
Dr. CarIas Vaamonde (EE. VV)
Dr. Horaeio Adrogué (EE.UU)
Dr. Juan Carlos Ayus (EE.UU)
Dr. Leopoldo Raij (EE. UU)
Dr. Manuel Martínez Maldonado (EE. UU)
Dr. Eduardo Slatopolski (EE. UU)
Dr. Jorge Cannata (España)
Dr. León Ferder (EE.UU)
~-~--~----------~-c~.-c-~~cr~evista
de
nefrología, diálisis y trasplante
volumen 25 - n° 3 - 2005
Sumario
EDITORIAL
Congreso Internacional
Ana Maria Cusumano.
de Nefrología,
Singapur.
97
ARTIcULO ESPECIAL
Relevamiento
de Recursos Humanos en Diálisis.
Asociación Regional de Diélisis y Transplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires.
99
ARTlcULOS ORIGINALES
Nefritis Lúpica Clase N - Experiencia de un Servicio de Nefrologfa,
Dan!el Di Tullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Rallo, Roberto Sabbatiello, Rubén Schiavelli.
101
Marcelo J. Userpaler, Nidia Basso, Inés Y Stella, Nora Paglia, Pablo IF Inserra, Marcelo D. Ferdet,
León F. Farder, Felipe Inserra.
107
CAsuíSTICA
Síndrome Nefrótico Familiar: Reporte de 10 casos.
José Miguel Liem,Gimena Ramirez, Slella Maris Dieguez.
ARTíCULO DE REVISIÓN
Fisiopatología
de la Hipertrofia
Ana Maria Cusumano.
Glomerular
en la nefropatía
113
diabética.
117
HISTORIA
Historia de la Nefrología.
Daniel Manzor.
123
FEDE ERRATA
Revista Volumen 25 N° 1 de 2005.
Surnmary
EDITOijlAL
Intemational
Congress
Ana Maria Cusumano.
of Nephrology,
Singapun
~-~97
SPECIAL ARTICLE
Raising information about Human Resources in Dialysis.
Regional Association of Dialysis and Renal Transplant Centers ofThe Federal District
of Buenos Aires and Buenos Aires Province.
ORIGINAL ARTlCLES
Lupus Nephritis Class N - Experience of a Nephrology Section.
Daniel Di Tullio, José Petrolilo, SlIvina Grimoldi, Miguel Rallo, Roberto Sabbatiello, Rubén Schiavelli
Glomerular changes in the aging Kidney . .Effect oftb.el'eniD. angiotensin system blockage.
Marcelo J. Userpater, Nidia Basso, Inés Y Slella, Nora Paglia, Pablo IF Inserra, Marcelo D. Ferder,
León F. Ferder, Felipe Insarra.
99
101
107
CASE REPORTS
Familiar Nephrotic Syndrome: A report of 10 cases.
José Miguel L1am,Gimena Ramirez, Stella Maris Dieguez.
113
REVISION ARTICLE
Glomerular Hypertrophy
Ana Marrá CuslJmano.
117
in diabetic nephropathy.
HISTORY
History of Nephrology.
Daniel Manzor.
ERRATUM
Joumal Volume 25 N° 1 de 2005.
123
revista de nefrología, diálisis Y.trasplante
volumen 25 - n" 3 - 2005
Congreso Internacional de Nefrología, Singapur
Ana María Cusumano
Entre los días 26 al 30 al de junio de este año se desarrolló
en Singapur, el 3er. Congreso Mundial de Nefrología,
simultáneamente con el lOmo. Congreso de la Sociedad
de Nefrología de Asia y el Pacífico y la 15ta. Actualización
de la Sociedad de Nefrología de Singapur. Para la Sociedad
Internacional, éste fue su 18vo. Congreso, desde el primero
realizado en Evian en 1960, y la tercera vez que realiza su
congreso en la región de Asia y el Pacífico, siendo los
anteriores en Tokio en 1991 yen Sydney en 1997.
El programa se dividió en 6 grandes temas: Fundamentos
de Biología Integrativa, Progresión y Prevención de la IRC,
Inflamación e Inmunología, Diálisis, Trasplantes, y Nefrología Clínica. Previo y posteriormente a dicho congreso hubo
varios simposios, entre los que se destacaron los dirigidos,
fundamentalmente, a la problemática de la progresión de
la IRe. También previo y durante el congreso propiamente
dicho se desarrollaron Cursos de Entrenamiento Nefrológico y el Curso de Educación Médica Continua.
Los simposios satélite postcongreso fueron 5, y se
desarrollaron del 10 al 3 de julio, a saber: Insuficiencia
Renal Aguda, desarrollado en Penang, Malasia; Falla
Crónica del Injerto, Avances e Intervención, en Bintan,
Indonesia; Tecnologías en diálisis en Bangkok, Tailandia;
Hipertensión y el Riñón, en Perth, Australia occidental y
Enfermedad Renal en Poblaciones Minoritarias y Naciones
en Vías de Desarrollo, en la Nacional Kidney Foundation
de Singapur.
Asistieron unos 4500 participantes, fundamentalmente de
Asia y se presentaron unos 1400 trabajos a posters y
comunicaciones libres. De Latinoamérica, probablemente
por las distancias, asistieron muy pocos nefrólogos.
Sobre los temas desarrollados:
Se presentaron los mecanismos íntimos presentes en:
a) La inflamación, como participante activo en la progresión, y el rol que le cabe al TGF b, a través de la señalización por la vía de los Smad en el proceso de fibrosis, de
manera tal de considerar a la: enfemedad renal como un
proceso degenerativo, que incluye un componente fibroso
en estadíos avanzados, y al TGF b como un mediador de
nefrodegeneración.
b) La proteinuria como manifestación de podocitopatía:
así, su aparición sería el resultado de la depleción
podocitaria y cursarían con disminución del número de
podocitos la diabetes, tanto tipo 1 como tipo 2, la nefropatía
por depósitos de Ig A, la GEFS, y a nivel experimental: el
síndrome nefrótico por infusión de puromicina, el ratón
transgénico para TGF ~1 Y el CdZap. Particularmente en
la diabetes, se demostró en modelos animales que el número
de podocitos disminuye por aumento de la apoptosis
coincidentemente con la hiperglucemia, y este aumento
de la apoptosis podocitaria precede a la aparición de
proteinuria.
Sobre el tratamiento de la nefitis lúpica proliferativa difusa,
se presentaron los resultados de su tratamiento con
tacrolimus asociado a esteroides y micofenolato mofetil
asociado a esteroides, con resultados similares o superiores
a los publicados en la literatura con el esquema clásico
con corticoides-ciclofosfamida,
Es de remarcar que en
estos estudios presentados todos los pacientes son asiáticos.
Se insistió en la necesidad de desarrollar una aproximación
global a la epidemia de IRC en el mundo, de modo de
poder contenerla. Se presentaron múltiples resultados
sobre programas de detección y prevención de IRC, así
como datos sobre la evolución del tratamiento renal
sustitutivo en toda Africa, Asia y Oceanía.
Se insistió también en la necesaria detección y tratamiento
de los factores de riesgo de progresión y en la propia insuficiencia renal crónica como predictor y factor de riesgo
de enfermedad cardiovascular.
Sobre las calcificaciones vasculares presentes en los
pacientes en diálisis se discutió su fisiopatología, su asociación con la mortalidad, y el efecto de distintos quelantes.
En particular, se presentaron los resultados de estudios que
mostraron menor progresión en los pacientes tratados con
Renagel", y a nivel experimental mejor calcificación del
hueso con Renagel comparado con quelantes cálcicos.
También se presentaron los resultados de estudios con
carbonato de lantano.
Se presentaron y discutieron las guías KDIGO (Kidney
Disease: Improvement of Global Outcome), que intentan
unificar las distintas guías existentes en el mundo. Las
KDIGO acuerdan con la definición de enfermedad renal
crónica y su clasificación en 5 estadíos de las guías KDOQI,
basadas en parámetros funcionales y estructurales.
Acuerdan también en tomar a la proteinuria como un marcador de daño renal, así como hematuria y alteraciones en
97
revista de nefrología,
diálisis y trasplante
volumen
el sedimento urinario. Además, recomiendan aplicar
programas de detección de enfermedad renal crónica en
grupos de alto riesgo. Se comentó que la propia Sociedad
Internacional de Nefrología ha desarrollado un programa
de detección de enfermedad renal crónica para los países
subdesarrollados, que está basado en Epi info, y que puede
bajarse de la página de la sociedad en forma totalmente
gratuita.
Se presentaron resultados del DOPPS (observacional, 12
países) sobre el cumplimiento de las guías KDOQI sobre
varios parámetros. Sobre esto, se desarrolla un poco más
en esta editorial dado que es opinión del autor que estos
resultados tendrán implicancias en la práctica de la diálisis
en el futuro. Así, sobre:
-> la dosis de diálisis: SpKtJV > 1.2: Canadá 91 %, USA
88%, Italia 83%, Japón 81 %, Bélgica 75%, Alemania
69%
-> HB> llgrldl: Suiza 76%, Bélgica 71 %, Canadá 69%,
Australia-Nueva Zelandia 65%, Italia 62%, Reino
Unido 60%, Francia 57%.
-> albúmina> 4 gr: Canadá 15%, Suiza 15%, Alemania
45%, Italia 35%, Japón 34%
-> Fósforo < 5.5 mg/dl: Bélgica 52%, Italia 46%, Reino
Unido 41 %, Suiza 38%.
-> Producto Calcio x P < 55: Canadá 72%, Suiza 55%,
La media estuvo en 40%
-> PTH entre 150-300: Alemania 29%, Reino Unido 18%.
-> Acceso vascular: 80% con FAV:USA31 %, Japón 91 %,
Francia 80%, Italia 85%, Bélgica 38% (27% catéter).
-> Número de amputaciones,
fracturas, transtornos del
sueño y prurito: se asociaron con mayores niveles de
calcio y P.
25 - n° 3 - 2005
Con respecto al riesgo de mortalidad, se encontraron las
siguientes asociaciones:
-> con respecto a los niveles de P: P bajo « 2.5) se asocia
a muerte no cardíaca; P alto se asocia a muerte cardíaca
y el riesgo comienza a subir por encima de 5 mg/dl.
-> con referencia a los niveles de calcio: < 8.4 mg/dl se
asocia a muerte no cardíaca; más de 9 se asocia
a aumento de mortalidad cardíaca.
-> en relación al producto Ca x P: > 44 se asocia a mayor
mortalidad cardíaca.
-> vinculada a la PTH sérica, no se observó aumento del
riesgo hasta> 700 picogr.
-> con respecto a la concentrción de Ca en el dializado:
los pacientes que dializaban con bajo Ca tuvieron
menor mortalidad.
En lo que se refiere al riesgo de enfermedad cardiovascular;
los pacientes que no tenían enfermedad cardiovascular al
ingreso, aumentaron el riesgo por encima de 9.5 de Calcio,
mientras que aquellos que ingresaron con enfermedad previa cardiovascular, lo hicieron por encima de 8.4 mg/dl, y a
mayor calcemia mayor riesgo cualquiera fuera el nivel de P.
Se entregaron distintos premios a los colegas Giuseppe
Remuzzi, Steven Hebert, Bernard Dossier, John Dirks,
Gavin Becker, Keng- Thye Woo, Gregory Germino, Stefan
Somlo, Joseph Eschbach y Eugene GoldWasser.
El reconocimiento a John Dirks se otorgó por sus esfuerzos
sin precedentes en el campo del avance global de la nefrología, 'siendo reconocido como el principal arquitecto de la
red global en medicina renal de la Sociedad Internacional.
De resaltar: hubo una sesión especial dedicada a la Dra.
Priscilla Kincaid Smith, quien dio una hermosa conferencia
sobre la evolución del tratamiento de las glomerulopatías
en el mundo, basada sobre todo en su propia experiencia
personal.
Recibido en su forma original: 04 de agosto de 2005
Aceptación Final: 12 de agosto de 2005
Instituto de Nefrología Pergamino S.R.L.
Avda. Julio A. Roca 1115
(2700) Pergamino, Buenos Aires - Argentina
Tel: (5402477) 43-3928
e-mail: hemodiálisis@clínicapergamino.com.ar
98
revista de nefrología, diálisis y trasplante
volumen 25 - n° 3 - 2005
Relevamiento de Recursos Humanos en Diálisis
Asociación de Diálisis y Transplantes de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires.
Universo: Personal con función técnica en diálisis
afectado a Centros integrantes de la Asociación de Diálisis
y Transplantes de Capital Federal y Provincia de Buenos
Aires.
según la obligatoriedad que surge de las Leyes en vigencia
de encuadrar dicho personal en un nivel profesional de
enfermería.
Por tal motivo, se implementó una encuesta voluntaria y
con posibilidad
de anonimato,
efectuándose
el
relevamiento del recurso humano referido de los Centros
Asociados, que arrojó los siguientes resultados.
Objetivo: Adecuación del recurso humano actual a las
Leyes en vigencia: Nivel Profesional de la Enfermería.
Ley Nacional W 24.004, Ley Provincial (B) N° 12.245,
Ley Ciudad Autónoma de Buenos Aires N° 298 Y sus
Decretos Reglamentarios correspondientes.
Resultados de la encuesta efectuada
Se recibió respuesta de 90 Centros (83 %), de un total de
108.
No se obtuvo respuesta de 18 Centros (17%).
Metodología:
Encuesta voluntaria de los Centros
Asociados, con posibilidad de anonimato.
Centro encuestados: Total 108
Se procedió previamente al análisis de las Leyes en
vigencia en Capital Federal y Provincia de Buenos Aires,
que regulan el ejercicio de la enfermería en el ámbito
territorial descripto, hallándose contemplada hasta la
actualidad una prórroga de mediano plazo para proceder
a la adecuación del personal al régimen legal establecido
por las mismas.
De su contenido surge que:
1- El nivel profesional de la enfermería es el único
legalmente reconocido como capacitado y con la autonomía necesaria para realizar técnicas que impliquen la
atención directa del paciente, con responsabilidades
legales implícitas en la ejecución y resultante de las
mismas, siendo además un monitor de necesidades del
paciente y un nexo avalado entre el médico y el paciente
con nivel de capacidad para la resolución de problemas,
basándose en el proceso de atención integral de enfermería,
según el marco regulatorio de la profesión.
2-EI nivel auxiliar de la enfermería
solamente está
habilitado legalmente para ejercer tareas que no impliquen
la atención directa del paciente, consistente en la práctica
de técnicas y conocimientos que contribuyan al cuidado
de enfermería, planificados y dispuestos por el nivel
profesional y ejecutados bajo su supervisión.
Bajo tales circunstancias, la Comisión Directiva de la
Asociación Regional de Diálisis y Transplantes de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires, consideró
prioritario evaluar la situación actual del Recurso Humano
con función técnica en diálisis de los Centros Asociados,
17% (18) -----,
83% (90)
•
Respuesta
•
Sin respuesta
Resultados de relevamiento del Recurso Humano de
los Centros con ejercicio de Función Técnica en Diálisis
Personal Técnico de Diálisis: Total 409
,-------3%
'--.Idóneos
99
.AUX. Enfermerfa
(13)
55% (225)
Enfermeros
profesionales
volumen
En tales circunstancias y dada la problemática en cuestión
en relación con los resultados obtenidos, la Comisión
Directiva fijó como prioritario a mediano plazo, regularizar
la situación del personal con función técnica en diálisis;
para que el mismo pueda continuar con el ejercicio directo
de la práctica implicada y evitar los costos eventuales
futuros de posible alto impacto, con motivo de la readecuación del personal a nuevas tareas o cese. Motivo por el
cual, se avocó a la evaluación de una propuesta a sus
Asociados que contempló una solución razonable de la
situación planteada, promoviendo una adecuación del
recurso humano a las Leyes en vigencia, lográndose
concretar con la Universidad Maimónides la firma de un
acuerdo marco de colaboración Interinstitucional, para el
desarrollo de la propuesta expuesta a continuación, que
se inició en el mes de agosto de 2005 .
Niveles de Profesionalización en Enfermería del
Recurso Humano con Función Técnica en Diálisis
Niveles de Profesionalismo
en Enfermería
42% (171) -------,
'----•
Recurso humano
sin profeslonallzacl6n
Educación Secundaria
sin Profesionalización
•
58% (238)
Recurso humano
con profeslonallzacl6n
••• Un Curso de Nivelación: Destinado a idóneos y
auxiliares de enfermería que no tengan el ciclo educativo
secundario cumplimentando, en el marco del artículo 7"
de la Ley 24.521.
en el Recurso Humano
Educación Secundaria en el Recurso Humano
sin Profesionalización
•••Un Curso de Profesionalización:
Destinado a idóneos
y auxiliares de enfermería con ciclo educativo secundario
completo y/o curso de nivelación aprobado. Título
otorgado: Enfermero Profesional Universitario otorgado
por la Universidad Maimónides.
37% (87)
'------Recurso humano con
secundario completo
Se concluye que, la concreción adecuada
de esta
primera etapa contempla la relevancia y el basamento
necesarios para continuar con la capacitación específica del recurso humano en la materia y gestionar el
reconocimiento del Nivel de Tecnicatura en Diálisis por
parte de las Autoridades Sanitarias correspondientes.
63%(151)
lIIlIIII Recurso humano sin
IIIIIIII secundario
25 - n° 3 - 2005
completo
Del análisis surge que un 58 % (238) del Recurso Humano
actual de los Centros Asociados, con ejercicio de función
técnica en diálisis, no cumpliría con los requisitos previstos
en las Leyes vigentes; con el agravante de que de este
universo el 37%(87) no posee nivel de educación secundaria cumplimentada.
Asociación de Diálisis y Transplantes de
Capital Federal y Provincia de Buenos Aires.
Comisión Directiva
En su forma corregido: 16 de agosto de 2005
Asociación Regional de Diálisis y Trasplantes Renales de
Capital Federal y Provincia de Buenos Aires
Avda. Belgrano 452, 4° piso
(CI092AAR) Buenos Aires - Argentina
Tel: (54 11) 5555-1700
e-mail: [email protected]
100
volumen 25 - n° 3 - 2005
Nefritis Lúpica Clase IV
Experiencia de un Servicio de Nefrología
Daniel Di Tullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Raño,
Roberto Sabbatiello y Rubén Schiavelli.
Unidad de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital General de Agudos
"Dr. Cosme Argerich". GCBA. Ciudad de Buenos Aires. Argentina.
We consider the NHI scheme (with cyclophosphamide
pulses) a useful tool for this patients treatment, with a
suitable therapeutic response and appropriate costs for our
patients population. Even though there is evidence that
these treatments present a higher toxicity when compared
to other immunosuppressive treatments.
RESUMEN
Es conocido que más del 66% de los pacientes con lupus
eritematoso sistémico tendrán enfermedad renal en algún
momento de su evolución y también que de las formas de
nefritis lúpica (NL), la clase IV es la más severa.
En este artículo se describe la experiencia de 35 pacientes
con NL clase IV seguidos por nuestro servicio, desde
septiembre del año 1994 hasta agosto del 2004. Esta
experiencia fue analizada en forma retrospectiva.
Las presentaciones clínicas más frecuentes fueron el
síndrome nefrótico y las formas nefróticas-nefríticas con
grados variables de compromiso de la función renal. El
87.5 % de los pacientes respondieron en forma parcial o
total al régimen de inducción indicado. Las determinaciones serológicas (antiADN y complemento C3, C4)
fueron elementos complementarios útiles para el monitoreo de la enfermedad, ya que manifiestan variaciones
que se asocian al inicio del compromiso renal y de las
recaídas. Se considera al esquema del NHI (con pulsos de
ciclofosfamida) una herramienta útil en el tratamiento de
estos pacientes, con un aceptable índice de respuesta
terapéutica y costos accesibles a nuestra población de
pacientes, aunque está descrita mayor toxicidad cuando
se lo compara con otros regímenes inmunosupresores.
INTRODUCCION
La presentación clínica de la nefritis lúpica es proteiforme
y abarca un amplio espectro de manifestaciones, que van
desde formas subclínicas y sutiles que pasan muchas veces
desapercibidas, hasta expresiones clínicas más severas
como la glomérulonefritis rápidamente evolutiva (GNRE)
que a veces requiere terapias sustitutivas. (1.2)
La depresión de los componentes del complemento
(fundamentalmente de la vía clásica) y el incremento de
los títulos de antiDNA acompañan el inicio de la nefritis
lúpica (NL) y sus recaídas, en porcentajes que oscilan entre
60 y 75% (3·6) convirtiéndose en marcadores útiles de
actividad renal y habitualmente requeridos para monitorear
las recaídas.
Los tratamientos específicos para la nefritis lúpica son
controvertidos,
pero es ampliamente reconocida la
importancia de minimizar el daño del parénquima renal,
prerrequisito para prolongar la sobrevida del mismo. (7,R)
La ciclofosfamida (CYC) ha sido la droga cito tóxica más
utilizada pero no por ello ha dejado de debatirse en lo que
se refiere a las dosis, vías de administración y la extensión
temporal del tratamiento, (9,10) no habiéndose llegado a un
acuerdo general sobre estos puntos en la actualidad'
El tratamiento de inducción alcanza la remisión en la
mayoría de los pacientes (aproximadamente 80%), no
obstante un porcentaje sustancial de éstos (27-66%) puede
recaer en algún momento evolutivo de la enfermedad (7-9).
Estas recaídas representan uno de los aspectos más
problemáticos de la evolución de la NL.
Generalmente son detectadas tardíamente, y al igual que
la presentación clínica, son proteiformes en su expresión,
destacándose formas en las que predomina el incremento
de la proteinuria (llamadas nefróticas) y otras denominadas
nefríticas, que se acompañan de grados variables de
compromiso de la función renal, con sedimento activo y
proteinuria de grado variable. (3.11.l2J.
ABSTRACT
It is known that more than 66% of systemic lupus
erythematosus patients will develop renal involvement
sometime in the illness evolution. It is also known that of
the lupus nephritis (LN) forms the IV class is the most
severe one.
In this article we describe the experience of 35 patients with
LN class IV on treatment in our hospital from september
1994 to august 2004. We analized this experience
retrospectively.
The most frequent clinical form was nephrotic syndrome
and the Nephrotic-nephritic forms with different degrees
of compromise of the renal function.
87.5% of the patients responded partially or totally to the
induction treatment prescribed.
The serological determinations (antiADN and complement
C3, C4) are useful complementary tools to predict the onset
of the renal disease and relapse.
101
volumen 25 - n° 3 - 2005
deterioro rápido de la función renal. Esta forma se
subdividió de acuerdo a la necesidad o no de diálisis.
Se realizaron determinaciones de complemento (C3, C4)
y antiDNA al momento de la presentación clínica y
precediendo a las recaídas en un numero importante de
pacientes.
Se definió como recaídas nefróticas al aumento de la proteinuria mayor de 2g./d y recaídas nefríticas a aquellas
con sedimento urinario activo, incremento de la proteinuria, elevación de la creatinina y de los títulos de antiDNA
nativo con descenso de C3 y C4.
A su vez estas últimas se dividieron en: Nefríticas severas
con incremento de creatinina plasmática mayor del 30%
del valor basal y sedimento urinario activo y nefríticas
leves-moderadas a aquellas con creatininemia estable,
sedimento urinario activo, proteinuria menor de 2gr/d en
las leves y mayor de 2 gr/d en las moderadas.
Todos los pacientes fueron. tratados al inicio con inducción.
Veinticuatro de ellos, (68,5%) recibieron inducción con pulsos
intravenosos de ciclofosfarnida (CYC IV), 0.75 g/m? en los
que tenían un filtrado glomerular mayor del 40 ml/min,
y se continuo con aumento progresivo hasta 1 g/rn? de
acuerdo al recuento de leucocitos (según las guías del National Institute of Hea1th) (NIH) (13).
Todos los pacientes, recibieron altas dosis de esteroides
durante la inducción (no menor de 1 mglkg peso teórico/día.
En pacientes con GNRE o histopatología que demostraban
tener semilunas epiteliales o necrosis se indicaron 3 pulsos
de metilprednisolona díarios consecutivos de 10 mg/kg/d).
Tres pacientes (8.5%) fueron tratados con CyC administrada por vía oral (1 a 2 mg/kg/d de acuerdo a la función
renal) y dosis similares de corticoides; en 8 (23%) se indicó
azathioprina (AZA) (2 a 3 mg/kg/d) con dosis similares
de esteroides que los esquemas anteriores con CyC. Gran
parte de los pacientes no superaban los 20 mg/día de
meprednisona al sexto mes de iniciado el tratamiento.
En 18 pacientes de los 24 inducidos con CYC IV se indicó
un régimen de mantenimiento de inmunosupresión con
pulsos de CyC IV trimestrales de l g/m-, (según las guías
de la NIH), los 8 restantes, continuaron con azathioprina
(el régimen terapéutico fue establecido de acuerdo a las
posibilidades económicas y cobertura social del paciente).
Los tratados de inicio con CyC vía oral (VO) que obtuvieron la remisión, continuaron con AZA luego del 3er6to mes.
Los que recibieron inducción con AZA continuaron con
la misma hasta completar el tratamiento o ante la aparición
de recaída.
En todos los casos se indicó disminución progresiva de la
dosis de corticoides.
Se definió como remisión completa a: proteinuria menor
de 0.3g/24h., normalización del sedimento y mejoría o
estabilización de la función renal (deterioro < del 15%
tanto de la creatinina sérica o clearence de creatinina
comparados con el basal).
La remisión parcial fue definida como mejoría o
Todo esto genera aumento' del daño renal y de la toxicidad
inherente al incremento de la inmunosupresión, por lo que
es fundamental el diagnóstico precoz con tratamiento
temprano y agresivo para aumentar las posibilidades de
una respuesta terapéutica exitosa.
El objetivo del presente trabajo es analizar, en un grupo
de 35 pacientes con NL clase IV, las formas de presentación
clínica, la respuesta al tratamiento de inducción y el
porcentaje de recaídas.
Además nos proponemos examinar las variaciones de los
valores de complemento C3, C4 y de los títulos de
antiDNA tanto en el diagnóstico como en el momento que
precedió a las recaídas.
MATERIALES Y METOnOS
Se evaluaron retrospectivamente desde septiembre de 1994
hasta agosto del 2004, 35 pacientes (30 mujeres) en la
unidad de nefrología y trasplante renal del Hospital
Argerich, con edades comprendidas entre 12 y 54 años,
todos con diagnostico de NL clase IV (la mayoría de
acuerdo a la nueva clasificación con NL clase IV G,
predominantemente con actividad), en 34 de ellos mediante
punción biopsia renal (PBR) (un paciente con riñón en
herradura y con síndrome nefrítico y proteinuria nefrótica
en su presentación no fue biopsiado). El período de
seguimiento fue de 4 a 117 meses (media: 60,5 meses).
En todas las piezas para estudio histopatológico se contó
con un número mayor de 10 glomérulos. En todos los casos
se hicieron tinciones con hematoxilina eosina, PAS,
tricrómico de Mason y metenamina plata. Se realizó
inmunofluorescencia (IF) para fibrinógeno, Ig total, IgG,
IgM, IgA Y C3. Se utilizaron los índices de actividad y
cronicidad descriptos por Austin."!
En todos los pacientes se realizaron determinaciones de
laboratorio completo incluyendo evaluación aproximada
de la función renal por el aclaramiento de la creatinina de
24 hs, examen completo de orina y proteinuria de 24 hs.
Las formas de presentación clínica fueron clasificadas y
definidas como:
- Proteinuria de rango no nefrótico y microhematuria en
aquellos casos con función renal conservada, proteinuria
menor de 3.5 g/d Y más de 3 glóbulos rojos (GR) por
campo de alto poder en el sedimento urinario.
- Síndrome nefrótico cuando se presentaban con proteinuria
mayor de 3.5g/d, edemas, hipoalbuminemia
e hipercolesterolemia,
- Síndrome nefrítico conformado por hematuria con más
de 3 hematies por campo de alto poder con o sin presencia
dc cilindros hemáticos, proteinuria de rango variable,
hipertensión arterial y la presencia o no de caída del filtrado
glomerular.
- Síndrome nefrótico-nefrítico cuando existían hallazgos
combinados de los dos anteriores.
- Glomérulonefritis
rápidamente evolutiva (GNFRE)
conformada por el síndrome nefrítico asociado con
102
volumen 25 - n° 3 - 2005
estabilización de la función renal, proteinuria menor de
3gJd en aquellos casos con proteinuria nefrótica previa y
reducción mayor del 50% en aquellos casos con rango
subnefrótico.
El comportamiento del complemento y del antiDNA fue
evaluado al momento previo del inicio del tratamiento de
inducción.
En 21 de los 35 pacientes se pudo determinar C3 y C4; en
12 (57%) se constató caída del C3 mientras que j 8
pacientes (86%) presentaron descenso de los valores de
C4. En 20 de los 35 pacientes se determinó antiDNA
observándose que 12 (60%) tenían títulos elevados.
En 32 pacientes se realizó seguimiento prolongado entre
5 a 117 meses.
Diecisiete pacientes (53%) presentaron 24 recaídas en un
período comprendido entre de 7 a 85 meses. Las 17
recaídas se las pudo seguir con determinaciones previas
de C3 y C4, observándose descenso del C3 en 11 (65%) Y
del C4 en 13 (76.5%); en 18 pacientes en los cuales se
disponía de controles previos de antiDNA; el mismo
presentó incremento significativo en 12 recaídas (66.5%).
Como efectos adversos a la medicación se observó en dos
pacientes, que recibieron tratamiento prolongado con CYC
IV herpes zoster cutáneo localizado y uno herpes genital
recurrente.
Los pacientes mantenidos con azathioprina luego de
inducción con CYC uno presentó herpes zoster cutáneo y
otro una neumopatía extrahospitalaria. No se constataron
otras complicaciones infecciosas, no se evidenciaron
neoplasias, cistitis hemorrágica. No se investigó la tasa
de amenorrea en las mujeres.
RESULTADOS
En 22 de los 34 pacientes biopsiados (al inicio), se
informaron los índices de actividad y cronicidad. El 63.5%
(14/22) presentaron un índice de actividad z de 7 y el
ninguno presentó un índice de cronicidad z 3.
Las formas de presentación clínica fueron: Síndrome
nefrótico 12/35 (34.3%,), síndrome nefrítico 1/35 (2,8%),
síndrome nefrítico-nefrótico 5/35 (14.2%), proteinuria no
nefrótica 7/35 (20%), GNRE con requerimiento de HD
7/35 (20%) Y sin requerir HD 3/35 (8.7%)
Los esquemas terapéuticos fueron variados debido a que
gran parte de los pacientes tenían tratamiento instituido al
ingresar a nuestro servicio y algunos concurrían con el
inicio de la enfermedad renal y otros con recaída, por lo
cual fue difícil establecer dosis acumulativa de citotóxicos
y esteroides, las dosis de CYC fueron variadas oscilando
entre los 4 y 28 gramos.
Los hallazgos de laboratorio figuran en la tabla 1.
La respuesta al tratamiento de inducción a los esquemas
de NIH y AZA figuran en la tabla 2.
De los 3 pacientes tratados con CyC VO dos presentaron
remisión completa yen el restante la remisión fue parcial.
La respuesta global a los 3 tipos de inducción indicados,
fue la siguiente: remisión 91.4% (completa 44%, parcial
56%), resistencia al tratamiento 8.6%. (Ver tabla N° 2)
'mM"1
Hallazgos de laboratorio
al inicio
tratamiento
y en las recaídas
N
HALLAZGO
del
%
Proteinuria
31/31
100
(15/3148% rango
nefrotico)
Microhematuria
19/31
61
Leucocituria
11/31
35.5
9/31
29
10/24
41.5
Det Fx Renal
Creatinina ~ 1.4
HTA
C3
C4
antiADN
C3
C4
1 (al inicio)
1 (al inicio)
1 (en
1 (en
57%
18/21
86%
12/20
60%
recaída)
11/17
65%
recaída)
13/17
12/18
ANTlADN (+)
(en recaída)
Respuestas
Im~!l1
inducción
al tratamiento
de
con ciclofosfamida
IV u
oral (CYC) y con azatioprina
(AZA)
-
12/21
(+) (al inicio)
DISCUSIÓN
Las formas de presentación clínica observadas en este
grupo de pacientes fueron predominantemente severas,
prevaleciendo el síndrome nefrótico y nefrítico con o sin
deterioro de la función renal. En algunos casos en los que
se presentó deterioro de la función renal fue necesario
efectuar tratamiento sustitutivo con hemodiálisis en forma
definiti va.
Es muy probable que la presentación este sesgada por las
características de nuestro servicio, que generalmente
acepta pacientes en seguimiento por otras especialidades,
derivados cuando el cuadro clínico es evidente, está
DROGA CITOTOXICA
CYC
CYC
AZ.A
AZ.A
TIPO DE RESPUESTA
N
%
N
%
RESISTENCIA
3/35
8.6
2/8
25
76.5%
REMISION
32/35
91.4
6/8
75
66.5%
REMISION PARCIAL
18/35
56
2/8
25
REMISION TOTAL
14/35
44
4/8
50
Det FX Renal: Deterioro de la función renal
103
volumen 25 - n° 3 - 2005
Otros dos meta análisis que reunían varios trabajos no
hallaron diferencias significativas entre ambas drogas en
lo referente a la preservación de la función renal. (22-23) Por
último un estudio retrospectivo relativamente reciente
mostró que el pronóstico renal a largo plazo era similar
con ambas drogas. (24)
A pesar de todo lo referido, como la CYC se transformó
en el tratamiento convencional de la nefritis lúpica severa,
no hay suficiente cantidad de estudios comparativos entre
CYC y AZA como tratamientos inductivos.
En cuanto al mantenimiento, el papel de la AZA para
prevenir recaídas se demuestra en un estudio multicéntrico
de 174 pacientes, en el cual el tratamiento prolongado con
esta droga, luego de una inducción exitosa con CYC, se
asoció a una disminución significativa de las recaídas
renales, (25)
Con respecto al micofenolato (MMF) como tratamiento
inductivo, uno de los primeros trabajos es el de Chang,
quien randomizó a 42 pacientes en 2 grupos uno con MMF
2g/día durante 6 meses continuados por Ig/día otros 6
meses vs CYC va 2.5 mg/kg/d por 6 meses seguido por
otros 6 meses con AZA 2.5 mg/kg/d. Ambos grupos luego
continuaron con AZA a bajas dosis. En este estudio no se
evidenció diferencia significativa en la tasa de remisión
completa, pero en el seguimiento prolongado los pacientes
con MMF tuvieron mayor incidencia de recaídas. (26)
En otros dos trabajos controlados que compararon MMF
vs CYC IV, se alcanzó mayor tasa de remisión completa
a los 6 meses y menor crossover por toxicidad o falla de
tratamiento en el grupo con MME (27·28)
Tambien fue evaluado el mantenimiento
con MMF,
Contreras (29) en un estudio controlado de 54 pacientes
randomizados en tres grupos (1: MMF; 2: CYC IV; 3 AZA)
luego de una inducción con CYC IV exitosa, demostró
que el grupo de MMF fue más efectivo para prevenir las
recaídas renales comparado con los pulsos IV de CYC.
Este trabajo recibió críticas porque los pacientes del grupo
CYC recibieron menor dosis de esta droga que la
habitualmente indicada (0.75-lg) lo cual puede explicar
la mayor tasa de recaidas. Los pacientes con CYC tambien
presentaron más toxicidad y mortalidad comparados con
los otros dos grupos. No obstante es importante aclarar
que la dosis acumulativa de esteroides fue superior en los
tratados con CYC, pudiendo ser este el causal de mayor
morbimortalidad. En este trabajo no se hallaron diferencias
significativas en eficacia y toxicidad entre MMF y AZA.
Puede considerarse que los estudios con MMF tienen el
defecto de haber tomado un númeroreducido de pacientes,
no cuentan con seguimiento prolongado y tienen una peculiar selección étnica. (probablemente aplicable a nuestro
trabajo en el cual la mayoria de los pacientes no eran de
origen europeoj.w
En lo que respecta al tratamiento de la nefritis lúpica severa
con ciclosporina puede observarse que no hay trabajos
que comparen esta droga con la CYC en pacientes adultos,
lo cual solo la convierte en una opción en aquellos casos
establecido y frecuentemente avanzado; además muchas
veces los pacientes tienen instituido tratamiento; ello
explica la existencia de los diferentes esquemas de
inducción indicados.
Los procedimientos terapéuticos comúnmente utilizados
han sido: corticoides solos, combinados con citotóxicos,
cito tóxicos solos y drogas de reciente aparición como el
micofenolato mofetil. (MMF) (13)
Hay consenso entre la mayoría de los autores que la NL
grado IV no debe ser tratada solamente con corticoides='?'
Los esquemas combinados son los de mayor utilidad,
menor toxicidad y los que más retardan la aparición de la
insuficiencia renal crónica. (7-10)
El tratamiento inductivo con CYC actúa entre los 10 y 14
días de iniciado y por lo cual se deben indicar conjuntamente con esteroides para lograr un efecto inmunosupresor mas rápido, ya sea en pulsos IV (preferentemente
ante la presencia de: cariorrexis, necrosis fibrinoide y
semilunas epiteliales) o por vía oral (en dosis de 1 mg/kg
peso). (7-10,14,15),
El esquema de la NIH ha sido el adoptado por nuestro
servicio en aquellos pacientes sin tratamiento inmunosupresor previo, nos basamos en que presenta:
- Importante tasa de respuesta terapéutica (77-90 % de
remisión); con un 90% de estabilización de la nefropatía
a los lOa 12 años, superior a la registrada con azathioprina
60% y a la de los corticoides solos 20% (7-9) •
- Es fácilmente adaptable a las posibilidades económicas
de nuestros pacientes.
-Tiene mayor adherencia ya que requiere solamente pulsos
de CYC mensuales y luego trimestrales.
- Tiene una aceptable tasa de efectos adversos,
- Tenemos experiencia en su monitoreo.
En aquellos pacientes derivados con tratamiento instituido
(3 pacientes con CYC va y 8 con azathioprina, ambos
esquemas asociados a esteroides) se trató de respetarlo,
siempre y cuando alcanzaran remisión completa o parcial.
(Esta remisión se asumió como indicador de buen
pronóstico ).
Además del esquema de CYC IV del NIH, se ha publicado
un trabajo europeo, que propone regímenes más cortos;
en este estudio se randomizaron 90 pacientes (de los cuales
el 84% eran de raza blanca) con 2 regímenes de CYC:
uno con altas dosis, donde se indicaban 6 pulsos mensuales
y luego otros 2 trimestrales
vs otro con 6 pulsos
quincenales de 500 mg. cada uno seguidos con AZA.
Luego de un seguimiento de 73 meses no se observaron
diferencias significativas en la probabilidad de progresión
a IRCT o duplicación de la creatinina, Las críticas a este
trabajo por algunos autores ha sido el pequeño número de
pacientes estudiados. (20)
La eficacia de la azathioprina como alternativa de
inducción fue evaluada en.el estudio del NIH, donde se la
comparó con la CYC y se demostró que ésta última tenía
una tendencia a mejor preservación de la función renal a
5 años, pero sin alcanzar diferencia significativa. (21)
104
con función renal preservada
citotóxicos. (30·31)
que no toleran
volumen 25 - n° 3 - 2005
otros
- El retardo en el inicio del tratamiento debido a demora
en la derivación.
El valor del antiDNA nativo y del complemento C3-C4
como predictores de la recaída fue resaltado en varios
trabajos. En aquellos pacientes en quienes se pudieron
realizar estas determinaciones tiempo antes que recayeran,
observamos que el descenso del C4 se produjo en el 76,5%
y el C3 en el 65%. Tal como era de esperarse, el C4 fue el
marcador mas sensible ya que es conocido que la activación del complemento en la NL es predominante a través
de la vía clásica'v'?', El aumento del antiDNA se detectó
en el 66,5% de los casos. Estos valores son similares a los
descriptos en la literatura (3·5) y aunque carecen de una
sensibilidad y especificidad optimas, pueden ser herramientas útiles cuando sus variaciones más que los valores
aislados se adicionan al contexto clínico.
El sedimento urinario y la proteinuria son más simples,
sensibles y confiables que los test serológicos para el
monitoreo de las recaídas. (3·5)
No puede tomarse ninguno de estos parámetros como
predictivos debido a la características retrospectiva de este
trabajo.
En cuanto al tratamiento de las recaídas, nuestra postura
es que en aquellas formas nefríticas severas está indicado
restituir los pulsos mensuales de CYC y las altas dosis de
esteroides. Para las recaídas nefróticas así como para las
recaídas nefríticas leves - moderadas, en los pacientes que
se hallan en mantenimiento solamente con dosis bajas de
esteroides, el tratamiento puede consistir únicamente en
esteroides o asociarlos a micofenolato o azathioprina, en
tanto que para los que tenían tratamiento combinado con
un citotóxico la indicación seria incrementar la dosis de
ambos. (7·9)
Muchos autores consideran innecesario rebiopsiar a los
pacientes cuando la primer biopsia demostró una NL clase
lIl-IV, ya que la misma no modificaría la estrategia del
tratamiento.
Por el contrario cuando los hallazgos
histopatológicos previos corresponden a NL clase II - V Y la
recaída es de tipo nefrítico, es necesario repetir la biopsia
para excluir la transformación histológica a un tipo más severo
de nefritis, criterios que compartimos ampliamente. (3)
Es consenso de la gran mayoría de los autores que en el
tratamiento de la NL se realice inducción de CYC IV o
MMF y se continue el mantenimiento con MMF o AZA
libre de CYC. (32)
Muchos estudios controlados han tomado a la proteinuria
persistente aislada como un parámetro de actividad. (16)
Nosotros adherimos al concepto de que la proteinuria
aislada persistente no es un índice seguro de actividad
inmunológica de la enfermedad a pesar de ser de los pocos
indicadores con que contamos, ya que puede persistir un
grado variable de proteinuria como consecuencia de
lesiones renales cicatrizales subyacentes. Este hecho debe
tenerse presente al monitorear la respuesta de la NL al
tratamiento.
Por otro lado tanto el proceso final de la inflamación como
sus consecuencias (cicatrización y esclerosis) esta regulado
en parte por el sistema renina angiotensina aldosterona
que al provocar hiperfiltración inducen proteinuria y
esclerosis; por consiguiente nuestro servicio indica
inhibidores de la enzima convertasa (lECA) y de sus
receptores, en la mayoría de los pacientes que tienen proteinuria residual así como en los hipertensos con el fin de
minimizar los efectos sefialados y la progresión de la
enfermedad renal. (17)
El porcentaje de remisión en nuestros pacientes tratados
con el esquema de la NIH fue del 87.5%. De estos, el
58,3% alcanzo remisión parcial y en el41,7% la remisión
fue total. El alto porcentaje de remisión parcial podría
corresponder en gran parte a la demora en la consulta, con
el consiguiente retardo en el inicio del tratamiento que
pudo dar origen a lesiones crónicas irreversibles que
probablemente pasaron desapercibidas en la PBR y se
expresan con proteinuria residual persistente en rango
subnefrótico.
Sustenta nuestra hipótesis el hecho ampliamente conocido
de que el tratamiento inductivo debe comenzar lo más
rápido posible, tan pronto como la NL haya sido detectada
tanto clínicamente y/o por análisis de laboratorio y/o por
biopsia renal.
La demora en el inicio de la inducción suele acelerar la
evolución de esta entidad ya sea por agudización o
cronicidad, aumento de la proteinuria o reducción del
filtrado glomerular, consumo de complemento etc. (7,8)
E153% de nuestros pacientes presentó recaídas nefróticas
y/o nefríticas. Este porcentaje es similar al reportado en la
literatura que oscila del 27 al 66%. (3,6,18)
A nuestro entender es probable que la tasa de recaídas en
nuestra población se deba:
- La severidad de la enfermedad al inicio del tratamiento,
evidenciado por las formas clínicas relevantes de
presentación y por los hallazgos histológicos, ya que en
el 63 % de los pacientes presentaban índices de actividad
con un score elevado (mayor de 7).
CONCLUSIONES
- La presentación clínica mas frecuente de la NL clase IV
fue el síndrome nefrótico (34,3%), seguido de las formas
nefrítico-nefróticas con variable compromiso de la función
renal.
- La proteinuria fue el hallazgo de laboratorio más
preponderante (100% de los casos).
- Desde el punto de vista terapéutico es conveniente
enfatizar que la NL debe ser estrechamente monitoreada
durante las tres fases: inducción, mantenimiento y recaídas.
- El tratamiento adoptado por nuestro grupo fue el de la
NIH; creemos que es el esquema terapéutico que mejor se
adapta a las características económicas y de cobertura de
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terapéutico y un costo accesible. Si bien el número de
pacientes y la heterogeneidad de tratamientos más el hecho
de que se trata de trabajo retrospectivo hace difícil
comparar las tasas de complicaciones entre los diferentes
regímenes terapéuticos,
25 - n° 3 - 2005
está descrito por otros autores
mayor incidencia de amenorrea e infecciones herpéticas
con esquemas prolongados con CYC.
- Ninguno de nuestros pacientes recibió MMF.
- La proteinuria residual no siempre es un marcador de
acti vidad de la enfermedad que debe ser tratada con lECA
y/o bloqueantes de los receptores de la angiotensina.
- Los descensos de C3 y C4 así como la elevación del
antiDNA precedieron a las recaídas en un porcentaje elevado de los casos, aunque por las caracteristicas del trabajo
no pueden considerarse predictivos.
- Las remisiones fueron del 87,5%, totales en el 41,7% y
parciales en el 58,3%.
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En su forma corregido: 18 de agosto de 2005
Aceptación Final: 14 de septiembre de 2005
Dr. Daniel Di Tullio
Unidad de Nefrología y Trasplante Renal
Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argcrich,
Altc. Brown 240, 3° piso
(1155) Buenos Aires - Argentina
Tcl: (54-11) 4362-6136
email: [email protected]
106
revista de nefrología, diálisis y. trasplante
volumen 25 - n° 3 - 2005
(I)J. Marcelo
Userpater, (2)Nidia Basso, (I)Inés Y. Stella, (I)Nora Paglia, (I)Pablo 1. F. Inserra,
(l)Marcelo D. Ferder, (3)León F. Ferder y (I,4)Felipe Inserra.
(l)Laboratorio de Nefrología Experimental, Instituto de Investigaciones Cardiológicas
"Prof. Dr. Alberto C. Taquini" (ININCA), Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.
(2)Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular, Departamento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, CONICET.
(3)Pharmacology and Physiology Department, Ponce School of Medicine. Ponce Puerto Rico.
(4)Fresenius Medical Care Argentina.
RESUMEN
El proceso natural de envejecimiento está asociado con
una modificación progresiva en la estructura de los órganos
que lleva finalmente a la pérdida de la función de los
mismos. El riñón no escapa a estas reglas. Basándonos en
datos previos de nuestro laboratorio en ratones, el objetivo
del presente trabajo fue evaluar los cambios estructurales
del glomérulo durante el envejecimiento de la rata, y el
efecto que sobre los mismos producen el bloqueo crónico
del SRA mediante el uso un inhibidor de la enzima
convertidora de la Angiotensina o con un bloqueante del
receptor ATl de la Angiotensina Il, y durante 2 períodos
diferentes de tratamiento uno iniciado luego del destete y
el otro iniciado a la mitad de la vida (12 meses) de los
animales
Materiales y métodos: Ratas Wistar macho divididas 3
grupos: Grupo 1.- Control (C) bebieron agua corriente;
Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de L en el agua de
bebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) l Omg/Kg/día de E en el
agua de bebida. Una parte de los animales (lO ratas de
cada grupo) comenzaron el tratamiento desde el destete y
otra (8 ratas de cada grupo) inició el tratamiento a los 12
meses de vida. Un grupo control (8 ratas) de 12 meses de
edad también fue estudiado. Luego del sacrificio de los
animales y de la exéresis y tinción de los riñones, estos
últimos fueron evaluados por un operador a ciegas. Se
estableció un escor para los cambios de fibrosis glomerular, focal y periglomerular, y la expansión de la matriz
mesangial; y para completar el estudio de esclerosis
glomerular
se evaluó por inmunohistoquímica
la
intensidad de marcación con anti o-actina de músculo liso
y anti colágeno tipo III. El área glomerular se midió por
análisis de imágenes con un analizador Image-Pro Plus
4.5.1.29.
Resultados:
La proteinuria
y la creatinina sérica
aumentaron con la edad y esto fue atenuado por cualquiera
de las drogas que bloquearon el SRA. La morfometría
mostró que el área glomerular aumentó significatívamente
(30%) con la edad, y que ello fue protegido por el bloqueo
del SRA con cualquiera de las estrategias. Los principales
cambios glomerulares presentes en los animales a los 18
meses fueron reducidos a la mitad por ambas estrategias
de bloqueo del SRA.
En resumen: La estructura glomerular se modifica en el
transcurso de la vida, determinando que los glomérulos se
esclerosen y disminuyan su número y su función normal.
Estos cambios ocurren con menor severidad en los animales
que tiene bloqueado el SRA, inclusive en aquellos quc
iniciaron el tratamiento en la mitad de su vida.
Conclusión: El SRA cumple un rol central en el proceso
natural de envejecimiento
renal, probablemente por
producir en los animales normales efectos que influyen
en la biología del envejecimiento, los cambios pueden ser
atenuados por el bloqueo del mismo.
ABSTRACT
The natural process of aging is associated with a progressive
modification in the structure and function of organs. The
kidney does not escape to these rules. Based on prior dala
obtained in our laboratory, the aim of the present work
was to evaluate the structural changes of the glomerulus
during the aging process of the rat, and the effect that is
produced by the chronic RAS blockade. We used two
different strategies to block RAS, an angiotensin converting
enzyme inhibitor (Enalapril) 01' an ATI receptor antagonist
(Losartan). We also tested 2 different periods of time lO
start treatment, the first, since weaning and the other initiated
at halflife (l2-months-old).
Material and methods: Male Wistar rats were di vided in
3 groups: Group 1.- Control CC) drinking only tap water;
Group 2.- Losartan (L) 30 mg/Kg/day of L in drinking
water; y Group 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/day of E in
drinking water. Sorne animals (10 rats each group) started
with the treatment immediately after weaning and the others
(8 rats each group) started at 12 months of age. A control
group (8 rats) of 12 months of age was also studied. After
the animals were sacrificed, the kidneys were harvested
107
volumen 25 - n° 3 - 2005
and slices (5 )..t width) were stained and were evaluated by
an operator blindly. In order to evaluate the glomerular
fibrotic changes, both focal and periglomerular esclerosis,
and mesangial matrix expansion, a score was established;
we also evaluated intensity of immunolabelling
for
rnonoclonal antibody, anti u-smooth muscle actin, and anti
collagen III. The glomerular area was measured by image
analizer Image-Pro Plus 4.5.1.29.
Results: Proteinuria and serum creatinine increased with
age, but they were reduced by both RAS-blocking drugs
used. Morphometric analysis showed that the glomerular
are a enlarged significantly (30%) with the age, and that it
was protected by both RAS blockade strategies. Also, the
main glomerular changes present in 18-month-old rats
were reduced by half in the animal s with RAS blockade.
In Surnrnary: Glomerular structure is modified in the
li fe course, determining
sclerotic modification
in
glomerulous and reduction in glomerulous number and
function. These changes happen with less severity in the
animals with RAS blockade, inclusive in those who started
with the treatment in the second half of their life.
Conclusion: RAS plays a central role on the natural
process of renal aging, probably by producing effects that
int1uence in the biology of aging. These effects can be
attenuated by the RAS blockade.
ha reavivado el interés por este tema, a partir que el
envejecimiento poblacional constituye junto con los
aumentos en la prevalencia de diabetes tipo 2 e hipertensión arterial, las principales causas del sostenido
crecimiento
mundial de pacientes en tratamiento
sustitutivo renal.
Nuestro laboratorio en los últimos 25 años ha trabajado
investigando varios de los mecanismos y alteraciones que
el proceso de envejecimiento produce sobre distintos
órganos, interesándonos principalmente en el rol que juega
el Sistema ReninaAngiotesina (SRA) en el mismo. Hemos
estudiado asimismo con algún detalle, los efectos que,
sobre distintas vías de lesión, produce el bloqueo crónico
del SRA. En relación al riñón estudiamos la vinculación
del bloqueo del SRA con las alteraciones estructurales y
funcionales que acompañan al envejecimiento, tanto en
los glomérulos como en el túbulointesrticio'>". El objetivo
del presente trabajo fue evaluar, más en detalle, los cambios
estructurales del glomérulo durante el envejecimiento de
la rata, y el efecto que sobre los mismos producen el bloqueo
crónico del SRA. Esto lo realizamos de dos maneras, con
un inhibidor de la enzima convertidora de laAngiotensina
(ECA) el Enalapril o con un bloqueante del receptor ATl
de la Angiotensina II el Losartan.
MATERIALES Y METODOS
Diseño y Procedimientos:
Los experimentos fueron
aprobados por el el Comité de Docencia e Investigación
del ININCA y su cuidado se realizó acorde a normas del
NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio. Las
ratas fueron mantenidas a una temperatura (22 ± 2 "C)
constante con alimentacion standard ya agua "ad libitum",
con regimen de 12 hs de luz.
Se realizaron 3 experimentos: Experimento a) 30 ratas
Wistar macho fueron divididas desde el destete en 3 grupos
de diez ratas cada uno: Grupo 1.- Control (C) bebieron
agua corriente; Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de L
en el agua de bebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/día
de E en el agua de bebida. A los 18 meses de vida se
colocaron enjaulas metabólicas 2 días antes del sacrificio
y se recolectaron muestras de orina de 24 horas para
evaluar proteinuria por método standard; experimento b)
El mismo procedimiento se realizó con 24 animales, que
al igual que el anterior fueron divididos en los mismos
tres grupos de igual tamaño (8 animales cada grupo), a los
7 meses de vida; experimento e) 10 animales de la misma
cepa y de 12 meses de edad sin tratamiento fueron
sacrificados y estudiados como control inicial. Otras 24
ratas de 12 meses de vida fueron divididas en 3 grupos de
8 animales cada uno: Grupo 1.- Control (C) bebieron agua
corriente; Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de L en el
agua de bebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/día
de E en el agua de bebida, durante los 6 meses siguientes.
A los 18 meses de vida se repitió el procedimiento antes
descripto.
INTRODUCCIÓN
El proceso natural de envejecimiento está asociado con
una modificación progresiva en la estructura de los órganos
que lleva finalmente a la pérdida de la función de los
mismos. En general, existe una buena correlación entre
las alteraciones estructurales y funcionales asociadas con
el envejecimiento. Los cambios descriptos en los órganos
son comunes a todas las especies. En los mamíferos, los
procesos degenerativos
como la arteriosclerosis,
el
desarrollo de placas seniles en el cerebro y el reemplazo
de parénquima funcional por tejido fibroconectivo, se da
en prácticamente todos los órganos y son consideradas
manifestaciones del envejecimientov-", El riñón no escapa
a estas reglas.
Durante el envejecimiento los riñones reducen progresivamente su tamaño, esto se acompaña de una caída progresiva en el flujo sanguíneo renal y finalmente en la tasa de
filtración glomerular (FG). El daño estructural renal, así
como la declinación del FG que acompañan al envejecimiento, son considerados procesos fisiológicos (2.3).
Muchos son los sistemas implicados en este largo y
complejo proceso que termina en las mencionadas
alteraciones estructurales y funcionales y que potencialmente pueden llevar a la pérdida funcional avanzada que
requiera tratamiento sustitutvo renal.
El crecimiento de la expectativa de vida de la población
ha determinado, en los últimos años, una participación
creciente de la nefroesclerosis del envejecimiento como
una de las causas importantes de ingreso a diálisis. Esto
108
volumen 25 - n° 3 - 2005
Evaluación Histológica
Las imágenes de las secciones histológicas
fueron
visualizadas en un Microscopio Nikon E400. Para la
evaluación de la superficie glomerular se utilizó un
analizador de imágenes Image-Pro Plus 4.5.1.29 for
windows (Media Cybernetics,
LP. Sil ver Spring,
MD.USA). Imágenes de 10 glomérulos consecutivos
fueron tomadas por una cámara de video Nikon y
examinadas para valorar el área glomerular a un aumento
de 400X, el área glomerular fue expresada en ¡.¡,2 y el
observador trabajo a ciegas con respecto al grupo de
animales evaluados.
En todos los animales se analizó la estructura glomerular
mediante: evaluación de la fibrosis periglomerular (FPG),
el contenido de matriz mesangial glomerular (MM) y las
áreas de esclerosis focal glomerular (EF). Se realizaron
escores para la evaluación de la lesión glomerular y de la
intensidad de marcación glomerular con a-Act y Col III
Todos las alteraciones de estas estructuras renales fueron
analizadas por un operador a ciegas, que utilizó para
su medición el siguiente Índice de lesión: O = normal,
1 = lesión leve, 2 = moderada, 3 = severa y 4 = muy severa.
Los resultados fueron expresadas como: media ± ES y el
análisis estadístico se realizó por ANOVA de una vía para
datos paramétricos dado que tenían una distribución norma\. Considerándose significativo * p< 0,05.
Las ratas fueron anestesiadas con Pentobarbital (40 mg/
jcg de pc:>o). Se n:",liLo "3borda.ie quiru"sico
por vía abdo-
minal y se extrajeron muestras de sangre durante el sacrificio del animal por punción de la aorta, para estudio de
función renal mediante valoración de creatinina sérica (por
método standard). Se prefundieron por vía aórtica ambos
riñones con solución salina de CINa al 0,9 % hasta que la
superficie renal se viera pálida. Se extrajeron ambos riñones que fueron fijados en una solución de formaldehído
buffer al 10% (pH 7,2) Y posteriormente embebidos en
parafina. Los cortes de 5 ¡.¡, fueron teñidos con técnicas de
hematoxilina-eosina y tricrómico de Masson. Se realizaron
estudios histopatológicos y morfométricos, así como marcaciones con anticuerpos monoclonales para estudios de
inmunohistoquímica para la mejor evaluación de cambios
fibróticos tisulares. Las inmunomarcaciones se realizaron
con anticuerpos monoc1onales anti ratón o-actina de
músculo liso (o-Act), (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO)
y anti colágeno tipo III (Col III) (Biogen, San Román,
CA). La inmunomarcación fue revelada por la técnica del
complejo avidina-biotina-peroxidasa modificada (Vectastain
ABC kit, Universal Elite, Vector Laboratories, CA).
ISD$I'I Progresión
bloqueo
y Creatinina
de la Proteinuria
del SRA.
Grupo de ratas
con la edad y la respuesta
al tratamiento
Protelnurla 24 h (rng)
del
Cretlnlna (rng%)
0,49 ± 0,1
Control 12 meses
25,S ± 19,3
69,7±33,1 (1)
Control 18 meses
244,0 ± 53,7 (1)
0,64 ± 0,2 (1 )
Control 7 meses
0.53 ± 0,2
Losartan 18 meses tratado desde el destete
109,5 :!: 28,5
(2)
0,62 ± 0,1
Enalapril 18 meses tratados desde el destete
106,7 :t 20,6
(2)
0,53 ± 0,1
(2)
Losartan 18 meses tratados entre los meses 12-18
57,1 ± 16,8
(2)
0,58 ± 0,1
(3)
Enalapri/18 meses tratados entre los meses 12-18
110,0± 42,8
(2)
0,53 ± 0,1
(2)
(1) p<O.001VS. Control 7 meses. (2) p<0.001 VS. Control 18 meses. (3) p < 0,01 vS.Control18 meses. Anova Test.
If1Qt)J
Progresión del tamaño glomerular con la
edad y la respuesta al tratamiento del
bloqueo del SRA.
Grupo de ratas
Área Glomerular
(,,2)
Control 7 meses
25452 ±5196
Control 12 meses
31469 ±6337
(1)
Control 18 meses
33254 ±7908
(1)
Losartan 18 meses tratado dI el destete
28648 :t 4339
(2)
Enalapril 18 meses tratado dI el destete
23995 :t 4339
(2)
Losarlan 18 meses tratado ellos meses 12-18
24175 ±5659
(2)
Enalapril18 meses tratado ellos meses 12-18
25395 ±4643
(2)
(1) p<O.OOOlvs. Control 7 meses. (2) p<O.0001 vs. Control 18 meses.
Anova Tes!.
109
RESULTADOS
Los resultados de los estudios funcionales renales de los
animales a los 7, 12 Y 18 meses con y sin tratamientos y
tratados con Losartan o Enalapril desde el destete o desde
los 12 meses de vida se muestran en la tabla 1. La misma
muestra que la proteinuria y creatinina sérica suben
significativamente con la edad, en los animales controles
y que el tratamiento, bloqueando el SRA con cualquiera
de las 2 drogas utilizadas, previenen parcialmente durante
el envejecimiento el ascenso de ambos marcadores de
enfermedad renal crónica.
La tabla 2 muestra los resultados
del estudio de
morfometría que valoraron el área glomerular, se ve que
la misma aumenta significativamente con la edad, en
volumen
1ft)
Marcadores de lesión glomerular en
ratas normales tratadas con Losartan
o Enalapril desde el destete hasta los
18 meses
25 - n° 3 - 2005
Marcadores de lesión glomerular en
ratas normales tratadas con Losartan o
Enalapril desde los 12 a los 18 meses.
4
3.5
3
2.7
10.9
2.7
:tl,l
2.5
2
1.5
0.5
o
FPG
MM
• Control
EF
Losartan
alfa-A
!I
Col 111
FPG
MM
• Control
Enalapril
*p< 0.05 vs. Control. FPG: fibrosis periglomerular; MM: matriz mesangial;
EF: esclerosis focal; alfa-A: a. -SM-Actina; Col III: colágeno III.
EF
Losartan
*p< 0.05 vs. Control. FPG: fibrosis periglomerular;
alfa-A
!1Ii
Col 111
Enalapril
MM: matriz mesangial;
EF: esclerosis focal; alfa-A: a. -SM-Actina; Col III: colágeno III
cambio en los animales que tiene el SRA bloqueado con
cualquiera de las estrategias este aumento esta muy
atenuado o desaparece.
Los resultados de los escor de los animales de 7 meses no
son consignados por no presentar diferencias evaluables
por esta metodología. Las figuras 1 y 2 muestran los
resultados de la evaluación mediante escor de los
principales cambios glomerulares que están presentes en
los animales de los 18 meses. Se ve que tanto en los
animales tratados desde el destete (figura 1) como en
aquellos que iniciaron su tratamiento a los 12 meses de
vida (figura 2) con ambas estrategias terapéuticas
presentaron una reducción significativa para la mayoría
de las alteraciones glornerulares evaluadas que aparecen
con el envejecimiento.
envejecimiento, junto con el descenso del peso del riñón.
En un trabajo previo encontramos que los ratones CFl
envejecidos tenían un 25% menos de glomérulos comparados con animales más jóvenes?". También encontramos
que la incidencia de glomérulos esclerosados aumenta con
el avance de la edad, esto último forma parte del cuadro
que se conoce como nefroesclerosis del envejecimiento,
es así que el número de glomérulos esclerosados va desde
el 5% en los individuos de 40 años hasta un 30 % o más
en aquellos de 80 años de edad-". Al mismo tiempo que
esto se produce, los glomérulos remanentes van aumentando de tamaño. Fogo y col. propusieron que la hipertrofia
glomerular podría ser uno de los factores responsables de
la posterior glomeruloesclerosis'",
enfatizando ellos la
importancia que tiene la misma pérdida de nefrones en la
activación de los mecanismos que llevan a la hipertrofia
compensadora en los nefrones remanentes y a su posterior esclerosis. Estas vías de activación ocurren independientemente del rol que le corresponda a los cambios de
hemodinámica glomerular en dicho proceso (101.
El mecanismo preciso por el que ocurre una pérdida
progresiva de glomérulos y el proceso que lleva a la
nefroesclerosis del envejecimiento es aún desconocido.
Nuestro laboratorio describió una correlación directa
altamente significativa (r= 0.9971, p<0.OO3)entre el mayor
tamaño glomerular y la presencia de esclerosis glomerular en los animales envejecidosv", al igual que está descripto
en otros modelos experimentales
y en varios de los
procesos patológicos humanos (11.12). En el presente trabajo
el tamaño de los glomérulos de las ratas eran significativamente más grandes en los animales controles de 12 y
18 meses que en animales más jóvenes (7 meses) como se
ve en la tabla 2, mientras que el número de glomérulos
visualizados
en cada campo era menor (datos no
mostrados).
Este último hecho resulta de difícil
DISCUSIÓN
En este trabajo se confirman una serie de hallazgos
preliminares sobre cambios glomerulares que acompañan
al envejecimiento
de los roedores. Las principales
alteraciones son: el aumento del tamaño glomerular, la
expansión del mesangio; el mayor depósito de fibras
colágenas, los cambios fenotípicos
de las células
mesangiales con mayor producción y marcación de o-Act,
el desarrollo de esclerosis focal o difusa en los glomérulos
y de esclerosis periglomerular. Este trabajo reafirma que
bloqueo del SRA, con ambas estrategias utilizadas,
inhibición de la ECA o bloqueo del receptor ATl de la
Angiotensina Il, disminuye significativamente los cambios
glomerulares asociados al envejecimiento.
Se conoce que envejecimiento produce sobre el riñón una
serie de cambios funcionales y anatómicos que son
resumidos en la tabla 3. Dentro de los cambios anatómicos
se ha referido que el número de glomérulos declina con el
110
G~~ I
Cambios
Cambios
Reducción
en la
volumen25 - n°3 - 2005
renales
que
acompañan
al envejecimiento
Funcionales
CambIos
del 30-40 % en el clearance
Disminución
de creatinina
del 10 % del flujo sangulneo
cada década después de los 20
Reducción
de la capacidad
Homeostasis
años
Aumento del número de glomérulos
renal por
total de transporte
tubular.
Reducción
esclerosis
del agua: Disminución
del número total de glomérulos
por área.
Aumento del número de células mesangiales,
de sodio.
Homeostasis
esclerosados.
de edad.
del sodio: baja respuesta a la deprivación
total: tendencia
por década
después de los 20 años.
vejez.
Disminución
AnatómIcos
del tamaño renal-10%
y
focal y periglomerular.
Esclerosis de las arteriolas pre y postglomerulares.
del agua corporal
a la deshidratación.
Excreción más lenta de la carga de agua.
Menor adecuación
menor respuesta
Homeostasis
de la osmolaridad
del potasio: Restricción
de potasio por disminución
Parámetros
urinaria,
a la sed y a la hiperosmolaridad.
Disminución
de la excreción
de la masa tubular.
de la masa tubular.
ácido base: Disminución
Aumento de la fibrosis intersticial.
de la capacidad
de respuesta a la carga ácida.
El desarrollo progresivo de esclerosis glomerular es un
proceso que ocurre en múltiples tipos de enfermedades
renales como así también como parte del envejecimiento
renal. En trabajos previos mostramos que el enalapril,
administrado a ratones desde el destete y durante 18 y 24
meses, reducía significativamente
la expansión del
mesangio, los cambios fenotípicos profibróticos tempranos
de las células mesangiales y de los podocitos y también la
marcación positiva con o-Act como indicador de cambio
fenotípico de la célula mesangial (6). Todos estos cambios
eran revertidos total o parcialmente por el tratamiento con
Enalapril. Además de sus acciones protectoras sobre la
estructura glomerular, la administración crónica de enalapril
ha mostrado disminuir la esclerosis intersticial medular y
peritubular que se observa en los ratones envejecidos (X).
En este trabajo evaluamos los cambios de la estructura
glomerular en el envejecimiento de la rata y valoramos el
efecto que sobre la misma tenía el bloqueo sistema reninaangiotensina (SRA) en el envejecimiento. La administración de Enalapril o del antagonista de la Angiotensina Il,
Losartan a ratas tratadas desde el destete, produjeron luego
de 7 meses de tratamiento, una disminución significativa
en los cambios tubulares y la fibrosis glomerular e
intersticial incipientes (lnserra F, Ferder L, Basso N, datos
no publicados). El efecto del Losartan y del Enalapril sobre
los riñones de animales de 18 meses también fue analizado
y es lo se muestra en las figura l. La reducción de las
alteraciones glornerulares fue evidente en ambos grupos
tratados, ya que presentaron una reducción en la fibrosis
glomerular y tubulointersticial, del infiltrado monocítico/
macrofágico y en la atrofia tubular en comparación a los
animales del grupo control. En trabajos recientemente
publicados por nuestro laboratorio, observamos diferencias
explicación, ya parecería ser que algunos glomérulos
desaparecieran sin dejar marca ni cicatriz, para que esto
OCUlTadebería estar involucrado la activación de vías que
finalizan en la estimulación del proceso de apoptosis de
las células glomerulares. En un estudio previo, de nuestro
laboratorio (datos no publicados), hemos visto que en el
riñón envejecido el mecanismo de apoptosis se encuentra
muy activado cuando se lo compara con el de animales
jóvenes.
En el presente estudio encontramos además que los
animales de 18 meses que recibieron Enalapril o Losartan,
tratados desde el destete o desde los 12 meses de edad,
tenían superficies glomerulares más pequeñas que los
controles de la misma edad y más parecidas en tamaño a
los de los animales más jóvenes (tabla 2). También el
número de glomérulos visualizados por campo era mayor
que en los animales controles envejecidos (datos no
mostrados ).
En el modelo de riñón remanente, Hostetter y col. (13) han
demostrado hace varios años que los inhibidotes de la ECA
y los antagonistas de laAngiotensina II pueden atenuar la
gloméruloesclerosis y disminuir la presión intraglomerular
alterando la resistencia de la arteriola eferente. Ellos
propusieron que la atenuación de la hiperfiltración
glomerular es el principal factor protector, ya que
contrarrestaría el mecanismo subyacente de hiperfiltración
en el desarrollo de la gloméruloesclerosis. Este mecanismo
fue propuesto inicialmente para el riñón remanente de
la nefrectomía 5/6(14), y para la gloméruloesclerosis
diabética (15), pero nos permitió a nosotros elaborar nuestra
hipótesis de trabajo y especular que probablemente esto
pudiera ser cierto también en el modelo de esclerosis
glomerular del envejecimiento.
111
volumen
25 - n" 3 - 2005
BIBLIOGRAFIA
estructurales y ultraestructurales en las células tubulares
proximales de los animales de 18 y 22 meses cuando se
comparó el grupo tratado con el grupo control'P"?'. Esta
menor alteración encontrada en los túbulos posiblemente
este vinculada a la menor pérdida proteica urinaria,
mostrada en este trabajo, que presentan los animales que
tienen bloqueado el efecto de la angiotensina 11.Dichas
diferencias, evaluadas por microscopía electrónica, eran muy
significativas, principalmente relacionadas al ribete en
cepillo, y la cantidad y conservación estructural de las mitocondrias de la célula tubular contornado proximal (18,19).
Resultado muy similares se vieron en los animales que
iniciaron su tratamiento a los 12 meses, figura 2. Este
último hallazgo en nuestra opinión tiene suma trascendencia clínica ya que muestra que se puede lograr prevención de los cambios glomerulares asociados al envejecimiento, iniciando el tratamiento a los 12 meses, lo que
sería más asimilable a lo que podría suceder con el uso de
estas drogas en seres humanos. Debe tenerse en cuenta
que las ratas viven alrededor de 24 meses, y que a los 12
meses estarían en la mitad de la vida, El hecho de haber
encontrado por inmunohistoquímica que un indicador de
cambio fenotípico de la célula mesangial como la o-Act,
estuviera disminuidos en todos los grupos de animales
tratados junto con un menor depósito de Col 111, confirma
que los cambios asociados al envejecimiento renal están
significativamente atenuados por el tratamiento.
En resumen, este trabajo muestra que la estructura glomerular se modifica en el transcurso de la vida, determinando
que los mismos se vayan esclerosando y disminuyendo
en su número y alterando su función normal. Estos cambios
ocurren con menor severidad en los animales que tiene
bloqueado el SRA aunque dicho bloqueo comience en la
mitad de la vida de los animales, El hecho que los resultados se repitan en forma similar en 2 especies diferentes,
el ratón y la rata, nos permite tomando todos los datos en
conjunto, afirmar con mayor certeza que el SRA cumple
un rol central en el proceso natural de envejecimiento renal. Como datos en el mismo sentido hemos encontrado
que ocurren en el aparato cardiovascular y en otros
órganos, podríamos concluir que el bloqueo del SRA
determina un cambio en la biología del envejecimiento de
los animales normales.
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En su forma corregida: 26 de agosto de 2005
Dr. Felipe Inserra
Instituto de Investigaciones Cardiológicas "Prof. Dr. Alberto C. Taquíni"
Lab. de Nefrología Experimental.
Facultad de Medicina - Universidad de Buenos Aires
Marcelo T. de Alverar 2270, 4° piso.
Tel: (54-11) 4508-3883
112
revistade nefrología,diálisisy trasplante
volumen25 - n° 3 - 2005
Síndrome Nefrótico Familiar: 10 casos
José Miguel Liern, Gimena Ramires y Stella Maris Dieguez
Servicio de Nefrología.
RESUMEN
Se define como Síndrome nefrótico a la asociación de proteinuria masiva, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia,
durante la infancia, esta nefropatía en general presenta
buena evolución con remisión permanente.
Existen formas primarias y secundarias, aunque muchas
etiologías aún permanecen desconocidas.
Los casos familiares de síndrome Nefrótico difieren
genética y clínicamente, predominando una forma corticosensible y una corticoresistente, con grados variables de
respuesta terapéutica
Material y Métodos: Presentamos un estudio descriptivo
sobre una serie de casos de 10 pacientes (5 pares de
hermanos) no consanguíneos con una media de edad de 4
años y 4 meses (r.ll meses-13 años) sin antecedentes
familiares de nefropatías, todos con síndrome nefrótico
familiar. El total de los pacientes recibió Metilprednisona
a 48mg/m2/día durante 4 a 6 semanas y luego a 32mgim2/días
alternos otras 4 a 6 semanas, se consideró remisión al
descenso de la proteinuria a 4mg/m2/hora o menos con
normalización de la albuminemia y del colesterol sérico
de acuerdo a percentiles para sexo y edad. Cuando no hubo
remitisión se utilizó Ciclofosfamida 2mg/kg/día durante
12 semanas.
Se les realizó biopsia renal. a los 4 hermanos con síndrome
nefrótico corticoresistente.
Resultados: De los 10 pacientes controlados 1 par de
hermanos evolucionó hacia la insuficiencia renal crónica
terminal y 3 pares remitieron (1 paciente con Ciclofosfamida), en tanto los 2 hermanos restantes mostraron
diferente evolución clínica (1 remitió y el otro terminó
con insuficiencia renal crónica). La Hialinosis Focal y
Segmentaria fue la presentación histológica en los 4
pacientes biopsiados.
La media de seguimiento fue de 9 años y 8 meses.
En ninguno de los niños fue posible investigar el linaje
genético.
Conclusiones: Aún sin la identificación de la alteración
cromosómica la respuesta terapéutica orientó el pronóstico.
La evolución de 1 hermano no siempre condicionó la de
su par, probablemente por diferente grado de expresión
fenotípica.
Hospital General de Niños Ricardo Gutierrez.
Ciudad de Buenos Aires, Argentina
La falta de antecedentes familiares orientaría hacia la forma
recesiva de Síndrome Nefrótico Familiar.
La identificación genética representa la meta diagnóstica
para interpretar las formas de evolución menos habituales.
Palabras Clave: Síndrome nefrótico familiar, autonómico
recesivo, autonómico dominante, Hialinosis focal y
segmentaria.
ABSTRACT
Associations ofheavy proteinuria,hypoalbuminaemia
and
hypercholesterolemia is defined as nephrotic syndrome.
This nephropathy has often good progress in childhood
with complete remission.
There are primary and secondary forms, although many
etiologies are still unknown.
The familiar cases of nephrotic syndrome are different
genetically and clinically,outcoming a steroid-sensitive and
steroid-resistant form with different terapeutic response.
Material and Method: We developed a descriptive analysis
on a serie of 10 patients (5 pairs of brothers ),no cosanguined,
with median age of 4 years 4 months (r 11 months-13
years) without familiar history of nephropaties, all of them
with familiar nephrotic syndrome. All the patients were
treated with metilprednisona 48 mg/mvday during 4 or 6
weeks and then 32 mg/mvalternative days for others 4 or
6 weeks.It was considered remission to alliviated proteinuria
of 4 mg/mvhour or less with normal albuminaemia and
serum cholesterol according to sex and age percentiles.
In those cases which there was no remission cic1ofosfamida
2 mg/k/day was given for 12 weeks.
Renal biopsy was performed to the 4 brothers with steroidresistant nephrotic syndrome.
Results: In 10 controlled patients,l pair of brothers
progressed to end stage renal disease and in 3 pairs of
them there was remission (1 patient with cic1ofosfamida).
Meanwhile the other 2 brothers showed different clinical
evolution (one of them showed complete remission and
the other one progressed to chronic renal disease).
About the four renal biopsies,the histopathological study
revealed focal segmental hyalinosis.
113
volumen 25 - n° 3 - 2005
Definimos como herencia autosómica dominante a los
miembros de una misma familia afectados en 2 o más
generaciones y autosómica recesiva cuando únicamente
familiares de 1 generación son afectados?',
Todos los pacientes recibieron Metilprednisona a 48 mg/
m2/día durante 4 a 6 semanas y luego a 32 mg/mvdía
alternos otras 4 a 6 semanas, se consideró remisión al
descenso de la proteinuria a 4 mg/mvhora o menos con
normalización de la albuminemia y del colesterol sérico
de acuerdo a percentiles para sexo y edad. En los niños
que no remitieron se utilizó Ciclofosfamida 2mg/kg/día
durante 12 semanas.
Se realizaron biopsias renales a los 4 hermanos con
síndrome nefrótico corticoresistente(SNCR)
The average of follow up was 9 years and 8 months.
In aIl the cases was impossible to know the genetic lineage.
Conclussion: In spite of the lack of identification on
genetic disturbance, terapeútic response suggested different
prognosis.
Not always one brother evolution provided the same
progress on its pair, probably because of different
phenotypical expression degree.
Lack of familiar history suggested the recessive heritance
of familiar nephrotic syndrome. Genetic identification is
the goal of diagnosis to know those less habitual clinical
evolution forms of familiar nephrotic syndrome.
Key words: familiar nephrotic syndrome, reccesive and
dominant autosomic form, focal and segmental hyalinosis.
RESULTADOS
De los 10 pacientes controlados: 1 par de hermanos
evolucionó hacia la insuficiencia renal crónica terminal
(lRCT) y 3 pares remitieron
(1 paciente
con
Ciclofosfamida)
en tanto los 2 hermanos restantes
mostraron diferente evolución clínica (1 remitió y el otro
termino en IRC).
La Hialinosis Focal y Segmentaria fue la presentación
histológica en los 4 pacientes biopsiados. (Cuadro 1).
La media de seguimiento fue de 9 años y 8 meses.
En ninguno de los niños fue posible investigar el linaje
genético.
INTRODUCCIÓN
El Síndrome Nefrótico constituye una causa frecuente de
nefropatía infantil, aproximadamente el 80% de los niños
que responden al tratamiento corticoideo usualmente
tienen un cuadro histológico denominado Cambios
mínimos; el 20% restante corresponde a Hialinosis Focal
y Segmentaria (HFS) o a Proliferación Mesangial Difusa,
en general resistentes a los tratamientos habituales'!',
El edema de diferente magnitud, la proteinuria mayor a
40mg/m2/hora), la hipoalbuminemia y la hipercolesterolemia son las manifestaciones clínicas predominantes.
Entre las formas familiares se describe una presentación
autonómica dominante (AD) y una autonómica recesiva
(AR) con patrones evolutivos generalmente distintos.P'
La forma AR es mas frecuente, afecta con preferencia a
niños, tiene diferentes grados de expresión fenotípica y
suele progresar rápidamente hacia la insuficiencia renal
crónica (lRC)(3·4),por su parte la descendencia AD es
inicialmente menos severa y su evolución hacia la IRC
más lenta'" en ambos casos la HFS es el cuadro histológico
predominante.
Entre los pacientes con enfermedad autonómica recesiva
se han referido también formas corticosensibles de buen
pronóstico y no relacionados genéticamente con el grupo
corticoresistente,
Independientemente de su linaje genético la respuesta al
tratamiento y su caracterización histológica contribuyen
a marcar el pronóstico de la enfermedad. (5)
DISCUSION
Los casos familiares de síndrome nefrotico pueden diferir
genética y clínicamente describiéndose una forma AR y
una AD con grados variables de respuesta terapéutica, de
patrón histológico y de evolución clínica (6) (Cuadro 2).
Los genes involucrados en las formas AR del síndrome
nefrótico corticoresistente
(SNCR) se conocen como
NPHS2 y entre ellos se describe un sub grupo de niños
caracterizados por inicio temprano del síndrome nefrótico
(menor de 6 años) y HFS(7)El cromosoma afectado es el
1q25 y la proteina alterada es la Podocina.
También con linaje AR existen formas corticosensibles
no relacionadas con el NPHS2, el mapeo identifica la
mutación en el cromosoma 2pI2-p13.
Contrariamente
en la presentación
AD la HFS es
inicialmente menos severa y su evolución hacia la
insuficiencia renal crónica mas lenta. Los 2 genes alterados
son el 19q13 y la proteina codificada es la <x-Actina4
(FSGS1), el otro gen enfermo es el llq2l-22 (FSGS2) ,
por su parte la Nefrina se codifica en el NPHS l.
La afectación de estas 3 proteinas mencionadas alteran la
unión de los canales iónicos (Podocina), la estructura del
citoesqueleto( n-Acrina 4) y el funcionalismo de los poros
de membrana (Nefrina).
No obstante el ritmo variable de progresión la mayoría de
los individuos con SNCR desarrollan IRCT entre la 2da a
MATERIALES Y METODOS
Presentamos un estudio descriptivo sobre una serie de
casos de 10 pacientes
(5 pares de hermanos)
no
consanguíneos con una media de edad de 4 años y 4 meses
(r.11 meses-13 años) sin antecedentes familiares de
nefropatías, todos con síndrome nefrótico familiar
caracterizado por la presencia de proteinuria mayor a
40mg/m2/hora con hipoalbuminemia menor 2 gramos/dI
e hipercolesterolemia
en 2 o más miembros de una
familia afectada en 1 o más generaciones.
114
.
tid?t.ft.ill
Descripción
Sexo
Femenino
Masculino
Masculino
Femenino
Masculino
Femenino
Masculino
Masculino
Masculino
Masculino
volumen 25 - n° 3 - 2005
de los pacientes estudiados
Edad de
inicio
Diagnóstico
Clínico
Diagnóstico
Histológico
Evolución
Último
Control (años)
11 meses
4 anos
4 años
2 años
4 años
13 anos
2 años
3 anos
2 anos
5 años
SNCR
SNCR
SNCS
SNCS
SNCS
SNCR
SNCR
SNCS
SNCS
SNCS
HFS
HFS
No
No
No
HFS
HFS
No
No
No
IRCT
IRCT
Remisión
Remisión
Remisión
Remisión (*)
IRCT
Remisión
Remisión
Remisión
12a
118
78
58
148
228
6a
68
58
98
(*) Remitió con Ciclofosfamida: Los pares de hermanos están ordenados en forma correlativa.
Gh?t.f't.i'll Características
Linaje genético
genéticas
Cromosoma
afectado
, clínicas y pronósticas del SNF
Presentación
clínica
Diagnóstico
histológico
Edad de inicio
Evolución
AR
1q25-31
SNCR
HFS
Nifiez
IRCT(rápida)
AD
11q21-22(FSGS)
SNCR
HFS
Variable
IRCT(lenta)
AD
19q13(FSGS1)
SNCR
HFS
Adultez
IRCT(lenta)
AR
2p12-p13
SNCS
-
Variable
Remisión,
corticodependiente,
recaedor frecuente.
CONCLUSIÓN
Hasta el momento encontramos un pronóstico relacionado
con la respuesta terapéutica y con las características
histológicas; eventualmente una evolución diferente
entre 2 mienbros de una misma familia podría corresponder
a una expresión fenotípica variable de una misma
alteración genética, no obstante la identificación de los
genes involucrados en el desarrollo de la enfermedad
tendría importancia fundamental para entender las formas
familiares de evolución menos habitual.
3ra décadas de la vida, además se describen formas
corticosensibles con una evolución favorable de la enfermedad implicando una fuerte correlación intra familiar
por posible influencia genética'",
De la variabilidad clínica se infiere que los desórdenes
proteinuricos son allelicos, así en las formas recesivas
severas podría ocurrir una pérdida total de la función por
mutación de ambos allelos, mientras que una enfermedad
moderada ocurriría por pérdida parcial de la función del
mismo gen en 1 o ambos allelos,
Para ambas formas de transmisión AR y AD la penetrancia
puede alcanzar el 100% (completa) aunque existen grupos
familiares con diferente expresión fenotípica, es decir con
grados variables en las manifestaciones clínicas de una
misma alteración genética.
El total de nuestros pacientes parece presentar una probable herencia AR teniendo en cuenta que solamente una
generación fue afectada y a su vez la desigual evolución
en los hermanos referidos podría considerarse como una
forma AR de expresión fenotípica variable, al respecto
Fuchshuber describe grupos familiares corticosensibles,
corticodependientes y recaed ores frecuentes dentro de un
mismo patrón genético.t"
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Dr. José Miguel Liem
Servicio de Nefrología.
Hospital General de Niños "Ricardo Gutierrez"
Gallo 1330
(CI425EFD) Buenos Aires - Argentina
116
revistade nefrología,diálisisy trasplante
volumen25 - na3 - 2005
Fisiopatología de la Hipertrofia glomerular
en la nefropatía diabética
Ana María Cusumano
Sección Nefrología,
Departamento de Medicina Interna
CEMIC. Buenos Aires. Argentina
La hiperglucemia y la hemodinamia glomerular:
La hiperglucemia modifica la hemodinamia glomerular,
aumentando el flujo plasmático renal y la presión capilar,
gracias a una relativa mayor reducción en la resistencia
preglomerular versus la postglomerular (9), probablemente
mediada por un aumento en la producción de óxido nítrico
a nivel de la arteriola aferente''?'. Estas alteraciones hemodinámicas determinan el fenómeno de hiperfiltración,
traducido en la clínica por el aumento de la tasa de
filtración glomerular.
El incremento de la presión glomerular (P) provoca la
dilatación del capilar; y por ley de Laplace, ante un
aumento del radio se genera un incremento en la tensión
de la pared. Al transmitirse este aumento de tensión sobre
las células endoteliales y mesangiales, se induce la
liberación de Angiotensina (Ag) 11, que aumenta la
expresión del factor de crecimiento transformante ~ (TGF ~),
fibrogénico, considerado el nexo entre la hipertensión
capilar glomerular y el desarrollo de glomerulosclerosis.
La presencia de un sistema renina angiotensina (SRA)
intacto a nivel renal es imprescindible para que el aumento
de la P G desarrolle injuria glomerular, como fuera
demostrado por los estudios de Zatz y colaboradores, que
probaron que el tratamiento con un inhibidor de la enzima
de conversión de la angiotensina disminuye la hipertensión
capilar glomerular y previene el desarrollo de la nefropatía
diabética en ratas, independientemente
del control
glucémico (ll). Estas investigaciones constituyeron la base
experimental que generó los numerosos estudios realizados
en pacientes diabéticos, que han demostrado categóricamente que la inhibición del SRA, o el bloqueo de los
receptores AT 1 mejoran la evolución de la nefropatía
diabética.
Además del aumento del tamaño glomerular por la
dilatación de los capilares, aumenta el número y longitud
de los mismos (12-13), y el consiguiente incremento de la
superficie total capilar contribuye aún más al aumento de
la filtración glomerular.
Por otro lado, la hipertensión glomerular inducida por
Ag 11estimula a la célula mesangial a expresar MCP-l
(monocyte chemoattractant
protein-l),
que también
contribuiría a la patogénesis de la nefropatía diabética a
través de reclutar macrófagos hacia el glomérulo, donde
La hipertrofia renal y la acumulación de matriz extracelular
son hallazgos precoces en la nefropatía diabética. Así se
hipertrofian tanto el riñón globalmente, como los glomérulos y los túmulos. La hipertrofia, tanto glomerular como
tubular, precede el desarrollo de cambios irreversibles en
la nefropatía diabética, incluyendo glomerulosclerosis y
fibrosis túbulo intersiticial.
La hipertrofia glomerular es una de las alteraciones
estructurales más precoces de la nefropatía diabética, tanto
en el tipo 1 como en el tipo 2. La describió por primera
vez en 1839 el médico francés Pierre-Francois-Olivier
Rayer, obviamente en un tipo 2, de la siguiente forma:
"En la diabetes se encuentra hipertrofia de la corteza renal... sin ninguna otra anormalidad excepto hipertrofia ...
los vasos se encuentran aumentados de tamaño y los
corpúsculos de Malpighi son mucho más prominentes" (1).
La importancia de comprender su fisiopatología reside en
que su presencia se asocia al desarrollo de glomeruloesclerosis, y no sólo en la' nefropatía diabética. Así se ha
comprobado a nivel experimental en modelos de diabetes
mellitus, ablación renal, y envejecimiento renal (2-5), y en
el humano en glomerulopatías
evolutivas como la
nefropatía diabética (6), la nefropatia a cambios mínimos
con evolución hacia la esclerosis focal y segmentaria (7),
la glomerulosclerosis focal y segmentaria y la nefropatía
por IgA (8). Basados en estos hechos, se ha sugerido que la
presencia de hipertrofia glomerular es uno de los factores
no inmunológicos más importantes que contribuyen al
desarrollo de glomerulosclerosis.
Ahora bien, al tratar de comprender la fisiopatología de la
misma surge el interrogante si la hipertrofia se debe a un
mecanismo adaptativo de aumento del volumen por
dilatación de la luz de los capilares, o a un aumento del
número real de células o a un incremento del volumen de
las mismas. En realidad, la hiperglucemia per sé desencadena varios mecanismos que confluyen para iniciar los
cambios funcionales y estructurales que desembocarán en
la hipertrofia glomerular, entre ellos, la modificación de
la hemodinamia corpuscular, y la estimulación de la
proliferación e hipertrofia celulares.
117
volumen 25 - n° 3 - 2005
Por otro lado, el TGF ~ induciria fibrosis glomerular,
aumentando
la producción
de matriz extracelular
(incluyendo colágeno tipo 1, III Y IV, fibronectina,
laminina, y proteoglicanos (29,33) e inhibiendo la actividad
de enzimas que degradan las proteínas de matriz a través
de la vía del inhibidor 1 de activación del plasminógeno
(PAI-l).
Confirmando el rol del TGF p, la administración de
anticuerpos
neutralizan tes anti- TGF p previno el
agrandamiento glomerular y suprimió la expresión de
genes que codifican para componentes
de matriz
extracelular en el modelo de ratón diabético insulinodependiente, Similar experiencia, en el ratón obeso con
diabetes tipo 11,previno casi completamente el aumento
en la expresión de colágeno y fibronectina, y la expansión
mesangialv'P".
En síntesis, la hiperglucemia estimula la proliferación y/o
hipertrofia de una serie de células a nivel glomerular, que
estimulan la síntesis de matriz mesangial, siendo el
mediador el TGF p<28,29,33). Estimula, asi mismo, la
hipertrofia podocitaria. Así como es necesario un SRA
intacto, la inducción del TGF P también es necesaria para
que se produzca la hipertrofia renal y la acumulación de
proteínas de matriz extracelular.
sirven como una fuente de potentes citokinas proinflamatorias y profibróticas (14).
La hiperglucemia y la proliferación e hiperplasia celulares.
La hiperglucemia
induce, a nivel experimental,
la
proliferación de células glomerulares, tanto in vivo como
in vitro (15.16). Así, Youngy colaboradores, marcando con
antígeno proliferante nuclear celular (peNA) en ratas,
comprobaron que hay proliferación celular mesangial
prominente pero autolimitada, máxima al día 3 post
inducción de la diabetes, que vuelve a 10 basal después de
los 30 días. Esto se asoció con la expresión de novo de
actina, un marcador de activación del fenotipo de la célula
mesangial. Se agregó a esto infiltración de macrófagos y
linfocitos, máxima al día 3D, que contribuyó en menor
grado a la proliferación celular. El tratamiento con insulina,
en este estudio,previno la proliferación inicial, la expresión
de actina y la infiltración macrófago-linfocitaria (16).
Del mismo modo, células mesangiales en cultivo, tanto
de ratón como humanas, expuestas a medio hiperglucémico, exhiben inicialmente una respuesta proliferativa,
seguida luego por una etapa antiproliferativa, pero esta
última acompañada por hipertrofia celular (17,18).
El responsable de la proliferación inicial sería el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), que al
mismo tiempo estimula la expresión de TGF p, Y éste sería
el responsable de que cese la proliferación, pero simultáneamente provoca la hipertrofia celular (17,19).
Es decir que en la glomerulopatía diabética ocurrirían tanto
proliferación (inicial y autolimitada) como hipertrofia
celular (más tardía).
También se ha descripto hipertrofia podocitaria, asociada
con un ensanchamiento de los procesos pedicilares, en
pacientes con diabetes tipo 2 (20). Recientemente, se ha
demostrado en el modelo de rata diabética por estreptozotocina, que la hiperglucemia incrementa el mRNAy la
expresión de proteínas a nivel glomerular y podocitario y
que esto mejora con el tratamiento con antagonistas de
las receptores de la AG 11(21).
Un factor de crecimiento que también juega un rol en la
hipertrofia glomerular es el factor de crecimiento símil
insulina 1 (IGF-l) (22). Éste media la hipertrofia de células
mesangiales a través de una vía dependiente de la
calcineurina (23.24), y la administración de un inhibidor de
la misma, la CiclosporinaA, evita la hipertrofia glomerular en ratas (25).
La hiperglucemia y el SRA
En la diabetes clínica frecuentemente la actividad de renina
plasmática está disminuida. Se especula que esto podría
deberse a la glicación no enzimática de la prorrenina, con
disminución de la conversión a renina activa (34). Sin embargo, la renina plasmática puede no reflejar la situación
a nivel renal.
Varios estudios indican la existencia de un SRA local, que
se regularía en forma independiente del sistémico, por lo
menos a nivel experimental, y que estaría activado en la
nefropatía diabética. Así, se ha comprobado que: los
receptores glomerulares de Ag 11están disminuidos en la
rata diabética después de 3-4 semanas de inducida la
enfermedad (35); la enzima conversora de la angiotensina
se encuentra aumentada a nivel glomerular y vascular (36);
hay disminución de los receptores AT 1 en células
mesangiales cultivadas en medio hiperglucémico (37) y, los
niveles de Ag 11a nivel glomerular se encuentran varias
veces por encima de los sistémicos (38). Además, la célula
mesangial propiamente dicha contiene todos los elementos
del SRA, incluyendo renina, angiotensinógeno, receptores
ATl, y enzima convertidora de laAg (39).
La hiperglucemia per se puede aumentar la síntesis de Ag
11por las células mesangiales y reducir la degradación de
la misma por inhibición enzimática (40), aumentando, por
10 tanto los niveles de Ag 11. De este modo, actuaría
sinérgicamente con la Ag 11ya generada localmente por el
aumento de P G' estimulando la hipertrofia renal y la síntesis
de matriz extracelular. Parte del efecto, como ya se
describió, sería a través de la estimulación de la inducción
del TGF p.
Rol del TGF p
La hiperglicemia por sí misma, así como los productos
avanzados de glicosilación (AGE), la Ag 11inducida por
el aumento de tensión de la pared y el PDGF, aumentan la
expresión del TGF P(l6,17,26.29). Éste detiene a las células en
la fase G 1 del ciclo celular (17), determinando la hipertrofia
de las mismas, ya que es en esta etapa cuando incrementan
su tamaño y se estimula la síntesis proteica y de RNA
mensajero, previo paso a la siguiente fase G2, de
preparación para la mitosis (30).
118
revistade nefrología,diálisisy'trasplante
volumen25 - n° 3 - 2005
El estrés oxidativo y la hipertrofia glomerular
La presencia de diabetes va de la mano con un incremento
en la generación de especies reactivas del oxígeno (EROs)
en los tejidos, incluyendo el riñón. Además, la Ag II incrementa a nivel de la célula mesangialla producción de
radicales libres, y el estrés oxidativo consiguiente podría
tener un rol en la hipertrofia glomerular, dado que se
estimula la kinasa hipertrófica serina-treoninaAkt/proteina
kinasa B a través de una vía redox-dependiente (41,42). Gorin
y colaboradores demostraron que una unidad subcatalítica
de la NAD(P)H oxidas a, la Nox 4, media la señalización
inducida por la angiotensina Il y la síntesis de proteínas
en las células mesangiales, sugiriendo que el estrés
oxidativo tendría un rol en la fisiopatología de la hipertrofia
glomerularv'Y". Los mismos autores confirmaron, en
células mesangiales cultivadas in vitro que la hiperglucemia incrementa la actividad de la NADPH oxidasa y
la expresión de fibronectina, efectos que se previenen si
se inhibe la actividad de la N ox 4 con nucleótido antisense
Nox 4(45). Es decir que, ya sea estimulando en forma directa
o a través de la inducción de Ag Il, el estress oxidativo
intervendría en la hipertrofia glomerular.
metabólico durante esta fase promueve la hipertrofia
glomerular (51).
La hiperinsulinemia se ha propuesto como un mediador
de la hipertrofia glomerular, y hay algunas evidencias
indirectas que sugieren que jugaría un rol en la aparición
de la misma. En el glomérulo hay una alta concentración
de receptores de insulina (52), y la estimulación de éstos
podría resultar en otros efectos más allá de la captación
de glucosa. Así, la infusión aguda de insulina, suficiente
para producir hiperinsulinemia, con clamp de glucosa
euglucémica, aumenta la presión hidrostática capilar,
disminuye la resistencia de la arteriola aferente e incrementa el flujo plasmático renal, resultando en hiperfiltración en la rata no diabética; cambios similares se
observan en la rata insulino dependiente que recibe
tratamiento crónico con insulina, en dosis suficientes como
para prevenir glucosuria (53).
El aumento de P G' como ya se mencionó, provoca la
liberación de Ag 11, Y ésta y la insulina tienen efectos
aditivos sobre la expresión del TGF ~ 1 por parte de la
célula mesangial (54).
Varios estudios en pacientes han mostrado que la obesidad
(presente en la gran mayoría de pacientes con diabetes
tipo 2) se asocia a glomerulomegalia, en algunos casos
con glomerulosclerosis (55,56). Tanto a nivel experimental
como humano se observan similares efectos hemodinámicos en la obesidad que los provocados por la hiperglucemia: aumento del flujo sanguíneo renal y de la tasa
de filtración glomerular, con aumento de la fracción de
filtración y de la presión hidráulica transcapilar, mediados
por vasodilatación de la arteriola aferente (57,58). Nuestro
estudio en el mono rhesus no permitió diferenciar la
importancia relativa de los niveles de insulina versus el
peso corporal de estos animales.
Asimismo, se ha comprobado, a nivel experimental en
perros con obesidad temprana que hay proliferación precoz
mesangial y endotelial (manifestado con marcación con
PCNA). En este mismo modelo, con inmunomarcación
se observa aumento en la expresión del TGF ~ l. Estos
animales, similarmente al humano obeso, tienen hiperinsulinismo (dos a tres veces el valor del perro delgado),
resistencia insulínica e hiperfiltración glomerular (59).
Además, la euglucemia (ya sea en el contexto de control
glucémico estricto por el tratamiento con insulina
intensificada o en el trasplante pancreático),
puede
prevenir, y aún mejorar una vez instalado, el daño
estructural, incluyendo el aumento del volumen glomerular y el engrosamiento de la membrana basal (60-61).
Por otro lado, la presencia de hiperinsulinemia puede ser
importante en pacientes que no padecen diabetes. Así, se
ha observado una relación directa, lineal, entre los niveles
de insulina plasmática y la hipertrofia glomerular en
pacientes con nefroesc1erosis hipertensiva, lo que aumenta la
posibilidad que los niveles de insulina plasmática (o un factor
asociado) puedan influenciar la estructura glomerular (62).
Además, el aumento de la resistencia periférica a la insulina
Rol de la hiperinsulinemia en la diabetes tipo 2.
La diabetes tipo 2 es la etapa final de un cúmulo de
alteraciones metabólicas, que están presentes desde antes
que el paciente presente hiperglucemia. ASÍ, a una primera
fase con tolerancia normal a la glucosa, pero con resistencia
insulínica y distintos grados de hiperinsulinemia, le sigue
una fase de intolerancia a la glucosa, con hiperinsulinemia
de ayuno persistente (46,47). Las anormalidades funcionales
renales comienzan durante esta última fase, específicamente el incremento en la tasa de filtración glomerular (48).
No hay estudios en el humano que investiguen si las
anormalidades estructurales están presentes en esta fase.
Los mecanismos responsables del aumento de la tasa de
filtración glomerular en esta etapa se desconocen, y no se
ha demostrado que la hiperinsulinemia per se juege un rol.
Nosotros observamos en monos rhesus (Macaca mulata)
obesos y añosos, un modelo animal que presenta anormalidades metabólicas similares que la diabetes tipo 2 en el
humano (49,50), que los individuos hiperinsulinémicos tenían
glomérulos de significativamente mayor tamaño comparados con el grupo de monos normales de igual edad. El
tamaño glomerular correlacionó significativamente en
forma directa con los niveles de insulina plasmática y el
peso corporal, no observándose diferencias en el score de
glomerulosclerosis o la expansión mesangial. Los monos
con diabetes manifiesta también presentaron hipertrofia
glomerular, pero en ellos se asoció a mayor glomerulosclerosis, mayor número de glomérulos en oblea y engrosamiento de la membrana basal. Concluimos en ese estudio
que la hipertrofia glomerular aparece durante la fase de
hiperinsulinemia, siendo el cambio estructural más precoz
en este modelo animal, sugiriendo que algún efecto
119
volumen
25 - n° 3 - 2005
la albuminuria y la hipertrofia glomerular precoces, marcando por primera vez algo diferente en la fisiopatología
de la nefropatía diabética entre el tipo 1 y el tipo 2 (70).
Confirmando esto, en ratas diabéticas por estreptozotocina,
la administración de péptido C disminuyó o evitó la
hipertrofia glomerular (33%) y la expansión de matriz
mesangial que aparecen posteriormente a la etapa de
hiperfiltración en la nefropatía diabética temprana (71).
y la hiperinsulinemia consiguiente son frecuentes en la
enfermedad renal no diabética, aparecen tempranamente,
y son por lo tanto candidatos que pueden mediar las
alteraciones progresivas en la estructura glomerular que
caracterizan la insuficiencia renal crónica (63).
Otra hormona que podría estar implicada en la hipertrofia
glomerular en el obeso es la leptina, expresión del gen
obeso (ob), que está aumentada en los pacientes obesos y
diabéticos. Se ha observado en células mesangiales de rata
que la leptina aumenta la hipertrofia celular, aumentando
alrededor de un 33 % el tamaño, e incrementando un 40%
la incorporación de leucina marcada (64).
Otros estudios a nivel experimental proveen mayor
evidencia del vínculo que podría existir entre la insulina
plasmática y la hipertrofia glomerular. Así, en la rata obesa
Zucker, modelo caracterizado por obesidad, híperinsulinemia e hiperlipidemia que desarrolla glomerulosclerosis, hay aumento del tamaño glomerular, y el tratamiento
con acarbosa, que reduce los niveles de insulina, mejora
la glomeruloesclerosis (65). La administración de insulina
a ratas no diabéticas altera la composición de la matriz
glomerular, y si se agrega la insulina a células mesangiales
in vitro, se altera el perfil de las proteínas de la matriz
mesangial, con un incremento en el colageno I y III (66,67).
Por lo tanto, no puede descartarse, a la luz de estos hechos
que la hiperinsulinemia tenga un rol protagónico en el
desarrollo de la hipertrofia glomerular en la diabetes tipo
2. La presencia de hipertrofia glomerular desde la etapa
de resistencia insulínica, de confirmarse, tendría importantes implicancias terapéuticas, dado que modificaría el
momento de inicio del tratamiento.
CONCLUSION
La hipertrofia
glomerular
es una de las lesiones
estructurales más precoces de la nefropatía diabética. Se
produce porque la hiperglucemia modifica la hemodinamia
glomerular
(provocando
dilatación
del capilar e
hiperfiltración), al mismo tiempo que estimula en forma
directa la proliferación e hipertrofia celulares, siendo el
mediador el TGF ~ . Para que ocurra, es necesario un SRA
intacto. En el tipo 2, además, la hiperinsulinemia o un
factor asociado presente en la etapa de resistencia
insulínica, podría jugar un rol en su fisiopatología. La base
del tratamiento consiste en el bloqueo del SRA, a través
de la inhibición de la enzima conversora o de antagonizar
los receptores ATl de la Ag.
Proteína ósea morfogénica 7 (BMP 7).
En la nefropatía diabética, así como en otras injurias renales,
se encuentra disminuida la expresión a nivel renal de esta
proteína, que se expresa normalmente en la médula renal,
el tubo colector cortical y los podocitos. (68,69).
Recientemente, se observó que la administración de BMP-7
a ratas con nefropatía diabética disminuía el aumento de
matriz mesangial, prevenía el desarrollo de glomeruloesclerosis y revertía parcialmente la hipertrofia glomerular, normalizando la tasa de filtración glomerular y disminuyendo la proteinuria. Estos efectos ocurrieron sin que
se modifiran los niveles de hipertensión arterial (69). El
mecanismo de acción podría ser por inhibición de la
señalización intracelular del TGF-~.
Estos resultaros abren la expectativa de una nueva línea
de tratamiento de la nefropatía diabética, focalizado en la
reparación de la injuria.
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morphogenetic protein 7 in diabetic nephropathy. JASN 12: 23922399,2001.
69. Wang S, Chen Q, Simon TC et al. Bone morphogenic protein 7
(BMP-7), a novel therapy for diabetic nephropathy, 2003.
70. Wahren J, Ekberg K, Samnegard B, Johansson BL. C-peptide: a
new potential in the treatment of diabetic nephropathy. Curr Diab
Rep 1: 261-266,2001.
71.Samnegard
B, Jacobson
SH, Jaremko
G, et al. C-peptide
prevents glomerular hypertrophy and mesangial matrix expansion
in diabetic rats. Nephrol Dial Transplant 20:532-8, 2005.
Recibido en su forma original: 12 de septiembre de 2005
En su forma corregida: 14 de septiembre de 2005
Servicio de Nefrología, Departamento de Medicina Interna
CEMIC
Avda. Coronel Diaz 2423
Tel: (54-11) 4808-8115
122
volumen 25 - n° 3 - 2005
Historia de la Nefrología
Daniel N. Manzor
Entrevista
al Dr. Nesmo Yeyati
Dr. D.N.M.: Pienso que es una facultad que anda bien.
Dr. N.Y.: La de Favaloro? Es muy buena pero limitada a
los que realmente pueden costearla.
Dr. D.N.M.: Mira hoy en día creo que la Universidad
privada es una buena alternativa, ya que la UBA en donde
nos recibimos parecería tener bastantes falencias, no es
la de antes. Yo en el momento que tuve que aconsejar a mi
hija, me decidí por el CEMIC, actualmente está cursando
el cuarto año y realmente estamos ambos conformes. Creo,
por lo que estoy viendo, que son exigentes y cubren la
enseñanza en forma completa e integral.
Dr. N.Y.: Si pero después cuando se va un alumno, pierden
un cliente. La Maimonides es lo mismo. Es un comercio.
Dr. D.N.M.: Nosotros en la Asociación Nefrológica de
Bs. As. con la ley que entra a regir a partir de octubre,
por la cual los técnicos tienen que ser enfermeros universitarios, (sino no pueden seguir ejerciendo), encontramos
una buena respuesta a ese problema en la Maimónides
donde logramos que inicien un Curso, que va a durar 2
años, para que los técnicos puedan obtener su título
Universitario.
Dr. Daniel Manzor: Nesmo siempre que me acuerdo de vos, te
relaciono con lafisiología Y con la investigación, fundamentalmente del sodio, delfaaor natriurético atrialy por supuesto
con la docencia. Podés hablar de lo que más te guste.
Dr. N.Y.: Yo no sé cómo es la cuota y los porcentajes que
tienen que pagar los alumnos. Sigo pensado que es un
comercio. No se si el arancelamiento en la facultad se justifica, lo que si debe estar justificado es la selección, en
función por supuesto, de la formación del alumno y de la
capacidad del establecimiento, no es lo mismo tener
doscientos, quinientos o cuatro mil alumnos. Por eso una
exigencia importante es la selección al ingreso a la carrera,
sobre todo en materias básicas como química, física,
biología, estás de acuerdo?
Dr. Nesmo Yeyati: En el año 1973 cuando se crea en la
Universidad del Salvador la facultad de Medicina, estaba
Pedro Aramendia, cardiólogo que estaba conmigo en el
servicio del Dr. C. A.Taquini y que me llamó para dar las
clases de fisiología renal. Acepté por amistad con él; le
habían hecho promesas de cumplimentar los elementos
que necesitábamos, ya que en fisiología se requiere,
además de lo teórico, lo práctico. Era un grupo chico, 50
alumnos y pensé que iba a ser una interesante experiencia,
porque nosotros veníamos trabajando con 200 alumnos
en cada comisión. Esa promesa nunca se cumplió. Al año
Aramendia me dice, mirá yo me voy de acá. Yo le respondí
bueno si te vas vos yo me voy también, para que quiero
estar si esto no me interesa, simplemente vine por la
amistad contigo.
Él se fue, y actualmente está en la Facultad de la Fundación
Favaloro.
Dr. D.N.M.: En parte.
Dr. N.Y.: Incluso es importante un plan de salud del
Ministerio que de antemano diga cuantos médicos, y en
que especialidades se necesitan, como lo hizo Cuba en su
momento.
123
volumen 25 - n° 3 - 2005
Dr. D.N.M.: Claro, conozco lapolítica sanitaria que utilizó Cuba en su comienzo, lo hablé en varias oportunidades con el Dr. Buhr. Estuviste en Cuba?
biología, anatomía, me gustaban, pero no los trabajos
teórico prácticos. Dejé el industrial, di todas las materias
de primer año y pasé al Nacional, los exámenes los di en
el Urquiza, no había vacantes, me mandaron al Nacional
Pueyrredón. Era muy buen alumno, pero tenía mala
conducta, siempre terminaba con 24 ó 25 amonestaciones,
pero el promedio arriba de 9. Aparte, mi mamá falleció de
una estenosis mitral, se podía haber operado, ya que al
poco tiempo comenzó la cirugía de la estenosis mitral;
debe ser éste uno de los factores por los cuales me interesé
en la medicina, y entré en la facultad Mi padre quería que
fuera a trabajar porque pensaba que era un vago, cuando
venía al negocio, me decía que vas a estudiar vos ... !.
Fui a la facultad, me tuve que arreglar solo, mi viejo no
me daba pelota; se volvió a casar, personalmente tuve una
serie de problemas de convivencia. Fui a la facultad de
medicina, la cursé sin libros estudiando en la biblioteca, y
con un solo traje, tuve un promedio de 8.50. Después
cuando me recibí me fui a trabajar a una villa, en el barrio
El Gaucho, conoces Burzaco?
Dr. N.Y.: En el año1996. Invitado por Jorge P. Alfonzo.
Dr. D.N.M.: Yo lo conocí a Alfonso cuando fuimos
invitados con Challú al VI Congreso Internacional de
Cuba cuyo Presidente era el Dr. Almaguer y ]. Alfonso
era el presidente de la Sociedad Cubana de Nefrologia.
Aparte, los aprecio mucho, tenían una relación muy
buena con Amilcar Challú, esafue la cuarta vez que yo
visite Cuba.
Dr. N.Y.: Es un país muy hospitalario. Al terminar mi visita
me entregaron este reconocimiento. Me gustó la frase
final. Querés leerla?
SOCIl:IMll Clijli\,,'A lif;''''-IiIIH,OLOCtA
Jl\STITlll'O llE NlilTl;(>I.ocio\.
Dr. D.N.M.: Si, pero no lo conozco bien.
Dr. N.Y.: Viste la Monteverde, el asilo israelita que esta
antes de Don Bosco, bueno ahí estaba yo, en un chalecito
que me había prestado un tío mío, era un barrio de gente
pobre que no podía ahorrar un peso. Igual seguí yendo en
el tren al hospital de Clínicas, a la Cátedra de Semiología.
Dr. D.N.M.: En que año entras a la cátedra?
Dr. N.Y.: Fui ayudante primero en lo del Profesor Héctor
Gotta, desde el año 1955 al 1958 en el viejo Htal. de
Clínicas. Después, del año 1958 al 1960, fui ayudante de
primera por concurso, también en la Cátedra de Gotta.
Entre el 1967 y 1968 saqué una beca de la Universidad y
fui a lo de Carlos Alberto Taquini, dicha beca era para
trabajar con Mario Fernández Villamil. Fue Mario quien
me introdujo en el campo de la investigación, en ese tiempo
fue cuando Taquini entró a la Cátedra de Fisiología como
titular. Aparte fui jefe de trabajos prácticos en la Cátedra
del año 1968 al 1972. Del 1968 al 1975, jefe de trabajos
prácticos por concurso con dedicación simple en el departamento de ciencias fisiológicas. Del año 1963 al 1971 fui
profesor auxiliar de Fisiología en la Facultad de Medicina
de la Universidad del Salvador.
Del 1970 a 1985 actué como integrante de la mesa examinadorade la segunda Cátedra de fisiología humana en la
UBA. Fui profesor adjunto invitado de la Cátedra de
Fisiología de la facultad de Farmacia y Bioquímica de la
Universidad Nacional de Rosario, estuve un año.
Hice un curso junto con Mario Villamil de Doctorado en
Fisiología, organizado por el departamento de biología y
facultad de ciencias de biofísica de la universidad de Chile,
en la época de Allende, duró un mes, eran buenísimos,
todos eran bioquímicos, me parecía imposible que nos
Reconocimiento entregado por la Sociedad cubana
al Dr. Nesmo Yeyati (02-03-1996)
Dr. D.N.M.: Si Nesmo, además lo voy a incluir en el
artículo. Cuándo te recibiste?
Dr. N.Y.: Yo traje un recordatorio, porque de las fechas
me olvido. Me recibí de médico el 15 de diciembre de
1954. De Doctor en Medicina recién en el año 1987, porque
la tesis la presenté para el concurso de Profesor, ya que la
exigían. Nunca me había preocupado por eso, hasta que
me dijeron que tenía que tener la tesis para el doctorado,
además de mi calificación sobresaliente.
Dr. D.N.M.: Vivías en Bs.As.? Te recibiste acá en la
VBA?
Dr. N.Y.: Al terminar el primario, empecé el secundario
en el industrial. Pronto me dí cuenta que las materias como
124
volumen 25 - n" 3 - 2005
hubieran invitado a nosotros, estaba Luxoro, un neurofisiólogo de primera, Mitzi Cannessa que describió la
estructura de los canales de sodio, fue una experiencia linda,
todavía estaba Allende y tuve la oportunidad de escucharlo.
Mario Villarnil se enojó porque si bien habíamos quedado
en dar las clases un día por medio, había problemas con los
medios de transportes debido al paro de la patronal, nos
venían a buscar en una camioneta para ir a la universidad a
la mañana y nos volvían a traer a las 8 de la noche.
Yo le decía que nos pagaban muy bien y que nos daban un
departamento solo para nosotros, que más queríamos ...,
pero igual se enojó por que no cumplieron con lo prometido. Dijo, yo no voy más, y tuve que dar todas las clases
a todo el curso, no fue más y no fue. Al ir todos los días
me hice amigo de la gente, me invitaban casi todas las
noches a las peñas, ahí tuve la oportunidad de escuchar a
los hermanos Parra.
su presidencia el Dr. Félix Cantarovich.
y te referís al Dr. Juan Pedro Garrahan el pediatra, que
se formó en Europa, escribió 8 libros y fue miembro de
la Academia Nacional de Medicina?
Dr. N.Y.: No, este era su hijo médico, Patricio Garrahan,
ahora es profesor, se jubiló este año casualmente, en Biofísica de la Facultad de Farmacia y Bioquímica. Después
de ese trabajo realizamos otro sobre el contenido iónico
de los músculos esqueléticos en pacientes con insuficiencia
renal, y mostramos que tenían más sodio yagua intracelular, con menos concentración de potasio, lo cual implicaba un trastorno en el transporte a nivel de la membrana
celular. En función de eso empezamos, con Villarnil a estudiar a hipertensos con biopsias musculares, y contenidos
iónicos intra y extracelulares antes y después de un mes
de tratamiento con hidroclorotiazida.
Dr. D.N.M.: En qué lugar realizaban esos trabajos?
CURSOS DEL PROGRAMA DE
DOCTORADO EN FISIOLOGIA
Dr. N.Y.: Esto lo hacíamos en el centro de investigaciones
que se llamaba CfC,
1." SEMESTRE 1973
l.-
Dr. D.N.M.: Cursé fisiología en la Cátedra del Dr.
Taquíni en el año 1965, estaban los dos hijos en la cátedra
Alberto y Charles.
TOPICOS DE FlSIOLOGlA RENAL
MOF. IJ!MrADOS
: MARIO F, Vlu.AMll vNESUO L, VE'iATI, UNMRStDAD
lEOH QOWS1UN. BlIOWN UHIVIMflY. USA.
MQf •. COOHIIIAQOIl~., ..,AUIfOO ..SAIJ8,W,J"i'~.OE..CHH,E.
IIIFORMiS S08tE
O[ 8UUiOS
INGlmSO 1\L PHOGRAMA DE DOCTORADO
txPARtAJ.t(lito
CE 8-rOL(){','A, fA:l,Ii,TAO Di C¡(NOA5
O(MltTA,,\t(.'410 nt nSkOt()(HA
•• elOfl$icA. fACU\fAO Of
AIRES,
Y/o CURSO
Dr. N.Y.: En esa época era jefe de trabajos prácticos. Este
trabajo se publicó en American Heart Journal en el año
1963, y de ahí empezamos a ver la posibilidad de estudiar
cambios en los hipertensos en el transporte y estudiábamos
la cinética del sodio en la pared arterial, con sodio marcado,
que se publicó en la revista Medicina. Figuraban con
nosotros, Patricio Garrahan, Zadunaiski que hoy está en
EE.UU., y es un experto en el trasporte iónico a nivel de
la córnea.
Además de todas las publicaciones de transporte de sodio,
trabajamos sobre acetilcolina, eso lo hacíamos en perros
perfundidos, a flujo constante, para ver si la acción natriurética de la acetilcolina era por la vasodilatación que
producía cuando se inyectaba en la arteria renal, o era un
efecto directo sobre el trasporte de sodio. Evidentemente,
era un efecto directo, independientemente si vos mantenías
el flujo, la natridiuresis se producía igual. Bueno, hicimos
muchos trabajos.
MtO«;WA
UNIVERSIDAD DS erutE
Programa fisiología
Dr. D.N.M.:
nefrología?
Chile-1973
Cuando
comienza
tu interés
por la
Dr. N.Y.: Bueno, con Mario Villamil con quien trabajé
mucho, sobre todo en insuficiencia renal crónica, estudiamos los métodos para medir funciones, TC de agua, agua
libre aplicándolos a los pacientes.
Mi inquietud por la investigación se incrementó con la
lectura de esos monumentos de la fisiología renal, como
son los libros de Homer Smith y el de Robert Pitts.
Hicimos uno de los primeros trabajos argentinos que se
presentó en el Congreso Internacional de Nefrología, ese
era el primer congreso internacional se hizo en Evian, año
1961, salió publicado en los proccedings del Congreso.
Fue publicado también en la revista Medicina; trataba
sobre el efecto del calcio en la excreción de iones hidrógenos, también participó Garrahan que trabajaba con
nosotros en esa época. El mismo trabajo fue publicado en
los proccedings del Segundo Congreso Internacional de
Nefrología en Praga.
Dr. D.N.M.: Estoy viendo la cantidad de trabajos que
están sobre esta mesa, producto de una dedicación, de
toda una vida a la investigación, es realmente maravilloso, y creo que es una parte de la Historia de la
Nefrología que no se ve, ni se conoce tanto.
Dr. N.Y.: Mirá estos, todos publicados, American Journal
of Phisiology, Acta Physiol. Lat. Amer. etc.
Después yo me fui del CIC, en el año 68, cuando estaba
Ongania. Estaba haciendo un trabajo con Mario Brea,
Dr. D.N.M.: A ese congreso en Praga fue el Dr. Víctor
Miatello y lo acompañó quien fue su secretario durante
125
volumen 25 - n° 3 - 2005
Dr. N.Y.: En fin, me fui del CIC al Hospital de Clínicas,
puesto ganado por concurso, al servicio de nefrología. Un
médico de planta me preguntó si yo era nefrólogo, fue
muy gracioso, agregado a esto que después Víctor R.
Miatello creó el curso universitario y me llama para que
me integre dando clases de fisiología, a lo que le dijimos,
ellos van a salir nefrólogos universitarios y nosotros no.
Por supuesto, uno tenía años de experiencia en salud
pública. y seguí dando el módulo de fisiología del Curso
Superior de Médicos Nefrólogos hasta el año pasado.
Decano de la Facultad en esa época, sobre hipopotasemia
en cirugía cardiovascular con circulación extracorpórea,
esto era en el año 1966, se abrieron los concursos y decidí
presentarme, pero como se presentaba también el hijo de
Carlos Alberto Taquini, que había sido nombrado por el
gobierno, secretario de Ciencia y Técnica, por encima de
Bernardo Houssay, dada la circunstancia preferí no
presentarme.
No hubo mas concursos hasta el año 1982, fecha en que
los militares llaman a concurso y Houssay Bernardo hijo,
que conocía el problema que yo había tenido, me llamó
por teléfono y me dijo, Doctor, preséntese que lo voy a
apoyar. Iba a casa, todavía vivían mis hijos conmigo y les
dije, miren me voy a presentar a concurso, me llamó
Houssay que es el titular de la cátedra y me aconsejó que
lo haga. Pero había que firmar con los militares, el estar
de acuerdo con el proceso. Y por lo tanto no me presenté.
En el 1983 se abre el concurso nuevamente, con Alfonsín,
gobierno democrático. El jurado estaba constituído por el
Dr. Reuss, biofísico chileno que trabajaba en Galveston,
y de Francia, Gerchenfeld, científico fallecido el año
pasado. Me nombran, salvo Taquíni, que por la ley de
Stubrin se tenía que ir, pero, argumentando a la justicia
que la leyera inconstitucional y con el fallo del juez de no
innovar, pudo bloquear el cargo.
En el año 1986 me presento y salgo primero de cinco
postulantes. Y ahí ya quedé como profesor.
Dr.D.N.M. Me acuerdo de una conferencia defisiología,
la presentaste tan bien que nunca me la olvide, la
recuerdo hasta hoy, fue por supuesto sobre sodio y
factor natriurético atrial, conferencia que formó parte
del Congreso que se realizó en Capital Federal, teatro
San Martín del que no recuerdo quien era elpresidente.
Dr. N.Y.: Fue Jost.
Sobre el factor natriurético, estaban Norberto Frega, Carlos
Mautalen, si me acuerdo bien, también estaba Mario Turín
que era el vicepresidente. Fue una mesa en que pasó algo
gracioso, yo era coordinador, tenía que darle a cada uno
20 minutos de exposición, comienza hablando Mautalen
que se toma 50 minutos, Turín me decía que lo hiciera
terminar, yo se lo quería hacer entender tirándole del saco
y el pensaba que yo quería jorobar, hasta que le digo
"querido acá el presidente me dice que termines", Eso
fue en el San Martín.
Norberto Frega, para mi uno de los mejores nefrólogos,
cuando se enfermó lo sentí mucho, tenía una esclerosis
lateral amiotrófica, y quedó prácticamente invalidado, era
un tipo muy capaz.
Tengo una anécdota muy interesante
sobre factor
natriurético atrial en una mesa redonda en Córdoba, con
Faciolo y el invitado Alfredo de Bold que es el que
descubrió el factor natriurético, cordobés que trabaja en
Canadá con Laragh, me contó, en la intimidad, que no es
Dr. D.N.M.: Cuantos años de sacrificio representa este
papel que me mostrás ahora!!
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autor
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Nombr amiento de Profesor Con sult o Ad junt o de la Universidad
de Buenos Aires
Dr. Norberto Frega y Dr. Nesmo Yeyati
126
volumen 25 - n° 3 - 2005
nefrólogo sino patólogo. Sabía que en la aurícula derecha
se habían descripto gránulos que eran muy parecidos a
los gránulos de renina, asoció eso con la poliuria que se
produce con la taquicardia paroxística auricular. Había dos
americanos, Henry y Gauer que ponían un balón en la
aurícula, distendían la aurícula y veían que el perro orinaba
más. Yo pensaba que era un factor nervioso, pero desinervaban la aurícula e igual seguían orinando. Nunca me
hubiera imaginado que el corazón fuera un órgano endocrino. Bold hizo un macerado de aurícula y se la dio a un
nefrólogo, que se lo inyectó a una rata para ver que pasaba
y la rata empezó a orinar copiosamente. Después con todos
los métodos actuales de biología molecular, la molécula
fue aislada y toda la composición química se conoce. En
el caso de la angiotensina se tardo 50 años en aislar la
molécula, a Bold por todo lo realizado le estuvieron por
dar el premio Nóbel.
Gerhad Malnic es el mejor fisiólogo latinoamericano, se
formó con Gerhad Giebisch en la universidad de Yale, acá
estamos juntos en un congreso.
conferencias sobre sistema dopaminérgico y función renal que es una de las cosas en que yo trabajé mucho.
Dr. D.N.M.: Vos te inclinaste por la fisiología, pero qué
te hizo especializar en lo renal? Qué es lo que te llevó a
ello, tuvo que ver con la relación con Villamil?
Dr. N.Y.: Efectivamente fue Villamil el que me introdujo
en el campo de la investigación renal en el Instituto de
Investigaciones Cardiológicas. Luego fui médico de planta
de Clínica, en el Hospital de Clínicas y un día Gotlieb me
dio un laboratorio, en el piso 8°, ahí donde está el servicio,
tenían un fotocolorímetro, un fotómetro de llama, y el
analizador de gases, que lo pedía prestado al servicio de
Terapia Intensiva. Los trabajos los hacía con perros, ya
que en aquella época se usaban mucho, el bioterio estaba
en el piso 13 y tenía que ir con alguno de los ayudantes a
bajarlo, a anestesiarlo, operarlo, hacerles el experimento
y después volverlos a llevar. Era realmente un sacrificio
enorme, no obstante pudimos hacer algunos trabajos como
por ejemplo con Horacio Adrogué que fue alumno mío, el
trabajo "Kaliuretic response to potassium loading in
amiloride-treated dogs",
Dr. D.N.M.: Hablame un poco de la comunidad
nefrológica, de las personas, de la gente de aquella época,
de quienes lenes buenos y malos recuerdos, de algunas
anécdotas.
Dr. N.Y: Mario Villamil, muy capaz, muy formado pero
de mal carácter, no obstante, conmigo se llevaba bien.
Cuando pasé al hospital de Clínicas, el profesor David
Gotlieb me recibió como médico de planta, cargo que
obtuve por concurso, en el servicio de Nefrología y Medio
Interno del nuevo hospital de Clínicas. Aparte, gané el
primer premio de la Sociedad Argentina de Nefrología
presentado en el 3er. Congreso Argentino de Nefrología,
con el trabajo "Mecanismos de la secreción de potasio de
la insuficiencia renal crónica, estudiado mediante la
administración de amiloride y espirololactona", (1977)
En esa época trabajaba conmigo Arrnesto, que falleció
después de un mieloma. ¿Te acordás de él?
Dr. Nesmo Yeyati, Dr. Gerhard Malnic y el Dr. Gerhard Giebisch
Un año, después del tercer congreso de nefrología que se
hizo acá en Buenos Aires, me invitan de Montevideo del
colegio de la Asociación de Nefrología, para ir a dar un
curso de fisiología renal y me dicen que iban a invitar a
otro disertante, brasilero, y no me dijeron quien era, cuando
me mandan el programa veo quien figura y me quería morir
me agarró una depresión, era Gerhad Malnic, quien
escribió en el libro de Brener, el capítulo de Potasio. No
quería ir, pero digo si me invitaron por algo será y al final
fui, y nos ubicaron a los dos en el hotel Carrasco,
estábamos solos, no era temporada, juntos almorzábamos,
nos hicimos amigos y alternábamos un día cada uno para
dar las conferencias. El es muy técnico, entonces hablaba
de cómo armaba los electrodos para hacer la micro puntura
etc., pero el auditorio era de médicos, todos nefrólogos,
los trabajos de Malnik eran fundamentalmente de fisiología
básica y los míos de fisiopatología. Entonces le dije, mire
Malnik, vamos a hacerlo más dinámico, le pregunto sobre
fisiología y UD. me contesta, quedo bárbaro, fue un éxito.
Me invito a la Universidad de San Pablo, fui a dar unas
Dr. D.N.M.: Sí lo conocí, se quien fue, estuvo en el primer
curso de nefrología, fue de la primer camada, yo de la
segunda, estaba en el hospital Fernández:
Dr. N.Y.: Otro trabajo hace poco me lo pidió Petrolito,
que salió en la revista que vos estas publicando, este trabajo
lo hice en el hospital con Baqué que estuvo de Presidenta
del INCUCAI y la Dra. Laura Uriarte, Fernando Margulis,
. Eduardo Busato.
Las "chicas" me mandaban los pacientes, y yo trabajaba
con Fernando Marguli y hacíamos sobrecarga alcalina y
con cloruro de amonio para estudiar mecanismos de
acidificación distal en sujetos trasplantados y tratados con
127
volumen 25 - n° 3 - 2005
Dr. N.Y.: Sí. En el último congreso me comentó que él
antes hacía trabajos, con Berliner, con perros, infusión de
fosfatos, manejo del sodio, hasta que le dijeron que se
encauzara en una sola meta, que era la del problema de la
osteoporosis y la osteomalacia de la insuficiencia renal, si
pero yo no puedo hacer eso, trato de hacer las cosas como
se me va ocurriendo y con los medios que tengo.
ciclosporina, que produce lesiones intersticiales, al final
logramos estudiar 10 pacientes con resultados bastante
coherente y teníamos otros 20 tipos normales así hicimos
un estudio comparativo, Las "chicas" me dicen, porque
no lo publicamos y lo presentamos para el premio del hospital de Clínicas, Bueno, yo lo escribo y les pregunto pero
quienes quieren firmarlo, "nosotras dos que son los que
mandamos los pacientes", bueno está bien,
Te gusta, Daniel esto que estás haciendo?
Dr. D.N.M.: Contame alguna
Fernando Valderrabano.
anécdota
con el Dr.
Dr. D,N.M.: Me gusta, sabes? Es como un hobbie. Es como
un recreo en mi profesión, en mi vida, en mi trabajo, lo
hago con gusto lo disfruto mucho. Estafoto que me mostrás,
me acuerdo es del Simposio FrancoArgentino de nefrología
en que el presidente fue el Dr. Félix Cantarovich, y donde
participó entre otros el Dr. Iules Traeger.
Dr. N.Y.: Durante este congreso, pasó algo gracioso, bueno
gracioso y dramático a la vez. Había una mesa sobre
trasplante que la presidía Morelito, el hijo de Morelli y
había cuatro oradores, el último era Traeger, y Morelito
en vez de presentar a los oradores, presentó su centro de
diálisis. Era el mejor centro del mundo, y se tragó como
20 minutos. Bueno, luego fueron hablando los otros y para
el final quedó Jules Traeger, Cantarovich había solicitado
a la banda de los Granaderos de San Martín para las doce.
Entraron tocando la batalla de San Lorenzo, y Traeger no
pudo exponer y se dio por terminada la mesa. Traeger nos
miraba atónico, después de esa malasangre, me acuerdo
que se descompuso y terminó con un infarto.
No fue gracioso, sino dramático porque al final lo tuvieron
que operar de urgencia en el Güemes, lo operó uno de los
ayudantes del Dr. Favaloro.
Dr. Nesmo Yeyati
y el Dr. Fernando
Valderrrabano
Dr. N.Y.: Vos sabes que cuando fui al hospital 12 de octubre
en España a dar una charla invitado por Valderrábano,
terminada la misma fui a conocer, y en el laboratorio, tenía
un osmómetro divino, y le digo, che que lindo osmómetro,
me contesta si ya lo tenemos que descartar, si lo quieres te
pagas el flete y te lo mando. Era la época en que en España
tiraban cartas por las ventanas.
Dr. D.N.M.: Después de ese congreso me contó Félix
Cantarovich que se quedó viviendo dos meses en su
departamento para recuperarse.
Cuántas fotos, cuántos recuerdos, cuánta gente trabajó
contigo, cuánta gente formaste.
Esta es la Dra. V'ázquez que ahora esta en Rosario y que
estuvo de jefa del Servicio del hospital Argerich, antes
del Dr. Rubén Schiavelli.
Acá estás con Eduardo Slatopolski.
Tenés alguna
anécdota con él?
Dr. D.N.M.: Qué edad tenés Nesmo?
Dr. N.Y.: Tengo 75 Años.
Dr. D.N.M.: En qué Universidad está Gerhard Giebisch
y cuando estuviste en Israel?
Dr. N.Y.: En la universidad de Yale en Nueva York.
Estuve en Israel, en la universidad de Haifa donde estaba
Pedro Szylman, nefrólogo argentino residente en ese país
con el cual yo tuve una gran amistad y que desgraciadamente falleció de cáncer. Me invitaron por el Tecnión,
organización para la ciencia de Israel, fue por 3 meses.
Estuve en Haifa, trabajando sobre el factor natriurético
atrial.
Dr. Nesmo Yeyati y el Dr. Eduardo Slatopolski
128
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volumen 25 - n° 3 - 2005
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'--
--.1
José Petrolito, Josefi na Tirado, Miguel Nadal, Nesmo Yeyati y León Ferder.
Invitación del
departamento de
fisiología y bioftsica.
Facultad de medicina.
Technion.
Haifa-Israel1988
Dr. D.N.M.: Él terminaba la residencia en el Hospital
Argerich cuando yo ingrese en la residencia de Clínica
Médica.
Cuántos hijos tenés? Qué edades tienen y qué hacen?
Dr. N.Y.: Cuatro, la mayor tiene 44, es psiquiatra, está en
el Hospital Alvear. Mi segundo hijo es Físico-teórico, está
en la universidad Autónoma de Madrid, es profesor de
Física. La tercera es bióloga, la que está acá en casa ahora,
vive en Escocia, en Edimburgo, hace genética. El chiquito
es músico, toca el saxo. Mira esta foto, está en el
laboratorio de Fisiología.
PRll'IERA EDIOON
julio 1993
'--
1ra. Edición del
libro Viaje en
bandoneón de
Szylman dedicado
-" a Yeyati.
Dr. D.N.M.: Estuve en Israel en el congreso Internacional de Nefrologia, me pareció muy bien organizado.
y de Pedro Szylman hablamos mucho durante la charla
con José Petrolito con quien estuvo trabajando cuando
se recibió durante los años 1956 al 1958 en el Hospital
Durand y él me contó también de su incursión y amor
por el tango.
Mira además de José estás con otros dos grandes amigos
en ésta foto, Miguel Nadal y León Ferder.
Marcelo Yeyati, Nesmo Yeyati, Silvia Silverstein y Cristina Ibarra.
Dr. D.N.M.: Me imagino y se te nota lo contento que
estás por la familia que tenés.
Dr. N.Y.: Marcelo toca en "la Missisippi" es un conjunto
de Blues. Aparte es el único que no quiso estudiar.
Dr. N.Y: Ferder, se nos fue del país, cuando él vino de
EE.UU. estuvimos juntos donde hicimos algún trabajo
"Sodium reabsorption and renal oxygen consumption in
saline expanded dogs" Medicine vol. 36.
Dr. D.N.M.: Cuál fue tu primera
sociedad de nefrología?
Dr. D.N.M.: Sí, Loncho se fue a establecer en Puerto
Rico.
intervención
en la
Dr. N.Y.: Vos sabes que yo generalment
e empecé
presentando trabajos en la sociedad de investigación
clínica, y no me daba mucho. por la sociedad de nefrología,
hasta, que me invitaron cuando estaba de Presidente Puddú,
Dr. N.Y: Lo ví en el congreso de Mar del Plata, donde lo
conociste?
129
volumen 25 - n° 3 - 2005
que fuí a dar una conferencia sobre transporte de sodio, y
me asocié a la sociedad, pero como te decía me desarrollé
y fui presidente de la sociedad de investigación clínica,
Mirá este reconocimiento.
Dr. N.Y.: Hace dos años, fundamos la "Cátedra libre de
Derechos Humanos en la facultad" y yo fui a través de esa
cátedra al norte, a las zonas de los aborígenes. Pedían un
médico residente, y fui yo, filmaron todo, el agradecimiento
de los chicos no tiene precio, estuve 15 días viviendo en
carpa. Esta es una revista que se sacó con ese motivo.
Socieaad Argentina de Investigación Clínica
La Comisión
Directiva de la
SAle al
Mur lid PIMa, 20 de noviembre
Dr. N.Y. En el último
entregaron un premio.
congreso
de 20U4
de Nefrología
me
Dr. D.N.M.: Me imagino que fue una experiencia distinta
y muy fructífera a esta altura de tu vida y creo que sin
lugar a dudas a esa cátedra, la de Derechos Humanos, es
a la que perteneces. La revista veo que es del 17/l0/03.
Premio a la trayectoria científica
Asociación Nefrológica Argentina
otorgado
Dr. N.Y.: Están alejados de la mano de Dios y del hombre.
Estos que ves en ésta revista son dibujos que hicieron ahí.
Parece que el Ministerio de Educación va a imprimir unos
cuantos volúmenes para repartir en los colegios.
por la
Dr. D.N.M.: Si, esto fue en Misiones cuando te
entregaron este diploma, me pareció muy emotivo y
merecido, después de eso es que nos sacamos esta foto.
Dr. D.N.M.: Como ves el desarrollo de la nefrología acá
en elpaís?
Dr. N.Y.: En el país. La mayor parte de los nefrólogos
argentinos están dedicados a la diálisis y muy pocos a la
investigación, sólo porque no es imprescindible, tienen
muy pocos conocimientos básicos, yo lo veo en el Curso
Superior de Nefrología. Te cuento una anécdota de los
médicos, porque son médicos, le digo a uno, calcule la
carga filtrada de sodio de 24 hs. y me mira, le digo, la
carga se calcula: la concentración plasmática por el
volumen de filtrado y me sigue mirando, la concentración
plasmática es de 140 miliequivalentes por litro y el filtrado
180 litros por día, hacé la multiplicación. La cuenta le dio
900, le tenía que dar 25.000, le digo no sabes multiplicar,
pero como pasaste la facultad y esto fue la expresión
máxima del nivel.
Creo que habría que intensificar los conocimientos, que
hay que crear una cátedra de fisiopatología que involucre,
fisiólogos puros, que hagan investigación básica, nada que
ver con nada, pero luego veremos que muchas cosas de
Dr. Manzor Daniel,
Dr. Nesmo Yeyati y el
Dr. Santos Depine.
130
revista de nefrologfa, diálisis y trasplante
volumen 25 - n° 3 - 2005
investigación básica son muy aplicables a la clínica, que
es lo que yo hago. Estos clínicos nefrólogos son glomerulólogos, para ellos los túbulos no existen, entonces, ven
una orina con un ph de 7 y fracción no infectada, y a
ninguno se le ocurre pensar que tiene una incapacidad de
acidificación. Para ellos los túbulos no existen.
Nosotros estamos haciendo en el laboratorio de fisiología,
un trabajo. Saqué la idea cuando lo ayudaba a Rodo,
haciendo transplantes en el San Patricio, y yo iba analizando el resultado de los análisis y calculando la excreción
fraccional de urea para ver si se comportaba al igual que
con la fracción de sodio en el rechazo, y no solo pasaba lo
mismo con la urea, sino que cuando el filtrado caía por
debajo de 5 mI por minuto, la excreción fraccional de la
urea era superior al clearence de creatinina. Yo le decía a
la bioquímica, en esa época que creo que era Badano, estas
haciendo mal, ya que el clearence de urea siempre es menor
que el de la creatinina. Lo hice tres veces. Y les sugerí a
las doctoras Cristina Ibarra y Elsa Zota que han trabajado
mucho en biología molecular, sobre todo con canales de
urea yagua, que es lo que está de moda, cuando la
concentración de urea en el plasma es muy alta, ésta se
segrega de manera tal de que el clearence será superior al
clearence de la filtración glomerular, tiene que haber algún
canal de urea como hay en el colector, en el resto del
nefrón, por donde la urea se puede secretar. Se podría hacer
la experiencia con ratas, haciéndole una nefrectomía de
5/6 para simular una insuficiencia renal y luego le damos
una dieta hiperproteica
para que la urea suba. Lo
localizaron, sabes cual es la implicancia de todo esto, es
el mecanismo de Trade Off, un mal canje que hace el riñón,
como lo hace para el calcio y la parathormona, y acá lo
mismo, para tratar de mantener el metabolismo proteico y
eliminar el exceso de urea crea un nuevo canal y esa mayor
cantidad de urea que llega al túbulo distal, disminuye la
concentración de sodio en el fluido tubular yeso inhibe a
la mácula densa, el feed-back túbulo glomerular, o sea el
mecanismo de retroalimentación. La nefrona hiperfiltra y
por eso es que la dieta hipo proteica protege. Lo mandamos
a la revista médica escandinava y todavía no lo aceptaron
porque pidieron algunas modificaciones.
Dr. D.N.M.: Quiénesfueron
Dr. N.Y.: Fíjate que estos dos trabajos que toma Moledo en
su cita son míos. Yo lo quería mucho a él y él también a mí.
Dr. D.N.M.: Sí, son sobre lafracción excretada de potasio
de amilorida, hidroclorotiacida, y furosemida. Yo lo conocí a Moledo en el
año '73 cuando realicé mi primera rotación a elección
durante la residencia por el Instituto Hermenegilda
Pombo de Rodríguez, y durante el curso de nefrólogo.
Eran para mí junto con vos los dos referentes más
representativos de la Fisiología Renal en el país. Cómo
era él como persona?
y de sodio durante la infusión
Dos tomos de diuresis y diuréticos
escrito por los Dres. Luis Moledo
y Osear Morelli.
Dr. N.Y.: Excelente. Cuando yo gané el premio en la
Sociedad de Nefrología, Moledo también había presentado
un trabajo y me mira y me dice, te lo mereces vos, era muy
honesto, ninguna duda. Y que me lo diga él, me conmovió.
tus maestros?
Dr. N.Y.: Principalmente Mario Villamil, después maestros, no tengo, me hice solo, Miatello ya no estaba, salvo
en el Curso Superior. No se si estas de acuerdo.
Dr. D.N.M.: Y de Víctor Raúl Miatello?
Dr. N.Y.: Creo que era un tipo muy activo, se movía mucho,
promovió a través de la creación del Curso Superior de
Nefrología el mejoramiento de la especialidad, pero no lo
conocí mucho personalmente, salvo a Norma Zanetti y
Alicia Fernández.
Dr. D.N.M.: Sí, totalmente. Qué recuerdo tenés de Luis
Moledo y cómo te llevabas con él?
Dr. N.Y.: Buenísimo. Casualmente, mirá te acordas de esta
revista?
Dr. D.N.M.: Sé que has tenido una actividad importante
en la defensa de la Universidad pública.
Dr. D.N.M.: Sí, la conservo guardada.
Dr. N.Y.: Te voy a mostrar algo al respecto.
131
En el acto de apertura
volumen
que tiene lugar en el marco del
de Buenos Alres. haremos
presente
entrega del
de nuestra gremial a su compromiso
con la defensa de la universidad
enseñanza
e investigación
pública y gratuita y con la
al servicio de nuestro
la cual le valieron represalias y persecusíones
Dr. N.Y.: No sé porque, lo que más me satisfizo personalmente es la interrelación entre la doparnina y la pro staglandina, los efectos diuréticos, natridiuréticos de la dopamina
cuando usas dosis bajas de menos de 10 gamas kilo/minuto,
desaparecen cuando vos le inyectas indometacina que
bloqueas la cascada prostaglandinica inhibiendo la enzima
ciclooxigenasa que oxigena el ácido aracquidonico y que
produce todas las prostaglandinas yeso lo hice en pacientes
y en perros, y además pude haciendo un bloqueo alfaadrenérgico con fenoxibenzamina poder utilizar dosis
superiores a 30 gama kilo/minuto, lo cual podría ser de
utilidad desde el punto de vista clínico para el tratamiento
del shock hipovolémico.
pueblo, por
en las distintas
épocas de su trayectoria.
•••••
2005
Dr. D.N.M.: Qué consideras como una contribución
importante para la nefrología en la Argentina, que vos
hayas brindado?
diploma al Profesor/a:
DR. NESMO LEVY YEYATI
como reconocimiento
n° 3
bien, en Mendoza, una chica que hace microperfusión de
túbulos, y otro laboratorio sobre fisiología renal, en
Tucumán.
Después hay muchachos que hacen nefrología básica
aplicada y buenos como, entre otros, Juncos, Massari.
Congreso Docente: "Una Universidad sobre Nuevas Bases"
realizado por la Asociación Gremial Docente de la
Unlversldad
25
Buenos4.1nos..19de~tlemhl'e2003
Un reconocimiento
.-1 importante.
Dr. D.N.M.: Señalá hitos científicos importantes de la
historia de la Nefrología mundial y algunos de la
Nefrología argentina, que vos consideres.
Dr. D:N.M.: Nesmo, vine a esta charla con la idea de
escuchar y escribir sobre momentos de la historia de la
NefrologíaArgentina. Y me encontré en esta mesa grande
del living de tu casa abarrotada, con trabajos y trabajos
y más trabajos, en su mayoría de fisiología, que me hizo
pensar que estaba en una parte de la historia, pero de la
historia de la "investigación en Nefrología". Quisiera
terminar esta entrevista con la última frase de tu discurso
cuando te entregaron en Misiones el premio a la trayectoria científica:
.
"El propósito de presentar estos trabajos, que poca
importancia tienen vistos a la distancia, es destacar el valor
que tienen los conocimientos básicos para la interpretación
de las alteraciones de la función renal. Por ello yo insisto
a mis alumnos que tanto o más importante que tener
abundante información es detenerse a pensar que es lo
que podemos aportar de nuestra propia creatividad".
Dr. N.Y.: De la nefrología mundial, lo que se está haciendo
ahora en genética, en nefropatías hereditarias, riñón
poliquístico, la posibilidad de hacer ingeniería genética
es todo un avance. El premio Novel que le dieron a Agre,
sobre los canales de agua y al otro sobre los canales iónicos
fueron también hitos, vos te imaginabas que una molécula
de agua en un canal, que es una proteína tunelizada por la
cual va pasando, molécula por molécula. Después las
nuevas técnicas de estudio de la función renal, con la perfusión aislada de segmentos tubulares, estudiando las
características bioeléctricas del segmento. Hay mucho
avance tecnológico, pero lo que pasa acá en la argentina
es que estamos desprovistos de la posibilidad de hacer
ese tipo de investigación. La mía es muy elemental, con
solución salina y diuréticos, y se acabó, lo que te permite
conociendo, saber aplicarlo, con esto que te digo de la
excreción fraccional de urea y la insuficiencia renal crónica,
es un aporte importante. También están por otro lado, la
gente de Elvira Arrizurieta que es muy buena, que trabaja
Dr. Daniel Manzor
Nefrología Argentina
Hipólito Yrigoyen 1180, l° piso
(C1086AAT) Buenos Aires - Argentina
132
CALENDARIO
IX Jornadas de Actualización Nefrológica
El Riñón en las Enfermedades Reumatológicas
5 - 6 -7 de Abril de 2006
Círculo de Oficiales de Mar - Buenos Aires
- Biopsia Renal en las enfermedades reumatológicasa
- Les y Riñón
- Nefropatía en la artritis reumatoidea
- AINES y Riñón
- Vasculitis
- Enfermedades reumáticas en nefropediatría
- Osteoporosis
- Gota
- Nefritis Tubulointersticiales
- Plasmaféresis
- Inmuosupresores
- Enfermedades reumatológicas en el anciano
- Osteoartropatías en hemodiálisis y diálisis peritoneal
Informes e Inscripción:
MET GROUP S.A
Av. Cabildo 2327 - 3° (l428AAF)
Ciudad de Buenos Aires - ARGENTINA
Telefax: (+54-11) 4706-0770
E-mail: [email protected]
Website: www.metgroup.com.ar
Beca de Investigación
La Asociación Nefrológica de Buenos Aires con el afán
de promover la investigación
en el área de nuestra
especialidad en la Argentina, ha decidido otorgar una beca
de investigación ya sea clínica o básica a desarrollarse
durante el año 2006.
Las propuestas de beca serán recibidas desde ellO de
septiembre al 20 de diciembre de 2005.
Los proyectos serán evaluados por un Comité de Beca.
El proyecto ganador de la beca será informado en las
próximas jornadas de ANBA, 5 al 7 de Abril del 2006, y
el valor de la beca $ 1500.- mensuales se otorgarán a partir
de mayo de 2006.Requisitos:
El proyecto debe ir acompañado por el currículum del
becario, antecedentes en el tema que implica el proyecto
de beca. Y currículum del padrino de beca que llevará la
supervisión del proyecto.
Presentación de los proyectos:
Por correo postal a:
.
Secretaría de ANBA - Beca de Investigación
Av. Pueyrredón 1085
(1118) Ciudad de Buenos Aires
Por correo electrónico:
[email protected]
DE
EVENTOS
A los Centros de Nefrología de la Provincia de
Buenos Aires, la Asociación Nefrológica de Buenos
Aires, informa:
Los Centros de Nefrología comprendidos dentro de la
Regional Buenos Aires, podrán solicitar la certificación
que otorga la ANBA.
Los interesados deben cumplimentar la documentación
necesaria que podrán encontrar visitando nuestra página
web www.ancba.org.ar
(ver en la Sección ANEA
Reglamento para Servicios y Guía para auditar Servicios)
Comisión Evaluadora de Servicios:
Dr. Carlos Najun Zarazaga, Dr. Alfredo Zucchini, Dr. Juan
Alanis, Dr. César San Martín
Certificados
y Recibos
Dado al costo del envío por correo, les informamos a todos
los profesionales que han participado de las diferentes
actividades científicas organizadas por la Regional
Buenos Aires, y a los socios de ANBA que realizan el
pago de sus cuota sociales a través de débito automático,
que se encuentran a su disposición los recibos de los pagos
efectuados con tarjeta de crédito.
Asimismo podrán retirar los certificados de jornadas,
cursos, congresos, etc.
La documentación estará a su disposición en la secretaría
de lunes a viernes de 11 a 17 horas.
Título de Especialista
Nefrología
Los profesionales que residan dentro del ámbito de la regional Buenos Aires, interesados en realizar la certificación
(Título de especialista en nefrología) a través de la
Sociedad Argentina de Nefrología, deberán presentar en
secretaría de ANBA:
* Ser socio de la regional, con las cuotas al día con la
tesorería.
* Carta dirigida a la comisión de Títulos solicitando se
evalúen sus antecedentes.
* C. Vitae.
* Fotocopia del título de médico.
* Certificado de residencia.
NOTA: La Comisión Evaluadora de Títulos evalúa los
antecedentes en los meses de mayo y septiembre, recuerde
presentar sus antecedentes antes de estas fechas.
Comisión de Títulos:
Dr. Alberto Bonfante,
Dra. Alicia Fernández,
Dr. Héctor Marone
Participación
en las actividades
Los interesados en participar en de las reuniones periódicas
de los distintos Consejos, deberán enviar sus datos
personales y un breve detalle de las actividades que realiza
actualmente. Asimismo recibimos sus preguntas y
sugerencias en [email protected]
Consejo de Diálisis Peritoneal - 40 jueves 17.30hs. ANBA
Director: Dr. César San Martín
Consejo de Hemodiálisis - 20 martes 16.30 hs. ANBA
Director: Dr. Augusto Vallejos
Consejo de Drogas y Riñón
Directora: Dra. Diana Feler
Consejo de Trasplante - 10jueves 12.30 hs. ANBA
Director: Dr. Pablo Raffaele
Consejo de Hipertensión Arterial
Director: Dr. Roberto Serebrinsky
Consejo de Nefrogeriatría - 10Miércoles 14 Hs. ANBA
Director: Dr. Carlos Fernández
Consejo de Glomerulopanas - 10Miércoles 18.00 Hs. ANBA
Director: Dr. Bruno Lococo
Consejo de Fisiología - Todos los viernes 13 hs.
Hospital Posadas
Director: Dr. Guillermo Alemano
Consejo de Infecciones Urinarias
Director: Dr. Eduardo Castiglione
Consejo de Litiasis Renal y Metabolismo Mineral
Directora: Dra. Elisa del Valle
Consejo de Nefropediatría
Director: Dr. Jorge Ferraris
Consejo de Nefrología Crítica
Director: Dr. Ricardo Martínez
Consejo de Nutrición
Director: Dr. César San Martín
Consejo de Psicología y Trabajo social
ler. Viernes de 18 a 20 hs. ANBA
Directora Dra. Telma Domínguez
Martes 27 de septiembre de 2005 - 12 horas
conferencia "Hipertensión Arterial en el Anciano"
Dr. Juan Florencio Macías Núñez
Profesor Titular de Medicina Interna de la Universidad de
Salamanca, España.
Sede: Anfiteatro del Hospital Militar Central
Luis María Campos 762 - Capital Federal.
Organiza: Consejo de Nefrogeriatría de la Asociación
Nefrológica de Buenos Aires y por el Departamento de
Docencia e Investigación del Hospital Militar Central.
Inscripción sin cargo.
Clasificados
en la Web
La Asociación Nefrológica de Buenos Aires, pone a
disposición de todos los interesados, un nuevo espacio en
su página web, sección de "Clasificados".
Este espacio se crea para que médicos, enfermeros,
técnicos, nutricionistas, psicólogos, asistentes sociales y
todos los profesionales relacionados con el área de la salud
puedan publicar su necesidad de cubrir un puesto laboral
u ofrecer sus servicios.
Este servicio es gratuito para mayor información
www.ancba.org.ar
sección varios
Registro Argentino
de Embarazo
en Diálisis (RAED)
El Consejo de Hemodiálisis de la ANBA, comenzó la
recolección de datos para el Registro Argentino de
Embarazo en Diálisis. Para conocer más datos y planillas
www.ancba.org.ar
Mail: [email protected]
Comisión de Psicología y Trabajo Social
Cursos Anuales
Se desarrollan en forma anual los siguientes cursos:
* Curso de Actualización en Glomerulopatías
* Curso Avanzado en Hemodiálisis
* Curso de Diálisis Peritoneal para médicos
* Curso de Actualización en Trasplante Renal
Para conocer el programa,} requisitos para la inscripción
puede visitar nuestra página web www.ancba.org.ar
o
comunicarse con la secretaría de ANBA.
Secretaría
mail:
Agenda
de los consejos
Se encuentra disponible en la página www.ancba.org.ar
el material de las Primeras Jornadas de Psicología y
Trabajo Social en Diálisis y Trasplante.
de la ANBA
Lunes a Viernes de 11 a 17hs
Tel.: 4961-4437
14963-7123
[email protected]
II online: www.ancba.org.ar
Contacto:
Sra. Isabel
volumen 25 - n° 1 - 2005
Fe de errata: Debido a un error cometido en este artículo en la edición anterior, se envía la fe de errata del artículo completo.
10 Años de experiencia de un programa de diálisis
peritoneal crónica en Argentina
Roberto J. Barone'", Nélida S. Giménez',
Drago Grbavac', Dora Amado', Mauricio
Mónica Santopietro",
Liliana Ramirez',
Patín':", María Alejandra Palliotti',
'Servicio de Terapia Renal Hurlingham
OBJETIVOS
Evaluar los resultados de 10 años de experiencia de un
programa de diálisis peritoneal en los aspectos de
supervivencia del paciente, método y catéter, morbilidad,
adecuación y estado nutricional.
SRL, 2Hospital Israelita
CONCLUSIÓN
Los resultados de nuestro estudio son satisfactorios y
comparables con los obtenidos en otros centros con
experiencias a largo plazo.
Palabras clave: Supervivencia; salida del tratamiento;
peritonitis; hospitalización; nutrición; adecuación.
MÉTODOS
Se incluyeron 73 pacientes, tratados con diálisis peritoneal contínua ambulatoria (DPCA) y diálisis peritoneal
automatizada (DPA) entre el 1ro. de Agosto de 1993 y el
31 de Julio de 2003. La población incluyó 39 mujeres y
34 hombres (edad: 22-81 años, media 48.76± 13.26 años).
Durante los 3441.9 meses paciente de tratamiento (media
47.1 ± 31.8 meses), se analizaron factores de morbilidad
(incidencia de peritonitis e infección del orificio de salida
del catéter (lOS), hospitalizaciones), supervivencia del
paciente, método y catéter (Kaplan- Meier ). Evaluarnos
retrospectivamente:
KT/V de urea y aclaramiento de
creatinina semanales, tasa de catabolismo proteico
normalizado (TCPn ), albúmina sérica, Índice de masa corporal (lMC), porcentaje de masa corporal magra (%MCM)
y la relación masa corporal magra I peso (MCM/P).
OBJECTIVE
To evaluate the outcome often years experience of a peritoneal dialysis program in patient, technique and
catheter survival, morbidity, adequacy and nutritional aspects.
DESIGN
Retrospective analysis of 73 patients
peritoneal dialysis in past 10 years.
under chronic
METHOD
This retrospective study includes 73 End Stage Renal
Disease (ESRD) patients who were treated with continuous
ambulatory peritoneal dialysis CAPD (Standard System
and Twin Bag) and automated peritoneal dialysis (APD)
between August 1,1993, and July 31, 2003. The population
included 39 female and 34 male patients (age: 22-81 years
mean 48.76 ± 13.26 years).
During 3441.9 months of treatment, mean 47.1 ± 31.8
months, we analyzed sorne morbidity factors (peritonitis
and exit site infection incidences, hospitalizations) and
patients, technique and catheter survival (Kaplan-Meier).
We studied retrospectively: weekly KTN urea, weekly
creatinine clearance (CrC), normalized catabolic rate
(nPCR), serum albumin, body mas s index (BMI), lean
body mass percent (%LBM) and lean body mas s / weight
(LBM/w).
RESULTADOS
La tasa de peritonitis en DPCA fue 0.42 y en DPA 0.33
por paciente año, la tasa de lOS: 0.29 y 0.33 por paciente
año en DPCA y DPA respectivamente. Hospitalización:
0.6 días por paciente- año. Probabilidad de supervivencia
del paciente: 98%, 88%, 73%, 57% Y57% a 1, 3, 5, 7 Y 10
años respectivamente, supervivencia del método: 98%,
89%, 80%, 76% Y 68% al, 3, 5, 7 Y 10 años respectivamente y supervivencia del catéter: 93%, 82%, 75%,
55% Y 55% a 1,3,5,7 Y 10 años respectivamente. Media
de índices nutricionales: albúmina: 3.72 ± 0.28 gr. %;
TCPn: 1.14 ± 0.28 gr./Kg; lMC: 24.73 ± 3.98; %MCM:
65.08 ± 11.64; MCM/P: 0.65 ± 0.11. La evaluación global subjetiva mostró 12.9% de desnutrición moderada.
5
volumen 25 - n° l - 2005
RESULTS
The peritonitis rate was 0.42 in CAPD and 0.33 in APD
per patient year, exit site infection rate: 0.29 and 0.33 per
patient year in CAPD and APD respectively. Hospitalization:
0.6 days per patient-year. We observed a patient survival
rate of 98%, 88%, 73%, 57% and 57% after 1, 3, 5, 7
and 10 years respectively, technique survival 98%, 89%,
80%, 76% and 68% after 1, 3, 5, 7 and 10 years
respective1y and catheter survival of 93 %, 82 %, 75%,
55% and 55% after 1,3,5,7 and 10 years respectively.
Mean nutritional indices: albumin: 3.72 ± 0.28 gr. %;
nPCR: 1.14 ± 0.28 gr./Kg; BMI: 24.73 ± 3.98; %LBM:
65.08 ± 11.64; LBM/w: 0.65 ± 0.11. Subject global
assesment showed 12.9% of the patients moderately
malnourished.
MATERIAL Y MÉTODOS
Este estudio retrospectivo, incluyó 73 pacientes con
insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) de etiología
variada tratados con diálisis peritoneal crónica por al
menos tres meses entre el 1ro. de Agosto de 1993 y el 31
de Julio de 2003. Durante el tiempo de seguimiento, se
utilizaron las modalidades de diálisis peritoneal contínua
ambulatoria (DPCA) con sistemas de espiga y en "Y" de
doble bolsa y diálisis peritoneal automatizada (DPA).
Los análisis bioquímicos fueron realizados por métodos
convencionales estandarizados.
Los estudios de adecuación se realizaron cada 3 a 6 meses,
fueron calculados; KT/V de urea y aclaramiento de
creatinina semanales para 1.73 m2 de superficie corporal.
El volumen de distribución de urea (V) fue calculado por
la fórmula de Watson'v. El área de superficie corporal se
calculó según la fórmula de Du Bois y Du Bois (7). La
caracterización del transporte peritoneal se realizó entre
los 45 y 60 días del inicio de la diálisis peritoneal a través
del test de equilibrio peritoneal (TEP) según Twardowski
y colaboradores (8). El estado nutricional se midió a través
de la evaluación global subjetiva, albúmina sérica (rango
normal: 3.2-5.5 g %), índice de masa corporal (IMC),
porcentaje de masa corporal magra medido a través de la
cinética de la creatinina y tasa de catabolismo proteico
normalizado (TCPn).
La evaluación subjetiva global fue medida teniendo en
consideración; la historia clínica (cambios de peso, ingesta
alimentaria, síntomas gastrointestinales), exámen físico
(grasa subcutánea, pérdida de masa muscular, edema) (9).
Los pacientes fueron clasificados en tres categorías de
acuerdo con el estado nutricional: A) bien nutridos, B)
moderadamente desnutridos y C) severamente desnutridos.
El índice de masa corporal (IMC) fue calculado según la
fórmula [Peso(kg) / talla (m2)]. La masa corporal magra
se calculó por la cinética de la creatinina, midiendo la
producción de creatinina de cada paciente desde la
excreción y degradación metabólica (lO). También se evaluó
la masa corporal magra normalizada
para el peso
corporal(MCM/P). La tasa de catabolismo proteico fue
estimada por la fórmula de Randerson y normalizada para
el peso corporal(TCPN= 0.58TCP/V) (l1).
Se consideraron como índices de morbilidad: la frecuencia
de peritonitis, infecciones del orificio de salida del catéter
y las hospitalizaciones.
Se definió peritonitis ante la presencia de líquido peritoneaJ
turbio con un recuento de leucocitos mayor a 100/ mm' y más
del 50% de polimorfonucleares como ha sido descripto (12).
CONCLUSION
The results of our study are satisfactory and comparable
to those obtained at centers with long-term experience.
En los últimos años, muchos trabajos han mostrado que la
población en tratamiento sustitutivo de la función renal
ha aumentado. La diálisis peritoneal crónica es una modalidad de tratamiento de reemplazo de la función renal que
se ha desarrollado y crecido notablemente desde sus
inicios. Sin embargo, la prevalencia de pacientes con
insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal
en los países iniciadores
de la misma disminuyó
últimamente a pesar de lamejoría en el conocimiento de
la terapia, de la conectología, adecuación y reducción de
la morbimortalidad (1).
A diferencia de países de América central y del noroeste
de Sudamérica, en Argentina la diálisis peritoneal crónica
es menos usada y existe escasa información acerca de los
resultados del tratamiento (2,3,4.5).
Registros de 1997
mostraron una prevalencia del 5.5% de los pacientes en
diálisis peritoneal (2).Una de las principales causas de esta
prevalencia, se haIla relacionada al elevado costo del material descartable que representa cerca del 80% del
reembolzo. No obstante recientemente la diálisis peritoneal ha tenido mayor difusión entre los pacientes y mayor
cantidad de programas de diálisis peritoneal se han iniciado
en nuestro país. La población en terapia sustitutiva es ya
superior a 15000 pacientes y la penetración de diálisis peritoneal del 6%(3).
En Agosto de 1993 iniciamos un nuevo programa de
diálisis peritoneal crónica y luego de diez años de seguimiento, mostramos nuestra experiencia especialmente en
los aspectos de supervivencia, adecuación, salida del
tratamiento, nutricionales y complicaciones infecciosas.
Se diagnosticó infección del orificio de salida del catéter
y/o infección del túnel subcutáneo cuando se observó
secreción purulenta con o sin eritema, con o sin dolor y
con o sin tumefacción.
6
revistade nefrología,diálisis y trasplante
volumen25 - n° l - 2005
En nuestro programa de diálisis peritoneal el entrenamiento
de los pacientes se realiza ambulatoriamente. La hospitalización para la colocación del primer catéter peritoneal
no fue considerada en la evaluación de morbilidad.
RESULTADOS
La población incluyó 73 pacientes, 34 hombres y 39 mujeres,
el rango de edad al inicio del tratamiento fue entre 22 y 81
años de edad, media 48.76 ± 13.52 años. Al inicio, 52 pacientes
(71.28%) habían sido tratados previamente con hemodiálisis
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
al menos durante tres meses (3 - 216 meses), media 44.41 ±
Los datos son expresados
como medias y desvío
42.32 meses, 21 pacientes (28.76%) hemodializaron menos
standard. Para el cálculo de supervivencia de los pacientes,
de tres meses o nunca, además, 45 pacientes (61.64%) se
de la técnica y de los catéteres se utilizó el método de
hallaban anúricos al inicio del tratamiento.
estimación del producto límite de Kaplan-Meier, En
Durante el estudio, el tiempo de tratamiento fue 3441.9
relación a la sobrevida actuarial acumulativa de los
meses paciente, media 47.1 ± 31.8 meses, rango 3.2-120
pacientes, solo la muerte fue considerada como punto
meses. El tiempo de tratamiento en DPCA fue 2567.9 meses
final durante la terapia con diálisis peritoneal o dentro de
paciente, media 30 ± 22.95 meses y en DPA 874 meses
los 90 días después de suspender el tratamiento; en la
paciente, media 35 ± 17.78 meses. Veinticuatro mujeres y
evaluación de la sobrevida de la técnica, se consideró como
18 hombres estuvieron en DPCA solamente, 16 mujeres y
punto final a la transferencia del paciente a hemodiálisis
13 hombres recibieron ambos tratamientos DPCA y DPA
o muerte relacionada con esta terapia sustitutiva; en
sucesivamente y 2 hombres estuvieron solo en DPA. Ocho
ambos cálculos de supervivencia el transplante renal, la
pacientes habían sido transplantados previamente.
pérdida de seguimiento y la recuperación parcial de la
Fueron tratados siete pacientes diabéticos tipo 1 y dos
función renal no fueron consideradas. Para el cálculo de
tipo lI.
la sobrevida del catéter la extracción fue tomada como
La etiología de la insuficiencia
renal crónica fue
punto final.
variada.Las características de los pacientes son mostradas
en la Tabla 1.
El método de Kaplan Meier, también fue usado para el
análisis de los pacientes quienes se hallaron libres del
Durante el estudio, 41 pacientes (56.16 %) salieron del
primer episodio de peritonitis al primer año del tratamiento.
programa, 6 pacientes (8.22%) fueron transplantados,
4 pacientes (5.48%) por pérdida de seguimiento,
2 pacientes (2.74 %) por recuperación parcial de
Características de los pacientes.
Etiología de la IRCT
la función renal, 19 fallecieron (26.02%) Y 10
pacientes (13.69 %) fueron transferidos a hemoPacientes
_ 73 S~o: (MlilE)
34/39
diálisis).
Las causa de transferencia definitiva de los pa49,08 ± 13,52 (rango: 22 - 81)
~."I<!l'lIl~cio
(añosL ___________ ~ __
cientes a hemodiálisis fueron: 2 debido a peritoni3441,6
Seguimiento (meses- pacientes)
tis a Pseudomona aeruginosa, 2 por peritonitis
47.1± 31.8 (rango: 3,2 -120)
Media de tratamiento en DPC (meses)
fúngica, 1 por falla de ultrafiltración, 1 por peritoHemodiálisis previa (pacientes)
47 (71,23%)
nitis refractaria, 1 por elección personal, l por
44,41±
4,32
(rango:
3,2
216)
Media de tratamiento en HD (meses)
causas sociales, 1 por dislipidemia severa, 1 por
45 (61,64%)
Anúricos
peritonitis
plástica. Las causas de muerte se
0/0
n
Enfermedad primaria
muestran en la Tabla 2.
9
12,33
IdM,'
---
--------
Diabetes
~quistosis
5
renal
__ Nefroangio~clerosis
...
8
6,85
11
Necrosis cortical
1
1,31
Pielonefritis crónica
1
1,37
Uropatía obstructiva
2
2,74
Tuberculosis
1
1,37
17
23,29
-,,--~--_
_
____
..
renal
Glomerulonefritis
primaria
Glomerulonefritis
secundaria
ISOS'J I Causas de muerte
Muerte
(n
Muerte súbita
Accidente
vascular
cerebral
= 19)
%
4
21,05
3
15,78
Neumopatia
2
10,52
6
31,58
.--_
7
9,58
Cardiovascular
2
2,74
Infarto Mesentérico
1
5,26
Síndrome Urémico hemolítico
1
1,37
Ence~litis
1
5,26
Amiloidosis
1
1,37
Desconocida
1
5,26
1
5,26
Nefritis lúpica
Granulomatosis
-~-_._---"
Desconocida
de Wegener
18
24,6
7
lúpica
Tromboembolismo
pulmonar
..-
---
volumen
'.'1
100%
25 - n° l - 2005
Frecuencia de peritonitis
200
90%
150
80%
1100
70%
60%
50
50%
40%
2
4
3
5
6
7
8
9
10
anos del programa
30%
20%
•
DPCA
•
APD
D
GLOBAL
10%
I
I
I
I
I
I
I
I
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 meses
'Al
'dllSupervivencia
Probabilidad de supervivencia libre
del primer episodio de peritonitis a
los 12 meses
del método
100%
100%
90%
90%
80%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
40%
50%
30%
40%
20%
30%
10%
20%
10%
2
12
24
36 48
60
72
84
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12 meses
96 108 120 meses
SOBREVIDAACUMULATIVA
La sobrevida actuarial acumulativa de los pacientes fue
98%, 88%,73%,57% Y57% al, 3, 5, 7 Y 10 años respectivamente (figura 1), la sobrevida del método fue 98%,
89%, 80%, 76% Y 68% a 1, 3, 5, 7 Y 10 años respectivamente (figura 2). Presentaron falla del método 10
pacientes, 8 de ellos fueron transferidos a hemodiálisis y
dos fallecieron, uno de muerte súbita y el otro de infarto
agudo de miocardio, ambos en el curso favorable y no
séptico de peritonitis fúngica y de peritonitis con cultivo
negativo respectivamente.
'.'1
Supervivencia de los catéteres
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
CATÉTERES
20%
Se colocaron 91 catéteres en los 73 pacientes durante el
tiempo de tratamiento (1.25 catéter / paciente), todos
colocados por vía quirúrgica (82 de ellos por el mismo
cirujano), 34 Tenckhoff rectos (30 de doble manguito, 4
10%
12
24
36 48
60
72
84
96 108 120 meses
8
'meSE'1
Causas
volumen 25 - n° 1 - 2005
de extracción
(n
de catéter
= 21)
'mne,IIOrganismos
Organismos
%
105 crónica
5
Fuga interna
2
9,52
Fuga externa
1
4,76
Peritonitis
3
14,28
Peritonitis fúngica
4
19,04
Atrapamiento del omento
2
Obstrucción del catéter
Casos
de peritonitis
I
%
68
60
S. Coagulasa negativo
42
37,6
S.Aureus
22
19,4
Otros
4
3,5
Gram-positivos
23,8
causantes
Gram-negativos
17
15
9,52
Sin desarrollo
19
16,8
1
4,76
Cándida
5
4,4
Hernia umbilical
1
4,76
Sin cultivo
3
2,6
Hemoperitoneo
1
4,76
Poli bacteriana
1
0,9
Falla de ultrafiltración
1
4,76
105: Infección del orificio de salida
de un manguito), 56 catéteres "swan neck" de doble
manguito y un Missouri.
Veintiun catéteres fueron removidos, las causas de las
extracciones son presentadas en la Tabla 3. El tiempo
medio de permanencia de cada catéter fue 37.5 ± 26.7
meses. La sobrevida acumulativa de los catéteres fue 93%,
82%, 75%, 55% Y 55% a 1, 3, 5, 7 Y 10 años respectivamente (figura 3).
catéteres, el 17.85% por peritonitis, el 11.9% por otras
infecciones, 2.38% de causa traumatológica, el 10.9% por
enfermedad cardiovascular, el 8.4% por paratiroidectomía,
el 2.38% debido a trastornos neurológicos, de causa vascular periferica 3.57% y misceláneas el 17.85%.
La tasa de hospitalización fue 0.6 días por paciente año.
ADECUACIÓN Y NUTRICIÓN
Los valores promedio de nitrógeno ureico en sangre en
DPCAyDPAfueron 61.5±14.84 mg%y59.57±16.72mg%
respectivamente, la creatinina sérica: 9.76 ± 2.92 mg% y
11.16±2.29 mg% en DPCAy DPArespec-tivamente. Los
siguientes datos de adecuación y nutrición representan los
parámetros promedio de 296 exámenes realizados en 54
de los 73 pacientes (3.8 ± 2.39 por paciente) durante el
tiempo de tratamiento en diálisis peritoneal. Se observó
un promedio de KTN de urea semanal de 2.42 ± 0.6 en
DPCA y 2.25 ± 0.29 en DPA, los valores promedio del
aclaramiento de creatinina semanal fueron 74.4 ± 25.08
en DPCA y 58.3 ± 10.2 en DPA. El área de superficie
corporal en hombres y mujeres fue de 1.85 ± 0.14 m2
y 1.62 ± 0.16 m2 respectivamente, los valores de volúmen
de distribución de urea fueron 40.4±4.22Ly 29.54± 3.31 L
en hombres y mujeres respectivamente. El promedio del
volúmen de liquido peritoneal infundido fue 9 ± 1.49 (L/día)
y 7.55 ± 0.84 (Lldía) para hombres y mujeres respectivamente en DPCAy 11.38 ± 1.03 (Udía) y 10.06± 1.17 (Lldía)
en DPA para hombres y mujeres respectivamente.
Se registraron los siguientes índices nutricionales promedio; albúmina: 3.72 ± 0.28 gr.%; TCPn: 1.14 ± 0.28 gr./
Kg; !MC: 24.73± 3.98; %MCM: 65.08 ± 11.64; MCM/P:
MORBILIDAD
Se registraron 113 episodios de peritonitis en 44 de los 73
pacientes (60.2% de todos los pacientes) durante el período
de estudio. La tasa de peritonitis global acumulada desde
el inicio del programa fue 0.39 por paciente año, siendo
de 0.41 por paciente año en DPCA y 0.29 por paciente
año en DPA. En el décimo año del programa, la tasa fue
de 0.09 por paciente año (cada 86.07 meses paciente) para
DPCA y 0.06 (cada 199.7 meses paciente) para DPA
(figura 4). La probabilidad de permanencia libre del primer
episodio de peritonitis al primer año fue 76% (figura 5).
Veintinueve pacientes no tuvieron peritonitis, nueve
pacientes (12%) tuvieron 4 o más episodios de peritonitis. Los organismos causantes de las peritonitis se observan
en la Tabla 4. No se registraron episodios de peritonitis
recurrentes.
En 43 pacientes (58.9%), se registraron 68 episodios de
infección del orificio de salida del catéter,la tasa de infección
fue 0.29 por paciente año en DPCA y 0.25 en DPA.
Durante el estudio se registraron 84 hospitalizaciones en
47 de los 73 pacientes (64.3%). De las admisiones, el
23.6% estuvieron ligadas a complicaciones
de los
9
volumen
25 - n° 1 - 2005
También observamos durante el período de estudio, una
menor frecuencia de infecciones del orificio de salida del
catéter respecto a los inicios del programa (26),probablemente, ejerció influencia de manera similar a otras
experiencias la aplicación de mupirocina al 2% en la
curación del orificio de salida (32,33).
La tasa de hospitalización de nuestros pacientes es aceptable respecto de otros reportes (34,35),pero es necesario
destacar que solamente el 20% de los episodios de peritonitis fueron hospitalizados. En términos generales, los
pacientes son hospitalizados cuando presentan severo dolor
abdominal, trastornos hemodinámicos, sospecha de sepsis
o cuando se sienten incapaces de realizar el tratamiento por
propia cuenta.
La evaluación del KtIV urea y el aclaramiento de creatinina
semanales
son reconocidos
como indicadores
de
adecuación en diálisis peritonea!. Actualmente, los
objetivos de adecuación recomendados muestran una
mejoría de la supervivencia y menor morbilidad (36).En
nuestros pacientes se registraron niveles aceptables de los
índices de adecuación.
La evaluación global subjetiva fue realizada en los
primeros meses de los seis últimos años del estudio, las
últimas observaciones, mostraron 12,9% de los pacientes
con algún grado de desnutrición y especialmente en
aquellos con ausencia de función renal residual en relación
con estudios previos (37,38).
0.65± 0.11. La evaluación global subjetiva mostró 12.9%
de desnutrición moderada.
DlSCUSION
A pesar de que la diálisis peritoneal contínua ambulatoria
comenzó en Argentina en 1978, existe escasa información
acerca de los datos y resultados de la diálisis peritoneal
crónica, dentro y fuera de nuestro país (2,3,4,5). En éste
trabajo, mostramos los resultados de nuestros diez años
de experiencia en los aspectos mas relevantes del
funcionamiento de un programa de diálisis peritonea!.
La supervivencia de los pacientes en terapias de reemplazo
renal, se halla ligada entre otras a la edad, condiciones
comórbidas, diabetes, desnutrición y adecuación en
diálisis(13,14,15).En nuestra experiencia, probablemente el
promedio de edad y el bajo número de diabéticos influenció
positivamente en los resultados observados en relación a
otras experiencias de tratamiento a largo plazo (13),sin
embargo el porcentaje de muertes relacionadas con enfermedad cardiovascular o muerte súbita es similar a otros
estudios descriptivos de mortalidad en diálisis peritoneal
yen insuficiencia renal (16,17.18,19).
La supervivencia del método, también fue satisfacoria
respecto de otros estudios y comparable con niveles de
supervivencia en hemodiálisis'l" 20,21.22.23).
Se ha observado, que el 28% de las causas de salida del
tratamiento se relacionan con complicaciones de los
catéteres y especialmente infeccíosasv+ 25).En nuestra
experiencia, e157% de las extracciones de catéteres fueron
por complicaciones infecciosas, no obstante, la supervivencia de los catéteres fue similar a otras seriesv", además,
no hemos encontrado diferencias significativas en la
supervivencia e~tre los catéteres de Tenckhoff y del tipo
"cuello de cisne", sin embargo, como Lye y col., las
infecciones en el orificio de salida fueron mas frecuentes
en los catéteres de Tenckhoff (24,25).
El Índice de masa corporal y el valor de albúmina sérica se
hallaron dentro de los rangos normales. El requerimiento
calórico proteico normalizado fue acorde con las normas
DOQI(39). El porcentaje de masa corporal magra, se
correlaciona con la ingesta proteica y podría ser un
indicador confiable del estado nutricional (10,40,41>,
en nuestros
pacientes los valores promedio fueron aceptables (34).
La relación masa corporal magra! peso peso (MCM/P)
fue normal, en 12 de 207 exámenes (5.8%) se observaron
valores por encima de 0.9, probablemente ligados como
fue descripto, a excesiva recolección de orina y o líquido
de diálisis (42,43).
Durante la evolución de nuestro programa observamos una
disminución en la frecuencia de complicaciones infecciosas. En los primeros tres años, hallándose los
pacientes con sistema de espiga, de desconección en "Y"
y progresivamente con bolsas gemelas la tasa de peritonitis fue 0.61 por paciente año (26).En los últimos años del
programa, usando el sistema de bolsas gemelas y diálisis
peritoneal automatizada, la frecuencia de peritonitis
disminuyó como en centros de larga experiencia (27,28,29).
Un elevado porcentaje de curación se registró en los
episodios de peritonitis a gérmenes Gram positivos usando
un protocolo de tratamiento con vancomicina inicialmente
intraperitoneal y luego intravenosa (30).La distribución
global de los gérmenes fue consistente con otras series
publicadas (31).
En conclusión, los resultados de nuestro estudio son
satisfactorios y comparables con los obtenidos en centros
de experiencia a largo plazo.
En éste estudio examinamos los principales parámetros
que en términos generales determinan la eficiencia del
método y la expectativa de vida en diálisis peritoneal.
La prevención y el control de las infecciones, la adecuación, el estado nutricional y el equilibrio entre los
objetivos y la calidad de vida, contribuyen en el resultado
final de un programa de diálisis peritonea!.
10
volumen 25 - n° l - 2005
revista de nefrología, diálisis y.trasplante
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volumen
25 - n° I -2005
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Recibido en forma original: 06 de diciembre de 2004
En su forma corregida: 15 de diciembre de 2004
Aceptación final: 24 de febrero de 2005
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componente del trabajo se iniciará una nueva página.
En la Introducción se presentan los objetivos del trabajo, y se resumen las bases para
el estudio o la observación. No deben incluirse resultados o conclusiones del trabajo.
Materiales y métodos incluyen una descripción de (a) la selección de los sujetos
estudiados y sus características; (b) los métodos, aparatos y procedimientos. En
estudios clínicos se informarán detalles del protocolo (población estudiada,
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(ver detalle más adelante); (d) descripción de métodos estadísticos con suficiente
detalle, para permitir verificarlos.
Los Resultados deben presentarse en una secuencia lógica. No deben repetirse en
el texto las informaciones presentadas en Tablas o Figuras.
En la Discusión se resaltan los aspectos nuevos e importantes del estudio, las
conclusiones de ellos derivadas, y su relación con los objetivos que figuran en su
Introducción. No deben repetirse informaciones que ya figuren en otras secciones
del trabajo. Deben evitarse declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aún
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Cuando corresponda se agregarán Agradecimientos, precediendo a la bibliografía;
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responsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas.
La Bibliografía debe limitarse a aquellos artículos directamente relacionados
con el trabajo mismo, evitándose las revisiones bibliográficas extensas, sólo
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consecutivamente, en el orden en que se las menciona en el trabajo. Se incluirán
todos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, el tercero será seguido
de la expresión et al (et alia: y otros). Los títulos de las revistas serán abreviados
según el estilo empleado en el Index Medicus (la lista puede obtenerse en
www.nlm.nih.gov). Los nombres de las revistas deben ir en bastardilla.
En el texto de las citas serán mencionadas por sus números en superíndices. En la
lista de referencias, las revistas, los libros y los capítulos de libros, actas de
reuniones científicas e información disponible en Wolrd Wide Web deben presentarse
de acuerdo a los siguientes ejemplos:
l. Schroeder JS, Hunt SAo Chest pain in heart transplanted recipients. N Engl J
Med 1991; 324: 1805-7.
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(eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and managemen!. 2 ed. New
York: Raven Press, 1995, p 465-78.
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an unrelated MLC compatible donor. In: White HJ, Smith R. eds. Proceedings of the
third annual meeting ofthe International Society for Experimental Hematology.
Houston: International Society for Experimental Hematology; 1974: 44-6.
5. World Health Organization (WHO). The Stop TB Web Alert. (2000 December
6-12, week 48, www.stol'tb.org/ul'dateslindex
Las referencias de articulas a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, y
sólo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación (en prensa). Las comunicaciones personales se citan en el texto.
Todas las referencias deben ser verificadas por los autores sobre la base de los
documentos originales, evitando en lo posible las citas representadas por comunicaciones o resúmenes.
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de su contenido. Las notas aclaratorias deben ir al pie, y no en el título. No deben emplearse
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tres: las que separan el título de la Tabla, los encabezamientos del resto, y la que indica la
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Todas las Figuras (dibujos o fotografías en blanco y negro) han de permitir una
reproducción adecuada y serán numeradas correlativamente con una inscripción al dorso
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Las Comunicaciones Breves corresponden a resultados que, si bien preliminares,
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o Figuras. La publicación de Comunicaciones Breves se concretará en un lapso menor
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fundamentarse en una buena revisión bibliográfica.
Las Casuísticas corresponden a casos singulares con nueva información y observaciones.
Se considerarán por su interés clínico, no sólo por su rareza. Estarán integradas por
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y que incluya hasta dos Tablas y Figuras, y no más de 15 de referencias.
Las Comunicaciones Breves, los Artículos de Revisión, y las Casuísticas incluirán resúmenes en castellano y en inglés (no más de 150 palabras) y lista de palabras clave.
Las Cartas al Comité de Redacción estarán referidas a comentarios de naturaleza editorial,
preferentemente con relación a artículos publicados en la revista. No deben exceder las
tres páginas, pudiendo incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura.
La oportunidad y las eventuales características de los Editoriales quedan exclusivamente a
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En todos los casos, cada autor de un artículo debe haber participado suficientemente en el
trabajo como para asumir responsabilidad por su contenido. Cuando se trate de estudios
multicéntricos, los participantes deberán figurar como autores debajo del título o bien en
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(3) En general,la publicación secundariaes una versión resumida o simplificadade la primera.
En ella figura como nota al pie en la primera pagina la referencia de la publicación original.
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requisitode consentinúentoinformado,y con la revisióny aprobacióndel protocolodel estudio,
por parte del Comité de Ética de la institución donde éste se realizó. Los articulos sobre
investigación clínica deberán seguir las normas establecidas en la declaración de Helsinki de
1975, en su más reciente revisión. No se darán los nombres ni las iniciales o números de
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mencionados aquí, y también en lo referente a Conflicto de intereses de revisores, autores y
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