DONANTES A CORAZON PARADO

DONANTES A CORAZON PARADO
33
Juan C. García-Valdecasas Salgado
Jeanine Tabet Almeida
Ricardo Valero Castell
INTRODUCCIÓN
La escasez de órganos para trasplante continúa siendo un problema grave. A medida que los
resultados son mejores, aumenta el número de
pacientes en lista de espera mientras el número
de donantes permanece relativamente estable. De
esta forma la experiencia señala un aumento lento y progresivo del número de trasplantes en el
mundo con un crecimiento rápido anual del número de pacientes pendientes de ser trasplantados1. El uso de donantes a corazón parado está
adquiriendo importancia como fuente potencial
de injertos para trasplante. En la actualidad la experiencia con el trasplante renal a partir de donantes en parada cardíaca representa un aumento significativo del número de órganos a
trasplantar (hasta un 40%)2 con unos resultados
satisfactorios que demuestran una probabilidad
de supervivencia similar aunque con una mayor
incidencia de necrosis tubular aguda postrasplante
como consecuencia de la lesión isquémica3-6.
Recientemente, animados por los resultados
obtenidos en el trasplante renal, se ha suscitado
el interés por el uso potencial de los injertos hepáticos procedentes de este tipo de donantes. Sin
embargo la experiencia ha sido limitada y en la
mayoría de los casos únicamente considerada a
partir de donantes en parada cardiaca controlada
(pocos minutos)7. Esto es debido principalmente
a que se desconoce el grado de lesión histológica
de estos órganos así como la posibilidad de reversibilidad de las mismas; al mismo tiempo es mandatorio que el injerto funcione de forma inmedia-
ta (algo que en el trasplante renal no ocurre hasta
en un 66%), garantía que en estos momentos solo
es posible obtener si se conoce el tiempo de parada. A pesar de esta experiencia limitada y en algunas ocasiones con resultados pobres, la experiencia clínica y los resultados experimentales sugieren
que el hígado es capaz de tolerar períodos muy
largos de isquemia, que llegan incluso a 60 minutos8.
CLASIFICACIÓN DE MAASTRICHT
Uno de los aspectos fundamentales en cuanto
a poder evaluar los resultados de la experiencia
con injertos hepáticos a partir de donantes a corazón parado es saber exactamente qué diferentes tipos de donantes pueden existir y qué repercusión podrían tener sobre el injerto hepático
potencial. El primer “workshop” sobre donante a
corazón parado celebrado en Maastricht9 dió lugar a la clasificación que se refleja en la Tabla 33.1
y que recoge cuatro tipos bien diferenciados:
I. Ingreso hospitalario en parada cardíaca.
417
II. En el que fracasan las maniobras de reanimación.
III. Aquellos en situación de coma irreversible, donde la familia renuncia a cualquier tratamiento y son desconectados de su respiración asistida esperando la parada cardíaca.
I. Donante en muerte cerebral que sufre una
parada cardíaca (sea en la Unidad de Cuidados
Intensivos o en su camino a quirófano). Hay que
señalar que este supuesto III, el más frecuente en
los Estados Unidos, no se contempla como legal
en España y la mayoría de países europeos, por lo
que no es una alternativa en nuestro medio.
La razón de unos resultados muy desiguales
se debe precisamente a la diferencia de características. Aquellos donantes en los supuestos III y
IV presentan unos resultados muy favorables y la
probabilidad de supervivencia es similar a la que
se obtiene con los de “corazón latiendo”7; 10. Sin
embargo cuando se trata de donantes en los supuestos I y II, los resultados dependen del tiempo de parada cardíaca; así, algunos autores sugieren que es posible su obtención11 mientras que
otros consideran que el riesgo de mal función primaria y de aparición tardía de lesiones de la vía
biliar intrahepática son excesivamente elevadas
(hasta un 50%)7; 12; 13, con un índice de retrasplante inmediato y a corto plazo muy alto.
A
MODIFICACIÓN DE LAS CONDICIONES DEL INJERTO
Mientras no se puedan conocer “a priori” las
condiciones del injerto antes de ser trasplantado,
se hace muy difícil proponer el trasplante de un
órgano con una lesión isquémica más o menos
importante. En este sentido el método ideal tiene
que permitir en primer lugar frenar e incluso revertir las lesiones histológicas aparecidas durante
el período de isquemia caliente, y en segundo lugar poder comprobar la calidad del órgano antes
de su colocación.
Recirculación
Los esfuerzos actuales en el desarrollo de un
método adecuado siguen las pautas de la experiencia clínica con el trasplante renal, que van dirigidos a reducir al máximo el tiempo de isquemia
caliente, que es el factor pronóstico más importante. En este sentido, lo que se ha dado en llamar
418
B
Fig. 33.1 — A. Bomba de bypass cardiopulmonar y B. Circuito de
circulación extracorpórea en el animal de experimentación.
“enfriamiento corporal total” mediante el empleo
de “circulación extracorpórea” (Fig. 33.1) es el
método que se ha mostrado más eficaz a la hora
de conseguir una reducción rápida y progresiva
de la temperatura corporal minimizando las consecuencias de la parada cardíaca5; 14. Sin embargo, esto no es suficiente en el trasplante hepático,
puesto que la parada cardíaca reduce de forma
significativa el estado energético celular, lo que
compromete la viabilidad del órgano.
Recientemente se ha sugerido que la circulación extracorpórea con oxigenación tisular durante un tiempo, antes del enfriamiento corporal total, podría mejorar el estado energético celular
deteriorado tras el período de parada cardíaca, y
con ello la supervivencia15; 16. Esto unido a la evidencia de que el lavado experimental con suero
caliente (37ºC) previo a la reperfusión es mejor
que si se utiliza a temperatura ambiente17; 18, sugería la posibilidad de utilizar un método de este
tipo. La inclusión de un período de circulación
extracorpórea con oxigenación tisular a 37ºC antes del inicio del enfriamiento corporal total se
hacía muy atractiva, ya que por un lado, al mejorar el estado energético celular podría revertir las
lesiones histológicas, y por otro, este período de
recirculación normotérmica podría permitir evaluar el grado de lesión funcional y la calidad del
potencial injerto, así como manipular el órgano
con el objetivo de disminuir la lesión por isquemia-reperfusión (Fig. 33.2).
PC
RN
La primera pregunta que habría que contestar sería ¿Es posible mejorar el potencial injerto
mediante el empleo de la recirculación normotérmica?
La posibilidad de condicionar un potencial
injerto hepático mediante el empleo de diferentes sustancias y con ello mejorar la supervivencia
se encuentra ampliamente refrendada en la literatura19-29.
En un primer estudio, nuestro objetivo era
comprobar el efecto beneficioso de la Recirculación Normotérmica sobre la obtención de órganos
a corazón parado30-33. Para ello, escogimos un tiempo de isquemia caliente de 20 minutos. En ese
estudio, comparamos los hallazgos funcionales (de
lesión endotelial y hepatocelular) e histológicos
durante y después del procedimiento de obtención, hasta los cinco días postrasplante. Se designaron para ello tres grupos, G0 (donantes a corazón
latiendo), G1(donantes con parada de 20 minutos
y enfriamiento corporal total) y G2 (igual a G1
pero con la inclusión de un período de Recirculación Normotérmica de treinta minutos antes del
enfriamiento corporal total). Mientras que en G0
y G2 sobrevivían todos los animales, en G1 fallecían todos dentro de las primeras 24 horas (p=0.03).
Se concluía entonces que el trasplante hepático a
partir de donante a corazón parado es factible;
que el empleo de la Recirculación Normotérmica
tiene un efecto beneficioso puesto que mejora la
viabilidad del órgano; el grado de lesión endoteli-
ECT
Extracción
Evaluación del grado de lesión hepática
Condicionamiento hepático
PC: Parada cardíaca. RN: Recirculación Normotérmica con oxigenación
tisular. ECT: Enfriamiento corporal total.
Fig. 33.2 — Esquema de aplicación de la circulación extracorpórea con oxigenación tisular a 37ºC previo al enfriamiento corporal total durante la
obtención del hígado de donante a corazón parado.
419
al; la carga energética y los cambios histológicos a
los cinco días (Fig. 33.3).
Isquemia Caliente
La segunda pregunta sería, ¿Hasta qué punto
influye el tiempo de isquemia caliente en la viabilidad del injerto y cuál es el tiempo máximo?. De
nuevo se ha podido comprobar, como ya hemos
señalado, que el hígado es capaz de soportar períodos largos de isquemia; sin embargo cuando esto
se traslada a un modelo de trasplante, la variabilidad es muy amplia (puesto que además del período de isquemia caliente existe otro de mayor
duración de isquemia fría). Mientras algunos autores sugieren que un tiempo seguro para garantizar la supervivencia serían unos treinta minutos13, otros autores señalan que ese límite podría
ascender a los 60 minutos34.
En nuestra experiencia, en un segundo estudio intentamos comprobar hasta qué punto el ti-
A
empo de isquemia caliente es un factor determinante en la viabilidad, si tenemos en cuenta la
utilización de este período de Recirculación Normotérmica. De esta forma se diseñaron de nuevo
cuatro grupos. Un grupo control de animales
donantes a “corazón latiendo” y tres grupos estudio con paradas cardíacas variables de veinte, treinta y cuarenta minutos35 en los que se incluía la
Recirculación Normotérmica entre la parada cardíaca y el enfriamiento corporal total. Se comparó de nuevo la función (endotelial y hepatocelular), así como la histología durante y después del
procedimiento de obtención hasta los cinco días
postrasplante. Además se estudiaron los flujos
obtenidos a través de la bomba de “by pass” a nivel de la arteria hepática y vena porta33. De este
estudio se concluyó que; el período de parada
cardíaca es determinante en la viabilidad del injerto y se relaciona con el grado de lesión endotelial y hepatocelular; es posible mantener la función hepatocelular con períodos de parada cardíaca
de hasta 40 minutos (en un 50%). Sin embargo las
lesiones deben ser consideradas como irreversibles ya que la gravedad de la necrosis hepatocelular y la lesión sistemática de la vía biliar (Fig. 33.4)
a los cinco días hacía imposible la supervivencia a
largo plazo.
El estudio de los flujos permitió comprobar
que la calidad de éstos se encontraba directamente relacionada al tiempo de isquemia de tal forma
que la recuperación de los mismos durante el período de Recirculación Normotérmica permitía
predecir la viabilidad del injerto al quinto día (Fig.
33.5) con una sensibilidad del 81% y una especificidad del 87,5%, siempre y cuando el flujo de la
B
Fig. 33.3 — A. Vacuolización intracelular con dilatación sinusoidal en
area centrolobulillar de biopsia hepática tomada tras 20 minutos de
parada cardíaca (HE 100x). B. Recuperación de los cambios histológicos
al 5º dia del trasplante en los animales con Recirculación Normotérmica
(HE 100x).
420
Fig. 33.4 — Imagen de necrosis de la vía biliar con algún foco de
epitelio biliar conservado en biopsia hepática al 5º día en el grupo de
estudio de 40 minutos de parada cardíaca (HE 20x).
Manipulación Del Donante Potencial Durante
La Recirculación
L/min /m2
2,5
2
a
a
a
1,5
1
Vivos
Muertos
0,5
0
asistolia
5' NR
15' NR
L/min/m2
Muertos
3,5
3
Vivos
>1,7
1
18
<1,7
7
4
Sensibilidad = 0,81%
2,5
2
30' NR
Especificidad = 0,88%
1,70
1,5
20 IC
30 IC
40 IC
1
0,5
0
Vivos
Muertos
Fig. 33.5 — Supervivencia de los animales de experimentación según
los flujos obtenidos a través de la bomba de ¨bypass¨cardiopulmonar
(L/min/m2) en los grupos de 20, 30 y 40 minutos de parada cardíaca
incluyendo un período de Recirculación Normotérmica.
bomba se encontrara por encima de 1,7 litros/minuto/ m2.
Otros estudios han confirmado estos resultados con variaciones en el procedimiento de obtención del órgano; la manipulación del potencial donante da lugar a una diminución de la lesión
por isquemia-reperfusión17; 26; 28; 36; 37, lo que se traduce en un aumento de supervivencia; sin embargo nadie había señalado como dato importante la especial sensibilidad de la vía biliar en esas
circunstancias que hacen este tipo de trasplante
inviable. Este hecho ya ha sido suficientemente
señalado en el trasplante hepático clínico, donde
la incidencia de lesiones de la vía biliar intrahepática se encuentra directamente relacionada con el
tiempo de isquemia fría38; 39.
Si el empleo de sustancias que ayudan a reducir la lesión por isquemia-reperfusión17; 26; 28; 36; 37,
dadas antes de la parada cardíaca, es capaz de
mejorar la viabilidad del órgano, la existencia de
un período de Recirculación Normotérmica podría permitirnos su empleo después de la parada,
lo que hace más lógico su uso desde el punto de
vista de su aplicación clínica. Nuestra siguiente
pregunta fue pues ¿Es posible manipular el donante potencial durante la fase de recirculación
normotérmica? Si esto fuera cierto, estaríamos en
disposición de mejorar las condiciones del órgano de cara a su posible utilización.
Para ello se realizó un nuevo estudio en el que
se analizaron tres sustancias que habían demostrado previamente su capacidad de reducir la lesión por isquemia-reperfusión. Estas fueron la LArginina, la Glicina y la S-adenosyl-metionina. De
forma aleatoria los animales fueron distribuidos
después de 40 minutos de parada cardíaca, entre
los tres grupos estudio y un nuevo grupo control. La L-Arginina es el sustrato sobre el que actúa la NOS (nitric oxide synthase), enzima responsable de la producción de NO. El NO regula
el metabolismo celular y la relajación del tejido
muscular liso vascular. Durante la isquemia reperfusión hay una reducción de la producción de NO,
lo que lleva a la vasoconstricción, agregación plaquetaria y aumento de las resistencias vasculares40.
La Glicina es el aminoácido del terminal carboxilo del Glutation. Tiene un efecto de estabilización
de la membrana celular, e inhibe la proteolisis degradativa que contribuye a la lesión hepática durante la preservación. Además suprime el efecto
nocivo de la hidrólisis fosfolípida mediada por el
Ca+(caf) que desintegra las células con compromiso energético41. La S-Adenosyl-Metionina es
un precursor del Glutation reducido y ATP; aumenta la concentración de adenosina lo que facilita la producción intracelular de ATP, inhibiendo
la agregación plaquetaria, aumentando la relajación muscular lisa y la metilación fosfolípida42.
Los resultados de ese estudio demostraron que
cualquiera de esas sustancias era capaz de ampliar la acción beneficiosa de la Recirculación Normotérmica, consiguiendo una supervivencia a los
cinco días mejor y reduciendo de forma significativa las lesiones a nivel endotelial y hepatolcelular
(Fig. 33.6) así como las lesiones histológicas a los
421
poder evitar o reducir de forma significativa la
lesión por isquemia-reperfusión.
Desde el punto de vista clínico este aspecto es
muy importante, puesto que todas las maniobras
para mejorar al potencial donante se realizan después de haber comprobado el fracaso de la reanimación cardiopulmonar. Además cualquiera de las
tres sustancias que aquí se sugieren son aminoácidos que ya existen en el organismo humano y
no representan una acción terapéutica específica
que pudiera perjudicar al potencial receptor.
Fig. 33.6 — Efecto de la utilización de L-Arginina sobre la evolución de
los niveles de alfa-GST durante la obtención del hígado y a los 3 y 5 dias
postrasplante en el animal de experimentación.
cinco días, lo que incluía la preservación de la vía
biliar intrahepática.
La L-Arginina provocaba unos cambios drásticos en la recuperación de los flujos de bomba y
en los flujos de la arteria hepática y porta (Fig.
33.7), lo que sugería que la conservación de la
microcirculación era un aspecto fundamental para
mL/min
800
700
600
*
*
500
400
*
300
200
CONCLUSIONES
En resumen, de la experiencia hasta la actualidad se deduce que el donante hepático a corazón
parado es una posibilidad que hay que tener en
cuenta de cara al futuro; Que aquellos llamados
controlados van seguidos de una viabilidad que
es similar al resto de injertos obtenidos a corazón
latiendo; Que aquellos en los supuestos I y II (no
controlados) tienen unos resultados contradictorios que reducen su utilización a situaciones comprometidas, en donde su aprovechamiento es
cuestionable dado que el índice de retrasplante es
muy elevado (50%); Sin embargo los estudios experimentales actuales permiten sugerir la posibilidad de su utilización siempre y cuando cumplan
unos criterios concretos en la metodología de obtención (recuperación de flujos durante la circulación extracorpórea).
100
0
basal
asystolia
L-arginina
5N R
15N R
30N R
Control
mL/min
3,5
3
2,5
2
*
*
*
1,5
1
0,5
0
asistolia
5N R
L-arginina
15N R
30N R
Control
Fig. 33.7 — Efecto de la utilización de L-Arginina sobre los flujos de
vena porta (A) y de bomba (B) durante la fase de Recirculación
Normotérmica (determinaciones a los 5, 15 y 30 minutos de
recirculación).
422
EL FUTURO
Quedan todavía muchas preguntas por contestar. Es evidente que este método que propone
la Recirculación Normotérmica como método de
obtención de potenciales injertos de donante a
corazón parado es eficaz. Además reúne las condiciones que señalábamos al inicio de este capítulo en cuanto a la posibilidad de disminuir e incluso revertir las lesiones histológicas que aparecen
como consecuencia del período de isquemia caliente, lo que repercute en una mejor viabilidad del
injerto. Sin embargo se desconoce el mecanismo
de acción de este procedimiento, ¿por qué razón
el intercalar un período de recirculación a 37ºC,
con oxigenación tisular, es beneficioso?
Una posible explicación sería que este período actuaría como un mecanismo de “preconditioning”, que recientemente se ha visto, también
puede existir en el hígado43-45. Este mecanismo de
“preconditioning” consiste en mejorar la tolerancia del órgano a la isquemia caliente, mediante la
producción de períodos de isquemia cortos (5-10
minutos) intercalados por períodos de revascularización (5-10 minutos) antes de ser sometido a
un período largo de isquemia caliente. Este fenómeno ha sido ampliamente estudiado en el músculo cardíaco y las primeras observaciones se realizaban al comprobar que corazones con lesiones
arterioscleróticas graves sufrían infartos de miocardio menos extensos de lo esperado, mientras
que en aquellos corazones sanos, sin lesiones previas, la obstrucción parcial o completa de una arteria coronaria daba lugar a una necrosis masiva.
En la actualidad, se conoce que el mecanismo de
acción es a través de la activación de Adenosina y
la estimulación de una serie de receptores que facilitan la dilatación vascular y evitan la agregación leucocitaria. Un conocimiento exhaustivo de
este fenómeno nos permitirá mejorar las condiciones del donante a corazón parado y garantizar
el funcionamiento inmediato y a largo plazo.
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