HCV RNA

Historia natural de la infección por HCV
HCV aguda
HCV Crónica
55% to 85%
Resuelta
15% to 45%
Cirrosis
5% to 25%
Estable
75% to 95%
Estable
97% to 99%/yr
HCC o Decompensación
1% to 3%/año
Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328. Seeff
LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann
Intern Med. 2000;132:296-305. Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.
Diagnóstico de Hepatitis C
Método Serológicos y de Biología
Molecular disponibles
Detección de Anticuerpos Anti-HCV (Elisa)
Detección de Anticuerpos Anti-HCV (RIBA/LIA)
Detección del HBC-Ag
Detección cualitativa del HCV-RNA
Determinación del genotipo HCV
Cuantificación de la viremia HCV-RNA (carga viral)
Diagnóstico de Hepatitis C
Test de screening: Anticuerpos Anti-HCV (Elisa)
Objetivo: Consiste en determinar la presencia de anticuerpos desarrollados por el sistema
inmune del paciente infectado contra proteínas virales del HCV.
Resultado
(+)
Cicatriz serológica
Contacto actual o pasado
con el virus
No implica infección activa
Un paciente Anti-HCV (+) tiene anticuerpos contra el HCV
pero no necesariamente tiene Hepatitis C
Diagnóstico de Hepatitis C
• ELISA: test de screening
– Sensibilidad: 97%
– Detección de anticuerpos circulantes
• Pueden ocurrir reacciones falso positivas
– Reacción cruzada con otros anticuerpos
– Pegamiento inespecífico
• Valor predicitivo positivo
– 95% en pacientes pertenecientes a población de
riesgo con ALT elevada
– 50% en pacientes sin riesgo y ALT normal
Illustration by Mitchell L. Shiffman, MD.
Como informar el anti-HCV
Anticuerpos Anti-HCV.
Método: Roche EQL
Resultado: Positivo / Indeterminado / Negativo (*1)
Relación de Positividad: Indicar número de la misma.
Valores de corte para Rp:
Rp < 1 = Resultado Negativo
Rp entre 1 y 10 = Resultado Indeterminado
Rp > 10 = Resultado Positivo
Rp bajas sugieren fuertemente resultados falsos positivos y
deben ser analizados con mayor profundidad
Patrón serológico de Infección aguda por HCV
con resolución espontánea
anti-HCV
Síntomas +/-
HCV RNA
ALT
Normal
0
1
2
3
Meses
4
5
6
1
2
Años
Tiempo post-exposición
3
4
Patrón serológico de infección aguda y progresión a la
infección crónica
anti-HCV
Síntomas +/-
HCV RNA
ALT
Normal
0
1
2
3
Meses
4
5
6
1
2
Años
Tiempo post-exposición
3
4
HCV- Elisa
El problema de los falsos positivos
• Diseño del ensayo: prioridad sensibilidad
• Cut-off analítico vs cut-off clínico
• Relación de positividad y falsos positivos: impacto de la prevalencia
de la población estudiada.
• Definición de algoritmos.
• ¿Qué se le informa al paciente? ¿Cómo se le informa?
Necesidad de definir algoritmos que permitan definir claramente
cuando realizar o solicitar test adicionales y cuando informar y que
informar al paciente.
Test adicionales:
Anti-HCV-RIBA/LIA y HCV-RNA Cualit. por PCR
Relación entre población estudiada, prevalencia
de la misma y falsos positivos
#Detección de Anticuerpos Anti-HCV
(RIBA/LIA)
Test suplementario al Elisa que permite
contra los cuales están dirigidos los anticuerpos
Control Strept.
Intensidad +/Intensidad 1+
Intensidad 3+
C1
existentes detectados en el Elisa.
C2
caracterizar los antígenos virales específicos
Fundamento: los antígenos virales tanto estructurales como no
estructurales (de origen sintético), son pegados
individualmente a un soporte (nitrocelulosa / nylon) sobre el
cual son capturados los anticuerpos del paciente.
E2
NS3
NS4
NS5
#Detección de Anticuerpos Anti-HCV (RIBA/LIA)
•Su aplicación en la práctica clínica es limitada.
•Su utilidad consiste en confirmar resultados de ELISA de baja
relación de positividad o resultados discordantes ELISA positivos
con PCR cualitativa no detectable.
•Un resultado por RIBA-LIA negativo en pacientes con ELISA
positivo indicaría un resultado falso positivo de este último.
HCV-RNA PCR
Detección CUALITATIVA de HCV-RNA
(suero o plasma)
Consiste en determinar la existencia de RNA del HCV en el suero
o plasma (viremia) en pacientes infectados mediante
transcripción reversa de la región 5’ no codificante del genoma
viral seguida de una doble amplificación genómica por reacción
en cadena de la polimerasa (doble nested PCR).
Importancia de la sensibilidad en la
detección cualitativa del HCV-RNA sérico.
• Si el test no tiene una sensibilidad controlada y
conocida contra el standart de OMS, los
resultados pueden llevar a conclusiones
erróneas.
• Un límite de detección mayor a 50/100 UI/ml,
provocará informar como no detectables a
pacientes en situaciones críticas tales como
– Confirmación de la infección por HCV y definición de la
existencia de replicación viral.
– Valoración de la respuesta virológica temprana intratramiento
Algoritmo Diagnóstico
¿Cómo confirmar un Elisa de HCV (+)?
Elisa HCV (+)
HCV-RNA
PCR
cualitativa
Limite
detección 50
UI/ml
Carga Viral
HCV
Límite
detección 10
UI/ml
Anticuerpos
RIBA/LIA
No define si
hay
replicación
Decisión de
Tratamiento
Algoritmo
Consenso
Hepatitis C
2013
Estudiar
antiHCV
Resultado
reactivo
No reactivo*
Estudiar HCV
RNA por
técnicas
moleculares
No se
detectan
anticuerpos
Anti-HCV
Resultado
Detectable
Resultado NO
Detectable
Caso
confirmado de
infección
activa por
HCV
Infeccion
resuelta o
falso antiHCV
+
Historia natural de la infección por HCV
HCV aguda
HCV Crónica
55% to 85%
Resuelta
15% to 45%
Tratamiento
Cirrosis
5% to 25%
Estable
75% to 95%
Estable
97% to 99%/yr
HCC o Decompensación
1% to 3%/año
Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9:383-398 Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8:324-328. Seeff
LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S35-S46. Liang TJ, et al. Ann
Intern Med. 2000;132:296-305. Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112:463-472.
Hepatitis C
Test de laboratorios aplicados en el
tratamiento
• Genotipo HCV
• HCV-RNA cuantitativo (Carga Viral)
• Polimorfismo de IL-28
Genotipo HCV
La clasificación genotípica del Virus C de la Hepatitis que se
utiliza es la de Simmonds.
4d
4a(E)
4c4g
5a
4a(B)
4e 4h
4f
2(I)
6a
6b
7c/NGII/VII
a
f
e
c b
d
4 56
2
13
a
1b
1c(E)
1(I)
3c
1c(0)
1(II)1a 3e3d
7b
d 7d
c 7a
e11a
g
n NGI
m
l *
8a
k 8b
h i j 9c
9a9b
bf
3f
3b
3a
3(VI)
3(III)
TD3
10a
Zein, N. N. Clin Microbiol Rev. 2000
Genotipo HCV
Región utilizada para la genotipificación: 5’NC
HCV RNA
5’UT C E1 E2/NS NS2
Structural
NS3
NS4
NS5
NonNon-Structural
Métodos para la genotipificación:
Innolipa / Linear HCV Array
Secuenciación
3’UT
Impacto del Genotipo en tasa de RVS
•
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk +
RBV 800 mg/day for 48 wks
•
100
100
82
SVR (%)
80
60
PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + weightbased RBV (1000 or
1200 mg/d) for 48 wks
60
54
76
80
56
46
42
40
40
20
20
n = 511
0
Overall
348
163
Genotype
1
Genotype
2/3
n = 453
0
Overall
298
140
Genotype
1
Genotype
2/3
Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.
Genotipo de HCV :
Mayor Predictor de Respuesta terapéutica
SVR at End of Follow-up
24 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a
24 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a
48 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a
48 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a
100
75 74
Patients (%)
80
87 84
81 83
70 73
57
60
46 45
41
40
26 26 28
29
20
0
Genotype 1
Genotype 2/3
Advanced Fibrosis
Genotype 1
Genotype 2/3
Minimal Fibrosis
Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. Graphic reproduced with permission.
Predictores de Respuesta al Tratamiento
Factores del paciente
Factores del Virus
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
• Genotipo
• Carga Viral de HCV RNA
Edad
Sexo
Raza
Peso
Resitencia a Insulina
Hígado graso
Salud Mental
Uso de Drogas/alcohol
Cirrosis
Coinfección con HIV
IL28B status
Factors del Tx
• Adherencia a pegIFN/RBV
• Dosis basada en peso
(genotypes 1/4)
• Tx con proteasas
Factores del huésped
¿Por qué en pacientes inmuno-competentes
algunos hacen el clearence espontáneo (1520%) mientras que la gran mayoría (75-80%) la
replicación viral persiste escapando de la
respuesta inmunológica?
¿Por qué la respuesta virológica sostenida en
pacientes con un mismo genotipo es diferente,
logrando en algunos casos la erradicación viral
y en otros no?
Factores Virales vs. Factores Huésped
Clearence Viral
Persistencia replicación viral
HUESPED
VIRUS
Recursos Virales
• Desarrollo de
cuasiespecies
• Altos niveles de
replicación
• Interacción con
proteínas y factores
inmunomediadores
Tratamiento
Recursos Del
Huésped
• Respuesta Inmune
Innata
• Respuesta Inmune
Adaptativa
Señales de IFN-λ, IFN-α, y
IFN-β en respuesta a HCV.
•HCV RNA es reconocido por RIG-I y
TLR3.
•Esta señal induce la expresión de IFN-λ
(células dendríticas plasmacitoides), IFNα, e IFN-β (células dendríticas
plasmacitoides y hepatocitos).
•Cuando este factor une a los receptores
IFN-λR (un heterodímero de IL28Rα and
IL10Rβ), Receptor 1 de IFN-α y Receptor
2 de IFN-α respectivamente, induce la
señal Jak-STAT.
•Esto resulta en la formación del factor 3
del gen estimulado por IFN que
desencadena la respuesta inmune a través
de múltiples señales
Source: Gastroenterology 2010; 139:1865-1876 (DOI:10.1053/j.gastro.2010.10.004 )
SNPs en el cluster de IFN-λ asociado con control del HCV.
• El cluster del gen IFN-λ se muestra en la parte superior dentro del cromosoma 19.
•El tercer panel muestra la estructura genómica de IL28B incluyendo 5 exones,
intrones y regiones flanqueantes.
•Las líneas verticales muestran las posiciones de los SNPs individuales asociados a
respuesta a tratamiento con IFN.
• El único SNP en una región codificante es el K70R
Source: Gastroenterology 2010; 139:1865-1876 (DOI:10.1053/j.gastro.2010.10.004 )
Figure 3
Source: Gastroenterology 2010; 139:1865-1876 (DOI:10.1053/j.gastro.2010.10.004 )
Tasa de RVS en GT1 Pacientes Naive y
Experimentados.
100
Current Standard of Care
SVR (%)
80
60
38-44[1-2]
40
17-21[3-4]
20
0
Treatment-Naive Pts
TreatmentExperienced
1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR, et al.
AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529.
Genotipo de IL28B: un fuerte indicador de RVS
con pegIFN/RBV en el genotipo 1 del VHC
Raza blanca (n = 871)
Raza negra (n = 191)
Factor asociado a la RVS
Raza hispana (n = 75)
Oportunidad relativa (IC del 95%)
7,3
6,1
Genotipo de IL28B
5,6
rs12979860 (CC
frente a TT)
4,2
ARN del VHC inicial
(< vs ≥ 600.000 IU/ml)
5,1
2,4
3,0
1,1
Fibrosis inicial
(METAVIR F0-F2 frente a F3-F4)
4,1
0,1
Ge D, et ál. Nature. 2009;461:399-401.
1,0
10,0
IDEAL Trial: Tasa RVS en función de
IL28B SNP rs12979860
100
SVR (%)
80
60
40
20
0
n = 186
n = 559
n = 392
TT
CT
CC
Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.
Ciclo de Vida del HCV y blancos de
los antivirales de acción directa
(DAA)
Receptor binding
and endocytosis
Transport
and release
Fusion and
uncoating
ER lumen
(+) RNA
LD
LD
Translation
NS3/4 and
protease
polyprotein
inhibitors
processing
Virion
assembly
LD
Membranous
web
ER lumen
NS5A* inhibitors
*Role in HCV life cycle not well defined
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
NS5BRNA
polymerase
inhibitors
replication
Nucleoside/nucleotide
Nonnucleoside
Evolución de la Terapia antiviral en
HCV
2001
2011
PegIFN/RBV
Protease inhibitor
Nucleos(t)ide polymerase inhibitor
Nonnucleoside polymerase inhibitor
NS5A inhibitor
Beyond
Cuando considerar la genotipificación de IL28B
IL28B puede ser considerado antes del inicio del tratamiento si se
requiere mas información acerca de la probabilidad de respuesta y/o
la duración del tratamiento. [1]
– El test hoy se realiza de rutina en laboratorios de nuestro país
Si el paciente tiene el genotipo CC favorable.
– La chance de RVS es alta con pegIFN/RBV solo pero la triple terapia
puede acortar los tiempos y aumentar la tasa de RVS [2]
Si el paciente tiene los genotipos CT/TT desfavorables
– La chance de RVS es mayor con triple terapia que con solo
pegIFN/RBV[2,3]
El valor de IL28B es limitado en pacientes experimentados.
– La mayoría tiene genotipo desfavorable CT/TT
1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.
3. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.
Tratamientos actuales
1. Definir Genotipo:
– Si Genotipo = 2 o 3, PEG-IFN-RBV
– Si Genotipo = 1, hacer IL-28B
2. Polimorfismo IL-28B:
– Si es favorable, arrancar con PEG-IFN-RBV,
ver respuesta a S4 y luego decidir.
– Si es desfavorable, Triple Terapia
Tasa de RVS con BOC y TPV en GT1
Pacientes Naive y Experimentados
100
100
Current Standard of Care
80
80
SOC + Protease Inhibitors
(Approval 2011)
63-75[1-2]
60
SVR (%)
SVR (%)
59-66[3-4]
38-44[1-2]
40
60
40
17-21[3-4]
20
20
0
Treatment-Naive Pts
TreatmentExperienced
0
Treatment-Naive Pts
TreatmentExperienced
1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR, et al.
AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529.
Genotipo HCV
• Los tratamientos requieren diferenciación de genotipo 1a
y 1b
• Los diseños de las drogas se realizaron en modelos de
genotipo 1b de allí, la mayor eficacia en estos subtipos.
• Los métodos utilizables deben diferenciar 1a de 1b.
• Pueden ser utilizados: secuenciación (gold standart) o
INNO-Lipa (test comercial aprobado)
• Se ha demostrado que si bien los métodos apuntan a la
definición del genotipo en la región 5’NC, el genotipo en
la región target sería el mismo.
Subtipos de HCV1 y RVS
TVR
Tasas de RVS
1b > 1a
84
SVR (%)
80
100
Genotype 1a
Genotype 1b
88
79
71
80
68
60
47
40
37
SVR (%)
100
BOC
Tasas de RVS
1b > 1a
60
73
70
59
66
65
63
61
50
40
27
20
20
0
Tx
Naive[1]
T12/PR48
Relapser
s*[2]
*Pooled TVR arms.
Partial
Responder
s*[2]
1.
2.
3.
4.
Null
Responder
s*[2]
0
BOC
BOC/P
RGT
R48
Treatment
Naive[3]
Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.
Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
BOC
BOC/P
RGT
R48
Treatment
Experienced[4]
Genotype 1a
Genotype 1b
Nuevos tratamientos,
nuevos conceptos
• Terapia guiada por la respuesta: pacientes que
obtienen respuesta virológica optima
tempranamente puede abreviar su tratamiento sin
comprometer la respuesta virológica sostenida
(RVS)
• Reglas de utilidad: la no disminución de la carga
viral en puntos de control intratratamiento, obligan
a la suspensión de la terapia ya que no existen
RVS en esos casos.
*AASLD guidelines state that RGT may be considered with TVR in previous partial responders.
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
3. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Uso de la detección y cuantificación del HCVRNA en el marco de los nuevos tratamientos
Puntos a tener en cuenta
• BOC y TVR plantean diferentes momentos intratratamiento para el monitoreo de la carga viral
• Se han definido diferentes puntos de corte en la terapia
guida por la respuesta y en la respuesta virológica
sostenida.
• Se han definido diferentes puntos de corte para BOC vs
TVR en las reglas de utilidad
Ensayos cuantitativos de HCV-RNA (Carga Viral)
Ensayo (Productor)[1]
Método
Rango Dinámico
IU/mL
(LmDE – LMDE)
LmDE, IU/mL
LmDE =
LmCE
FDA
Approve
d
Amplicor HCV Monitor
(Roche Molecular Systems)
Manual RT-PCR
600-500,000
N/A
N/A
Yes
Semiautomated RT-PCR
600-500,000
600
SI
Yes
Semiautomated bDNA
signal amplification
615-7,700,000
615
SI
Yes
LCx HCV RNA-Quantitative Assay
(Abbott Diagnostics)
Semiautomated RT-PCR
25-2,630,000
23
No
No
SuperQuant
(National Genetics Institute)
Semiautomated RT-PCR
30-1,470,000
30
SI
No
Cobas TaqMan HCV Test
(Roche Molecular Systems)
Semiautomated
RT-PCR
43-69,000,000
18
No
Yes
COBAS TaqMan HCV Test
v2.0
for use with High Pure
System
(Roche Molecular
Systems)
Semiautomated
RT-PCR
25-300,000,000
10
No
Yes
Semiautomated RT-PCR
12-100,000,000
12
SI
Yes
Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0
(Roche Molecular Systems)
Versant HCV RNA 3.0 Assay
(bDNA) (Siemens Health Care
Diagnostics)
Abbott RealTime HCV Assay
(Abbott Diagnostics)
Existen ensayos en los cuales el LmCE es diferente al LmDE
Los protocolos Fase III de registro tanto para BOC y TVR usaron COBAS
TaqMan HCV Test v2.0 for use with High Pure System
1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1355-1374.
2. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.
¿Que ensayo de HCV RNA debe usarse
para RGT tanto con BOC o TVR?
•
Un ensayo cuantitativo con un LmCE ≤ 25 IU/mL y un LmDE de 10 IU/mL.
•
Un resultado Detectable no cuantificable (valor entre 10 y 25 UI/ml) NO
DEBERÁ ser considerado como NO DETECTABLE.
Título de RNA Viral
1000000
100000
Tratamiento
Detectable/
Cuantificable
DETECTABLE
10000
1000
100
10
1
0.1
0.01
0.001
LmCE
LmDE
Detectable/ No Cuantificable
No Cuantificable
± detectable
Gol de la terapia
antiHCV
NO detectable
SVR
Time
Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Uso de los ensayos de HCV-RNA en el manejo
de pacientes tratados con BOC o TVR
• Un ensayo cuantitativo con un LmCE ≤ 25 IU/mL y un LmDE de 10
IU/mL debe ser el único test utilizado para estos esquemas.
• HCV RNA < LmCE (< 25 UI/ml) NO ES HCV-RNA NO Detectable
• HCV RNA NO DETECTABLE (< LmDE = < 10 UI/ml) es lo que se
requiere para la calificación de los pacientes en la Terapia guiada por
la respuesta.
• HCV RNA < LmCE (<25 UI/mL) es el punto de corte para RVS
Terapia guiada por la respuesta en pacientes
naïve con BOC + PegIFN/RBV
Indicado para pacientes naïve no cirróticos
HCV RNA
No detectable < 100 IU/mL
PegIFN
+ RBV
0
No detectable
Respuesta Temprana Stop Sem 28; f/u 24 sem
BOC + PegIFN + RBV
4
8
12
24
28
36
48
HCV RNA
Detectable
PegIFN
+ RBV
0
< 100 IU/mL
No detectable
Respuesta Lenta extender triple terapia
a Sem 36; PR a Sem 48; f/u 24 sem
PegIFN + RBV
BOC + PegIFN + RBV
4
8
12
24
28
36
Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
48
Terapia guiada por la Respuesta en paciente
naïve con TVR + PegIFN/RBV
Indicado para pacientes naïve no cirróticos
HCV RNA
No detectable
No detectable
TVR + PegIFN + RBV
0
4
No detectable
PegIFN + RBV
12
eRVR stop a Sem 24, f/u 24 sem
24
48
HCV RNA
Detectable No detectable o detectable
No detectable
(≤ 1000 IU/mL)
(≤ 1000 IU/mL)
TVR + PegIFN + RBV
0
4
No eRVR extender pegIFN +
RBV a Sem 48; f/u 24 sem
PegIFN + RBV
12
24
Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
48
Reglas de Inutilidad para Boceprevir
(Futility Rules): Semana 12 y Semana 24
• Para tratamientos en pacientes naïve y experimentados
Respuesta Temprana*; stop a
Sem 28 o 36; f/u 24 sem
PegIFN
+ RBV
0
PegIFN + RBV
BOC + PegIFN + RBV
4
8
12
Para el tratamiento
si HCV RNA
≥ 100 IU/mL
Uso de ensayo cuantitativo que
determine si HCV RNA
< o ≥ 100 IU/mL en Sem 12
24
28
Wks
36
48
Parar el
tratamiento si el
HCV RNA es
detectable
Uso de ensayo con un LmDE de
10-15 IU/mL para determinar que no hay
HCV-RNA (“target not detected”) a Sem 24
* HCV RNA NO DETECTABLE a sem 8 y sem 24 del tratamiento (Sem 4 of triple therapy).
Boceprevir [package insert]. May 2011.
F/u
24 sem
Reglas de Inutilidad para Telaprevir
(Futility Rules): Semana 12 y Semana 24
• Para tratamientos en pacientes naïve y experimentados
TVR + PegIFN + RBV
0
4
Para el tratamiento si
HCV RNA
≥ 1000 IU/mL
PegIFN + RBV
12
Para el tratamiento si
HCV RNA
≥ 1000 IU/mL
Uso de ensayo cuantitativo que
determine si HCV RNA ≤ or > 1000
IU/mL en Sem 4 y 12
24
Wks
48
Parar el tratamiento si el
HCV RNA es detectable
Uso de ensayo con un LmDE de
10-15 IU/mL para determinar que no hay
HCV-RNA (“target not detected”) a Sem 24
* HCV RNA NO DETECTABLE a sem 4 y 12 de la triple terapia
Telaprevir [package insert]. May 2011.
eRVR*; stop at Wk 24; f/u 24 wks
No eRVR; PegIFN + RBV
F/u
24 wks
Tasa de RVS por status de HCV-RNA
BOC / TVR
Tasa de RVS mayor cuando se utiliza el NO detectable
como punto de corte durante la terapia
NO Detectable
Detectable/No Cuantificable
Cuantificable > LmDE (> 25 IU/mL)
100
BOC/PR RGT
100
80
SVR (%)
SVR (%)
80
60
40
20
0
T12/PR
60
40
20
4
6
8
10
12
16
Semanas tratamiento
20
0
4
8
10
12
16
Semanas tratamiento
Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.
20
Carga Viral y Respuesta Virológica
Sostenida (RVS)
• RVS con pegIFN/RBV fue definido previamente como
– Ausencia de HCV RNA en suero con una sensibilidad < 50 UI/ml,
6 meses luego de la finalización del tratamiento[1]
• RVS para BOC y TVR de acuerdo al inserto aprobado por
FDA implica:
– HCV RNA < 25 IU/mL (LLOQ) 6 meses luego de la finalización del
tratamiento[2-3]
1. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2002;36:S114-S120. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.
3. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Niveles de Viremia y Respuesta al final de
tratamiento
(RFT - EOT Response)
para BOC o TVR
• Respuesta al final de tratamiento se define por:[1,2]
– HCV RNA no detectable (“target not detected”) al
final del tratamiento usando un ensayo con una
sensibilidad de 10 IU/mL (LmDE)[1,2]
• Valores Detectables pero < LmCE (entre 10 y 25
UI/ml) son predictores de tasas menores de respuesta
virológica sostenida [3]
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.
3. Naeger LK, et al. Intl Workshop on Clinical Pharmacology of Hepatitis Therapy 2011. Abstract R-8.
TVR – BOC, Barrera genética y
Resistencia
• TVR y BOC son drogas de barrera genética baja/intermedia.
• Por ello, no pueden ser usadas como monoterapia, ni reducirse su
dosis o suspender temporariamente el tratamiento.
• Las variantes asociadas a Resistencia ocurren naturalmente[1]
– Presente en 5% a 7% de las muestras de los pacientes antes
del inicio del tratamiento[2,3]
– Esta presencia no tiene impacto aparente en la RVS
– Estas variantes son seleccionadas en pacientes fallados para
terapias basadas en IP
1. Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7:45-66. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.
3. Boceprevir [package insert]. May 2011.
Barrera genética y Resistencia
Relación con los subtipos de HCV-1
• La barrera genética es > HCV 1b (2
mutaciones) que en HCV 1a(1 mutación).
Ejemplo: R155K
• Por ello es mas alta la tasa de desarrollo de
resistencia y fallo en HVC1a que en HCV1b
Resistencia HCV con TVR/BOC
•
Luego de la falla terapéutica, las variantes asociadas a resistencia declinan
en el tiempo luego del retiro del IP pero pueden permanecer detectables
hasta 2,5 años posteriores [1,2] .
•
La desaparición de variantes resistentes es mas rápida en HCV1b que en
HCV1a.
•
No hay evidencia de la existencia de reservorios de mutantes resistentes.
1. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016.
2. Sullivan JC, et al. EASL 2011. Abstract 8.
Mutaciones asociadas a
resistencia
Variantes
Resistentes mas
comunes
TVR - Telaprevir
BOC - Boceprevir
HCV 1 a
V36M+R155K
R155K
V36M
R155K
V36M
T54S
HCV 1 b
T54A
V36A
A156S/T
T54A
T54S
V170A
A156S
V55A
Ensayo de Resistencia para HCV
• El rol de los test de resistencia antes del inicio
del tratamiento todavía no ha sido definido.
• No existen a la fecha recomendaciones de
realizar el mismo en pacientes que presentan
fallo terapéutico
• La secuenciación de la región sigue siendo el
método de referencia y el que permite identificar
nuevas variantes de resistencia. Existen test
comerciales para definir mutaciones en HCV
NS3/4
• Muchas Gracias.