Manejo Clínico de la Buprenorfina/ Naloxona: Evidencia y

Manejo Clínico de la Buprenorfina/ Naloxona: Evidencia y

Buprenorfina/ Naloxona:
Conceptos generales en la dependencia a opiáceos
H. Infanta Leonor
4 de febrero de 2010
Concepto de Dependencia




Enfermedad crónica con
reagudizaciones.
Multifactorial: factores
genéticos y ambientales
Multidimensional:
alteración global de la
salud (físico, social y
psicológico).
Dinámica: evoluaciona a
lo largo del tiempo y el
espacio.
Criterios de Dependencia
CIE-10 (6 criterios)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Deseo intenso de consumo
Disminución del control
Abandono de las actividades
Tolerancia
Síndrome de abstinencia
específico
Persistencia en el consumo
pese a los daños
>1 mes o repetido en >12 meses
DSM-IV (7 puntos)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Consumo durante más
tiempo/más cantidad
Esfuerzos inútiles de reducir el
consumo
Mucho tiempo en obtención,
consumo y reducción de los
efectos
Abandono de otras actividades
Tolerancia
Síndrome de abstinencia
específico o alivio del
síndrome con el consumo
Uso continuado a pesar de los
problemas
Patrón desadaptativo, malestar clínico
o deterioro de actividad
Prevalencia anual de abuso de opiáceos en sujetos de 15-64 de años de
edad en Europa, 2004 (o información más reciente disponible)
Abuso de Opiáceos:
Europa del Este:
2.3 m
Europa Central y Occidental: 1.6 m
Europa Sur-Este:
0.2 m
Europa:
(en porcentaje:
4.0 m
0.7 %)
De los cuales por abuso/adicción
de heroína:
Europa del Este:
1.7 m
Europa Central y Occidental: 1.4 m
Europa Sur-Este:
0.2 m
Europa:
(en porcentaje:
3.3 m
0.6 %)
Source: UNODC, 2006 World Drug Report
Modelo de Tratamiento de las Conductas Adictivas
Modelo biopsicosocial
 Pluridisciplinar
 Equipo terapéutico: enfermero, medico, psicólogo,
trabajador social.
 Dinámico e individualizado:
 Adaptado al paciente: personalidad, nivel
sociocultural, etc.
 Adaptado al momento evolutivo de la enfermedad.

Un poco de historia de los tratamientos
para la adicción a opiáceos

1964: La Metadona es aprobada por la FDA.

1984: La Naltrexona es aprobada por la FDA (en 1989 por la
AEM), su uso ha permanecido muy limitado para la adicción
de opiáceos.

2002: Las presentación de buprenorfina/naloxona
(Suboxone®) es aprobada por la FDA.

2004: La venta y distribución de LAAM se suspende por
toxicidad cardíaca.

2008: Se comercializa buprenorfina/naloxona (Suboxone®)
en España (1 de Mayo).

2010: (25 de enero), financiación por el SNS
Buprenorfina/ Naloxona en el mundo
“Mientras que la metadona administrada por vía oral sigue
siendo la principal droga utilizada para el tratamiento de
sustitución en Europa, la utilización de la buprenorfina
se está haciendo cada vez más habitual”
Año 1996 Francia
Año 2008 España
(Buprenorfina)
(Buprenorfina/Naloxona)
Observatorio Europeo de las Drogas y Toxicomanías, Informe Anual 2008
Indicaciones Suboxone

Tratamiento de la
dependencia de opiáceos

Dentro de un marco de
tratamiento médico, social
y psicológico

Para adultos y adolescentes
mayores de 15 años que
deseen recibir tratamiento
para la dependencia opioide
Identificación y componentes

Comprimido sublingual

Cada comprimido contiene una
combinación fija de buprenorfina y
naloxona en una proporción 4:1

2 formulaciones:

Buprenorfina 2 mg/naloxona 0,5 mg

Buprenorfina 8 mg/naloxona 2 mg

Sustancia psicotrópica de tipo III
(OMS)

Eficacia y seguridad equivalente a
buprenorfina, con menor potencial
de consumo indebido, gracias a la
combinación con naloxona
Suboxone® Ficha técnica.
Buprenorfina/naloxona, justificación

Desarrollado para lograr la misma eficacia que
buprenorfina, pero con menor potencial de consumo
indebido

Contiene naloxona, un antagonista de opioides activo por
vía parenteral, para evitar el abuso


Escasa biodisponibilidad cuando se administra por vía
sublingual

Efectos antagonistas cuando se administra por vía
intravenosa en pacientes con dependencia a opioides
El menor potencial de uso indebido puede permitir una
terapia ambulatoria precoz

Mayor acceso a más pacientes
Cómo actúa Suboxone®
Suboxone®
Combina buprenorfina y naloxona en una sola pastilla.
Se recomienda:
Administración sublingual
Buprenorfina
Naloxona
NO se recomienda:
Utilización incorrecta por
inyección intravenosa
Buprenorfina
Naloxona
Suboxone® actúa
igual que buprenorfina sola.
Suboxone® actúa
igual que naloxona.
Cuando Suboxone® se
administra sublingual, tal y
como se recomienda,
naloxona no actúa:
no tiene ningún efecto.
Naloxona, produce síntomas
de abstinencia en individuos
dependientes de opioides,
con heroína o metadona
(agonistas completos) en su
organismo,en el momento de
la inyección.
Farmacología - Interacción con el receptor µ
Afinidad
Agonistas Totales
+
Act. Intrínseca
++
Heroína
Morfina
Codeína
Metadona
Agonistas Parciales
100 w
60 w
++
+
Buprenorfina
Dextropropoxifeno*
Antagonistas
++
Naloxona
Naltrexona
* Retirado del mercado en Junio’09 por riesgo de sobredosis mortal
-
FUNDIDA
Buprenorfina:
agonista parcial de los receptores opioideos Mu
Agonista parcial de los receptores
opioides mu


Antagonista de los receptores kappa
Menor liberación de dopamina


La heroína y la metadona producen
liberación de dopamina máxima

La buprenorfina produce menor
liberación de dopamina
Heroína,
metadona
(agonistas totales)
Buprenorfina
(agonista parcial)
Gran afinidad por el receptor mu


Desplaza a la mayoría de los opioides
agonistas totales, como la heroína

Se separa de los receptores lentamente
= receptores opioides mu
= heroína
= buprenorfina
= dopamina
Actividad intrínseca reducida


“Efecto techo”
Johnson RE, et al. Drug Alcohol Depend; 2003.
Buprenorfina: “techo seguro”

A diferencia de los agonistas
totales, el efecto agonista de
buprenorfina alcanza un
techo1
En caso de sobredosis es
menos probable que
produzca depresión
respiratoria

Posibilidad de depresión respiratoria debido a
la actividad en los receptores opioideos
Agonista total – p.ej., morfina/heroína
Agonista parcial – p.ej., Suboxone®
Antagonista – p.ej., naloxona
El efecto techo puede
alterarse en caso de
administración
concomitante de alcohol
u otros depresores del
sistema nervioso central,
o por consumo indebido
de buprenorfina2
1Johnson
Intensidad de los efectos
agonistas opioideos

Umbral de depresión respiratoria
0
RE, et al. Drug Alcohol Depend; 2003.
2Suboxone® Ficha técnica.
Dosis de opioide
La actividad de buprenorfina depende de las condiciones del receptor Mu

En ausencia de un agonista total
(heroína), buprenorfina se une a
los receptores y produce un
efecto de refuerzo


“Sensación de normalidad”
Receptor µ
Efecto total
Receptor µ
En la inducción con
Suboxone®, espere a que el
paciente presente síntomas
de abstinencia a fin de
evitar el desencadenamiento
de la abstinencia
Buprenorfina
Efecto parcial
En presencia de algún agonista
total (heroína), buprenorfina
desplaza al agonista y provoca
síntomas de abstinencia

Heroína
Síntomas de
abstinencia
Heroína
Si se espera 6 horas tras la última dosis de heroína:
Receptor µ
Center for Substance Abuse Treatment; DHHS; 2004.
Buprenorfina
El papel de naloxona

Naloxona presenta
pocos efectos, o
ninguno, cuando
Suboxone® se
administra por vía
sublingual
Si se utiliza Suboxone®
por vía parenteral, en
pacientes con
dependencia de
opioides es probable
que se desencadene la
abstinencia
Puntuaciones máximas medias de “sensación de malestar”
en la EVA de pacientes con dependencia opioidea tratados
con buprenorfina/naloxona sublingual e inyectada
†
60
Puntuación máxima media en las
escalas visuales analógicas

Inyección
Sublingual
50
†
40
*
30
*p<0,05
†p<0,01
20
10
0
1/0.25
Stoller KB, et al. Psychopharmacology; 2001.
2/0.5
4/1.0
8/2.0
Buprenorfina/naloxona
16/4.0
Agonista Parcial vs.Total
agonista
Buprenorfina/Naloxona
(agonista parcial)
Heroína, metadona
(agonistas totales)
total
Eficacia
Eficacia
Seguridad: Con efecto techo
Seguridad: Sin efecto techo
Flexibilidad:
Flexibilidad:
Administración diaria, días
alternos ó 3 veces/semana
Administración diaria
“Sensación de normalidad”
“Estigma”
Evidencia Científica
Eficacia, Seguridad y Flexibilidad
Experiencia Clínica: Esquema de Inducción1
Antes iniciar la inducción se debe valorar:
1. Tipo de dependencia de opiáceos (de acción prolongada o
corta)
2. Tiempo desde el último consumo de opiáceos y grado de
dependencia opiáceos
Metadona
•
•
•
Reducción de metadona hasta 30 mg/día.
Mantener al paciente una semana con 30 mg/día2
Antes del inicio de Suboxone, esperar hasta la aparición de
síntomas ó signos de abstinencia. Como mínimo 24 horas
tras la última dosis.
Heroína
•
Esperar hasta la aparición de síntomas o signos de
abstinencia. Como mínimo 6 horas tras la última dosis de
heroína.
1 Ficha Técnica Buprenorfina/Naloxona
2 González-Saiz, Álvarez, Javier. Aspectos farmacológicos de los programas de tratamiento con BUP/NX. T. Adictivos 2008
Resumen Día #1 de la Inducción
Si Signos o Síntomas de Abstinencia
Dosis Inicial Suboxone®:2 ó 4 mg sublinguales
Revisar al paciente a las 2-4 horas
Si no hay empeoramiento de
Sintomatología de abstinencia
(o mejoría de la misma)
Si hay empeoramiento de
Sintomatología de abstinencia
Dosis adicional:
Administrar fármacos no
opiáceos y citar al día
siguiente
2-4mg
(MÁX. 8mg)
Resumen Día #2 de la Inducción
Evaluar al paciente
antes de tomar la
dosis y…
…ajustar dosis con
incrementos de 2-8mg
hasta alcanzar un
máximo de 24mg
Resumen Día #3 de la Inducción
Seguir aumentando gradualmente las dosis según
necesidades del paciente con incrementos de 2-8mg hasta
un máximo de 24mg…
…y ajustar la dosis hasta alcanzar la estabilización clínica
La rapidez de inducción facilita la retención en el
programa1
1. Kakko Am J Psychiatry 2007 May; 164 (5):797-803
Ejemplo de esquema de Inducción con Suboxone®
Esquema de inducción con Suboxone®
Dosis inicial
2-4 mg
Pueden administrarse dosis adicionales
dependiendo de las necesidades del
paciente
2-4 mg
Día 2
Cuantificación en incrementos de 2-8
mg según
las necesidades de los pacientes
Hasta 24
mg
Desde el
día 3 en
adelante
Continuar con incrementos de 2-8 mg
de dosis progresivamente, según las
necesidades del paciente
Hasta 24
mg
Día 1
Conclusiones Finales: Estabilización & Mantenimiento
•
•
Dosis única máxima diaria de 24 mg
Posibilidad de dosificación no diaria
• En días alternos ó 3 veces por semana
•
Menos interacciones con fármacos antrretrovirales,
pscicofármacos…
No incremento del intervalo QTc
Seguro en hepatópatas
•
•
•
Menos alteraciones cognitivas:
• tener la posibilidad de conducir
• sentirse más alerta
• Normalización del paciente
•
Advertencia: No debe utilizarse durante el embarazo y
debe evitarse durante la lactancia materna.
Utilización de Suboxone®
con sustancias activas a nivel del citocromo P450


Buprenorfina puede requerir reducción de la dosis si se
administra con:

Antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol)

Macrólidos (por ejemplo, eritromicina)

Inhibidores de la proteasa (por ejemplo, ritonavir,
indinavir, saquinavir)*
Interacción desconocida con inductores de CYP3A4;
controlar cuidadosamente si se administra junto a:

Fenobarbital

Fenitoína

Carbamazepina

Rifampicina
*Actualización en la diapositiva siguiente
Suboxone® Ficha técnica.
Utilización de Suboxone®
con fármacos antirretrovirales: actualización

Suboxone® puede administrarse con inhibidores de la transcriptasa inversa
no análogos de nucleósidos (ITINAN) sin ajuste de dosis


Estudio farmacocinético y farmacodinámico de la coadministración de
Suboxone® con efavirenz o delavirdina en controles y voluntarios VIH-negativos
con dependencia opioidea1

Los ITINAN tuvieron efectos significativos sobre la farmacocinética de
buprenorfina, sin síntomas de abstinencia opioidea ni aumento de los
efectos adversos

Buprenorfina no alteró la farmacocinética de los ITINAN
Suboxone® puede administrarse con inhibidores de la proteasa (IP) sin
ajuste de dosis

Estudio similar con los IP nelfinavir, ritonavir y lopinavir/ritonavir2. DRV/r BID o
QD3.

Sólo ritonavir tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de
buprenorfina

Sin síntomas de abstinencia a opioides ni aumento de los acontecimientos
adversos

Buprenorfina no alteró la farmacocinética de los IP
1. McCance-Katz EF, et al. Clin Infect Dis. 2006.
2. McCance-Katz EF, et al. Clin Infect Dis. 2006.
3. De Pauw et al. Poster #H-232 presented at ICAAC 2009
Utilización de buprenorfina con psicofármacos

Antidepresivos y Ansiolíticos

Clonazepam1, Diazepam2, Midazolam3 y Flunitrazepam4: existe
un mayor factor de riesgo usado de manera concomitante con
cualquier opiáceo por su posible efecto aditivo sobre el SNC.

Desipramine5 y Fluoxetina6: no han sido observadas
interacciones severas con buprenorfina

Fluvoxamina7: puede inhibir el metabolismo de buprenorfina
causando un incremento de los niveles de buprenorfina.

Paroxetina: Sin datos específicos. Puede generar una leve
inhibición del metabolismo de buprenorfina

Fenobarbital y Sertralina: Sin datos específicos, pero cualquier
interacción no será de carácter severo.
1. Chang and Moody, 2005
2. Pirnay et al,2004/ Litzeris et al, 2006
3. Gueye et al, 2002/ Chang and Moody, 2005
4. Borron et al, 2002/ Kilicarslan and Sellers, 2000/ Pirnay et al, 2004/ Megarbase el at 2005
5. Oliveto et al 1995
6. Iribarne et al, 1998b/ Oliveto et al 1995
7. Christensen et al 2002/ Iribarne et al, 1998b
Aspectos clave

Es necesario administrar cantidades adecuadas de Suboxone® para
que los pacientes sigan la terapia

Las dosis de buprenorfina ≥8 mg ofrecen un mejor bloqueo frente a
la heroína y otros opiáceos que otras dosis menores


Las dosis ≥8 mg producen mayor saturación de los receptores
mu
NI
ANTES, NI MENOS
Suboxone reduce la fracción de receptores disponibles, efecto
®
dosis dependiente

La dosificación subterapéutica de Suboxone® es un motivo frecuente
de uso indebido

Los pacientes con dosis más altas de Suboxone® tienen menos
probabilidad de desear consumir heroína
Comer SD, et al. Psychopharmacology; 2005.
Aspectos clave

Eficacia y seguridad demostradas en el tratamiento de los
pacientes con dependencia a opioides con escaso potencial
de abuso

Cuando se administra por vía sublingual, actúa como la
monoterapia con buprenorfina

El menor potencial de uso indebido puede permitir una
terapia ambulatoria precoz
NORMALIZACIÓN DEL PACIENTE

Tiene menos riesgo de depresión respiratoria mortal que
los agonistas opioides totales

Facilidad de administración y comodidad de dosificación,
con sabor a lima-limón

Psicotropo, no estupefaciente
Gracias
Cercis Siliquastrum