La nefazodona puede inhibir el metabolismo de la

La nefazodona puede inhibir el metabolismo de la

sumario
63
Eur Psychiatry Ed. Esp. (2002); 9: 63-65
COMUNICACIÓN BREVE
La nefazodona puede inhibir el metabolismo de la
carbamacepina: tres informes clínicos
L. Roth, G. Bertschy
Clínica de Psiquiatría Adulta, Belle-Idée, 2 ch. du Petit Bel-Air, 1225 Chêne-Bourg, Suiza
SUJETOS Y MÉTODOS
CASO 1
Como la carbamacepina (CBZ), un fármaco estabilizador del estado de ánimo, es sustrato del citocromo
P4503A4 (CYP3A4) [9], y como la nefazodona (NFZ),
un antidepresivo, es simultáneamente sustrato y fuerte
inhibidor del CYP3A4 [2], es previsible un aumento de
la concentración de CBZ en plasma cuando se añade
NFZ a la CBZ. Encontramos sólo un artículo que describiera dos casos [1] de aumento en las concentraciones
de CBZ en plasma después de la introducción de NFZ y
sólo un estudio sobre voluntarios sanos que mostraba,
después de la introducción de NFZ, un aumento del
23% en las concentraciones de CBZ en plasma y una
disminución del 21% de las del metabolito CBZ-E.
Informamos aquí de tres casos clínicos adicionales.
La CBZ se tomaba en dosis iguales dos veces al día
en las comidas, a las 8 AM y a las 6 PM. Se tomaron
muestras de sangre con el estómago vacío, justo antes
de la medicación de las 8 AM, en situación de equilibrio (20 días al menos después de la introducción de
la CBZ y 5 días al menos después del último cambio
de la dosis diaria). Las concentraciones de CBZ en
plasma se midieron utilizando una técnica de fluorescencia polarizada (Cobras Integra 700, medición de
fármaco terapéutico).
Para una depresión recurrente con ciclos rápidos
y cambios mixtos bajo antidepresivos, se trató a
una mujer de 46 años con 800 mg/d de CBZ (concentraciones en plasma: 27 µmol/L) asociada con
sertindol, L-tiroxina, zoplicona y cloracepato. Sus
concentraciones de CBZ se mantuvieron estables
(27 µmol/L) a pesar de un cambio de sertindol a
olanzapina y la adición de disulfiram para prevenir
el abuso de alcohol cuando fue hospitalizada de
nuevo 4 meses después. Después de unos pocos
días, se añadió progresivamente NFZ a su tratamiento hasta alcanzar los 300 mg/d el D10. El D11,
la paciente se quejaba de fatiga, mareo y somnolencia. La concentración de CBZ en plasma estaba en
53 µmol/L. La dosis de CBZ se redujo a la mitad,
pero unos pocos días después la NFZ se interrumpió debido a la emergencia de un estado mixto. Los
síntomas se redujeron en unos días; sin embargo, la
paciente dejó la clínica impulsivamente y no fue
posible vigilar las concentraciones de CBZ en plasma después de la interrupción de la NFZ. Durante
el período de introducción de NFZ, sólo el disulfiram aumentó el D3 de 200 a 400 mg/d por falta de
eficacia.
Roth L, Bertschy G. Nefazodone may inhibit the metabolism of carbamazepine: three case reports. Eur Psychiatry 2001; 16: 320-321.
64
L. Roth, et al.
CASO 2
La evolución de la depresión bajo tratamiento de
una mujer de 53 años se complicó por varios estados
mixtos, y se le administraron 1.000 mg/d de CBZ
(concentraciones en plasma: 34 µmol/L) en asociación
con gabapentina, sertindol, alprazolam y zopiclona. Se
le administró también bisoprolol furamato para la
hipertensión arterial y ácido acetilsalicílico para prevención cardiovascular. Esta compleja polifarmacia,
sin embargo, se toleró bien. Como la paciente se
deprimió de nuevo, se introdujo NFZ y la CBZ se disminuyó a 800 mg/d en anticipación de una posible
interacción (observada ya en el caso 1). La nefazodona alcanzó progresivamente los 300 mg/d el D9. El
resto del tratamiento permaneció igual, excepto por
una disminución de la zopiclona de 15 a 7,5 mg/d a
medida que la paciente dormía mejor, y del bisoprolol
furamato de 5 a 2,5 mg/d, según disminuía su tensión
arterial. El D21, las concentraciones de CBZ en plasma se midieron en 40,6 µmol/L. En ese momento, la
paciente se quejaba de somnolencia, mareo y debilidad. El tratamiento de CBZ se suspendió durante 4
días, tras lo cual los síntomas desaparecieron. La CBZ
se administró de nuevo en dosis de 600 mg/d y se
toleró bien. Puesto que la paciente abandonó la clínica unos días después, no vigilamos las concentraciones de CBZ en plasma y la evolución clínica.
CASO 3
Debido a un estado mixto anterior bajo tratamiento antidepresivo, una mujer de 40 años hospitalizada
por depresión comenzó su tratamiento con CBZ en
dosis de 800 mg/d. En situación de equilibrio, las
concentraciones en plasma estaban en 17 µmol/L.
Como la depresión persistía, introducimos progresivamente NFZ en dosis de 25 mg/d del D1-D11, y en
dosis de 50 mg/d a partir del D12. La paciente recibió también: 10 mg/d de cloracepato (interrumpido
el D10), tiroxina, 50 mg/d de trazodona (para los
trastornos del sueño) y 10 mg de bisacodilo para el
estreñimiento. El D14, la paciente se quejaba de
jaquecas, temblores y somnolencia. La concentración
de CBZ en plasma estaba en 47 µmol/L. La prescripción de CBZ se suspendió durante 24 h y luego
se reanudó en dosis de 400 mg/d. Los temblores y la
somnolencia desaparecieron, pero las jaquecas continuaron. La dosis se disminuyó entonces a 300 mg/d,
las jaquecas desaparecieron y la depresión mejoró.
La concentración de CBZ en plasma se midió entonces en 26 µmol/L.
DISCUSIÓN
En los tres casos anteriores, observamos un aumento en las concentraciones de CBZ en plasma con la
introducción de NFZ. Este aumento podría no ser la
causa de los síntomas observados en los casos 1 y 2.
Los cambios en las co-medicaciones en estos dos casos
merecen atención añadida. En el caso 1, los síntomas
(fatiga, mareo, somnolencia) podrían causarlos directamente los efectos secundarios de la NFZ [8]. Esta
paciente recibía también cloracepato y un aumento en
la dosis de disulfiram durante la adición de NFZ. Aunque no se han descrito interacciones farmacocinéticas
entre el cloracepato y la NFZ, algunos autores proponen precaución con todas las benzodiacepinas cuyo
metabolismo hepático es oxidante [5]. El aumento en
la dosis de disulfiram probablemente no es responsable
de la interacción observada, pues el disulfiram es sustrato [7] pero no inhibidor del CYP3A4 en el hombre
[4]. En el caso 2, la compleja polifarmacia antes de la
introducción de la NFZ se toleró bien y los síntomas
después de la introducción de la NFZ se podían atribuir o bien a una interacción con la CBZ o bien a una
interacción con el alprazolam, lo que está bien documentado [3]. Por otra parte, no hay argumentos para
considerar que el cambio de la dosis diaria de la zopiclona y el bisoprolol pueda desempeñar un papel.
Estos tres informes clínicos se complican por el
hecho de referirse a pacientes polimedicados cuya
polifarmacia estaba justificada en todo caso por problemas de cambio mixto bajo tratamiento antidepresivo y otras comorbilidades psiquiátricas o somáticas;
sin embargo, dan una idea de la amplitud de la interacción. En el caso 1, las concentraciones de CBZ en
plasma prácticamente se doblaron. En el caso 2, la
disminución del 20% en la dosis de CBZ se asoció
con un aumento del 20% en las concentraciones de
CBZ. Si no se hubiera disminuido la CBZ, el aumento habría sido aproximadamente del 40%. En el caso
3, las concentraciones de CBZ aumentaron en un
250%. Así, nuestros resultados muestran una interacción de dos a diez veces mayor que para los sujetos
sanos [6]. Sin embargo, estos casos se asociaban con
medicación concomitante sustancial y sería de esperar
que algunos de estos fármacos aumentaran la interacción fármaco-fármaco. Se necesita más información.
Mientras tanto, precaución y vigilancia farmacotera-
sumario
La nefazodona puede inhibir el metabolismo de la carbamacepina
péutica son las palabras clave al añadir NFZ a un tratamiento de CBZ.
BIBLIOGRAFÍA
1 Ashton AK, Wolin RE. Nefazodone-induced carbamazepine toxicity [letter]. Am J Psychiatry 1996; 15: 733.
2 Greene DS, Barbhaiya RH. Clinical pharmacokinetics of
nefazodone. Clin Pharmacokinet 1997; 3: 260-75.
3 Greene DS, Salazar DE, Dokens RC, Kroboth P, Barbhaiya
RH. Coadministration of nefazodone and benzodiazepines: III. A pharmacokinetic interaction study with alprazolam. J Clin Psychopharmacol 1995; 1: 399-408.
4 Kharasch ED, Hankins DC, Jubert C, Thummel KE,
Taraday KJ. Lack of single-dose disulfiram effects on
cytochrome P-450 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4 activities:
evidence for specificity toward P-450 2E1. Drug Metab
Dispos 1999; 2: 717-23.
65
5 Kroboth PD, Folan MM, Lush RM, Chaikin PC, Shukla
UA, Barbhaiya R, et al. Coadministration of nefazodone
and benzodiazepines: I. Pharmacodynamic assessment.
J Clin Psychopharmacol 1995; 1: 306-19.
6 Laroudie C, Salazar DE, Cosson JP, Cheuvart B, Istin B,
Girault J, et al. Carbamazepine-nefazodone interaction
in healthy subjects. J Clin Psychopharmacol 2000; 2: 4653.
7 Madan A, Parkinson A, Faiman MD. Identification of the
human and rat P450 enzymes responsible for the sulfoxidation of S-methyl N, N-diethylthiolcarbamate (DETCME). The terminal step in the bioactivation of disulfiram. Drug Metab Dispos 1995; 2: 1153-62.
8 Robinson DS, Roberts DL, Smith JM, Stringfellow JC,
Kaplita SB, Seminara JA, et al. The safety of nefazodone. J Clin Psychiatry 1996; 5 (Suppl2): 31-8.
9 Spina E, Pisani E, Perucca E. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions with carbamazepine. An
update. Clin Pharmacokinet 1996; 3: 198-214.