Issue N°3 (2013) Descarga - International Union Against

Transcripción

The
International
Journal of Tuberculosis
and Lung Disease
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Artículos traducidos en español
SERIE DE ARTICULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos
Editada por: C-Y Chiang
EDITORIAL
1
Serie de artículos vanguardistas sobre la
tuberculosis resistente a medicamentos:
Es momento de proteger a las
fluoroquinolonas
C. Y. Chiang
ARTICULOS VANGUARDISTAS
2
Mecanismos de resistencia a los
medicamentos en el Mycobacterium
tuberculosis
Y. Zhang, W. W. Yew
13
Infecciosidad, aptitud reproductiva y
evolución del Mycobacterium
tuberculosis resistente a medicamentos
S. Borrell, S. Gagneux
23
Diagnostico de tuberculosis resistente a
medicamentos: confiabilidad y rapidez en
Ia detección
A. Van Deun, A. Martin, J. C. Palomino
33
Tuberculosis multidrogorresistente:
epidemiología, factores de riesgo y
detección de casos
J. A. Caminero
42
Consideraciones metodológicas en el
diseño de ensayos clínicos para el
tratamiento de la tuberculosis
multidrogorresistente: desafíos y
oportunidades de casos
C. Lienhardt, G. Davies
52
Manejo de la tuberculosis resistente a
medicamentos
C-Y. Chiang, H. S. Schaaf
63
Cerrando el caño: reducción de la
transmisión de la tuberculosis resistente
a medicamentos en lugares con recursos
limitados
E. Nardell, A. Dharmadhikari
EDITORIAL
I N T J T U B E R C L U N G D I S 13 ( 11 ) : 13 19 © 2009 The Union
Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a
medicamentos: Es momento de proteger a las fluoroquinolonas
¿SON LAS FLUOROQUINOLONAS medicamentos efectivos
contra la tuberculosis? Sí lo son. ¿Existen recomendaciones
internacionales claras sobre la protección de las
fluoroquinolonas? Aparentemente no. ¿Cuántos países tienen
una política nacional para proteger a las fluoroquinolonas?
No se sabe con certeza. ¿Cuáles son las consecuencias? Un
incremento en la prevalencia de la tuberculosis resistente a las
fluoroquinolonas.1–4
La historia del tratamiento de la tuberculosis se ha
caracterizado por el desarrollo secuencial de la resistencia a
los medicamentos contra la tuberculosis durante décadas. La
resistencia a la estreptomicina (SM) se desarrolló poco tiempo
después de utilizar la SM en monoterapia para el tratamiento de
la tuberculosis en los años 1940s. El ácido para-aminosalicílico
(PAS) y la isoniacida (INH) se introdujeron para reducir el
desarrollo de la resistencia a la SM, lo que anunció el comienzo
de la era del tratamiento combinado para la tuberculosis. En
los siguientes 20 años, la resistencia tanto a la INH como a
la SM ya constituía un desafío en el uso de INH, SM y PAS
como el régimen estándar contra la tuberculosis. Aunque los
regímenes que contienen rifampicina (RMP) son eficaces en el
tratamiento de la tuberculosis resistente a la INH, la resistencia
a la RMP empezó a emerger en los años 1980s. Como el régimen
de 6 meses con RMP se utilizó ampliamente, la tuberculosis
multidrogorresistente (TB-MDR), definida como la resistencia
a, por lo menos, la INH y la RPM, se tornó ubicua. Hoy en
día, a inicios del siglo veintiuno, la tuberculosis resistente a
las fluoroquinolonas se ha convertido en un problema, y la
tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR),
definida como una TB-MDR que ha ampliado su resistencia a
una fluoroquinolona y a un medicamento inyectable de segunda
línea, aparece de manera amenazante en el horizonte.
Las fluoroquinolonas pueden tener el potencial de
acortar la duración del tratamiento contra la tuberculosis5
y tienen un rol crucial en el tratamiento de la TB-MDR.
Desafortunadamente, estamos perdiendo las fluoroquinolonas
probablemente demasiado rápido.2–4 La tuberculosis resistente
a las fluoroquinolonas se genera principalmente por su uso
durante el tratamiento de la tuberculosis; sin embargo, las
fluoroquinolonas son también ampliamente utilizadas en el
tratamiento de las infecciones agudas del tracto respiratorio
inferior.1 Esta práctica podría ser particularmente dañina en
entornos de alta prevalencia de tuberculosis,2–4 puesto que los
pacientes diagnosticados con infección respiratoria baja pueden,
de hecho, tener tuberculosis. Se estima que casi medio millón
de casos de TB-MDR se produjeron en el año 2006, y que China
y la India tienen el 50% de los casos incidentes de TB-MDR
estimados en el mundo. En China, las fluoroquinolonas están
ampliamente disponibles para el tratamiento de la infección
bacteriana incluso en centros de salud en distritos segregados.
Tanto en China como en la India, la prevalencia reportada de
tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas es alarmantemente
alta.3, 4
¿Es importante la tuberculosis resistente a las
fluoroquinolonas? Muchísimo. La TB-XDR es el resultado
de las mutaciones secuenciales que conducen de manera
acumulada a la resistencia a la INH, RMP, fluoroquinolonas
y a un agente inyectable de segunda línea. El orden de la
mutación puede variar ampliamente y puede empezar con la
resistencia a las fluoroquinolonas. La creciente prevalencia
de la resistencia a las fluoroquinolonas entre los bacilos
tuberculosos con o sin resistencia a los medicamentos de
primera línea crea un terreno fértil para la emergencia de la
TB-MDR resistente a fluoroquinolonas y de la TB-XDR.2–4
La serie de artículos Vanguardistas sobre la tuberculosis
resistente a los medicamentos, que empieza con el artículo
escrito por Zhang y Yew en esta edición de la Revista6, tratará
sobre los mecanismos, idoneidad, virulencia, epidemiología,
factores de riesgo, detección de casos, diagnóstico rápido y
tratamiento de la tuberculosis resistente a medicamentos,
así como el control de infecciones y ensayos clínicos. Estos
artículos incrementarán nuestros conocimientos sobre
la tuberculosis resistente a medicamentos. Se requiere
urgentemente medicamentos nuevos para el tratamiento
de la TB-XDR. No obstante, aunque muchos compuestos
se encuentran en proceso de desarrollo, sería insensato no
proteger a los pocos medicamentos actualmente disponibles.
En la era de la TB-MDR y TB-XDR, las recomendaciones
internacionales y las políticas nacionales deben ser una
prioridad.
Chiang Chen-Yuan, MD, MPH
Director, Departamento de Salud Respiratoria y
Enfermedades No Transmisibles
La Unión
París, Francia
Correo electrónico: [email protected]
Referencias
1 Devasia R A, Blackman A, Gebretsadik T, et al. Fluoroquinolone resistance in
Mycobacterium tuberculosis. The effect of duration and timing of fluoroquinolone
exposure. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 365–370.
2 Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased resistance to ciprofloxacin
and ofloxacin in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from
patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J Tuberc Lung Dis 2001;
5: 546–550.
3 Ramachandran R, Nalini S, Chandrasekar V, et al. Surveillance of drug-resistant
tuberculosis in the state of Gujarat, India. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1154–1160.
4 Xu P, Li X, Zhao M, et al. Prevalence of fluoroquinolone resistance among
tuberculosis patients in Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:
3170–3172.
5 Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial
treatment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial.
Lancet 2009; 373: 1183–1189.
6 Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis.
Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1320–1330.
INT J TUBERC LUNG DIS 13(11):1320–1330
© 2009 The Union
ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis resistente a medicamentos, Editada por C-Y. Chiang
NÚMERO 1 EN LA SERIE
Mecanismos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis
Y. Zhang,* W. W. Yew†
* Departamento de Microbiología Molecular e Inmunología, Escuela Bloomberg de Salud Pública, Universidad Johns
Hopkins, Baltimore, Maryland, EE.UU; † Unidad de Tuberculosis y Tórax, Hospital Grantham, Hong Kong, China
RESUMEN
La creciente aparición de la tuberculosis (TB) multidrogorresistente (MDR) y extremadamente drogorresistente (XDR) en la
era en que la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) representa una amenaza significativa para el control
eficaz de la TB. La resistencia del Mycobacterium tuberculosis
a los medicamentos surge a partir de mutaciones cromosómicas
espontáneas de baja frecuencia. La TB clínicamente resistente
a los medicamentos se presenta, en gran medida, como consecuencia de una selección artificial de cepas con estas alteraciones
genéticas debido a un suministro errático de medicamentos, , la
prescripción médica subóptima y la pobre adherencia al tratamiento por parte de los pacientes. Los mecanismos moleculares
de resistencia a los medicamentos han sido dilucidados para los
principales medicamentos de primera y segunda línea como la
rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas. La relación entre la resistencia
a los medicamentos en cepas de M. tuberculosis y su virulencia
y transmisibilidad requiere mayor investigación. Entender los
mecanismos de resistencia a los medicamentos en el M. tuberculosis permitiría el desarrollo de herramientas de diagnóstico molecular rápido y ofrecería posibles hipótesis sobre el desarrollo
de medicamentos nuevos para el tratamiento de TB.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; resistencia a los medicamentos; mecanismos
LOS ESCENARIOS ACTUALMENTE PREPONDERANTES de la tuberculosis (TB) resistente a medicamentos1
son particularmente alarmantes y representan una amenaza significativa al control de la enfermedad a nivel mundial.
También preocupa considerablemente que la situación de la
TB empeore con la creciente pandemia mundial del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH), puesto que la infección
viral puede debilitar el sistema inmune del huésped y provocar una predisposición a la reactivación endógena y a la reinfección exógena de la TB. La TB resistente a medicamentos y
la infección por el VIH, una combinación letal, representan
un serio desafío para el control eficaz de la TB.
En el informe más reciente sobre el Proyecto Global de
Vigilancia de la Resistencia a los Fármacos Antituberculosos
publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS)
y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias (La Unión),2 la proporción de multidrogorresistencia (MDR), que denota la resistencia a, por lo
menos, la rifampicina (RMP) e isoniacida (INH), varía entre
0% y 22,3% en casos nuevos de TB. La proporción más alta
de TB-MDR informada fue de 60% en casos tratados previamente. Se ha estimado que, en el año 2006, se produjeron
489.139 casos de TB-MDR y que la proporción global de
dicha resistencia en todos los casos ascendió a 4,8%. La proporción de TB extremadamente drogorresistente (TB-XDR),
definida como TB-MDR con una resistencia bacilar adicio-
nal a las fluoroquinolonas (FQ) y, por lo menos, a uno de los
medicamentos inyectables de segunda línea, entre los casos
de TB-MDR en entornos diferentes, varía de 0% a 30% a
escala mundial. Se estima que alrededor de 40.000 casos de
TB-XDR surgen cada año a nivel mundial.2
Comprender los mecanismos de resistencia micobacteriana a los medicamentos antituberculosos no solo permite el
desarrollo de pruebas de diagnóstico molecular más rápidas
y tiene consecuencias en el diseño de nuevos medicamentos
antituberculosos,3 sino que también ayuda a implementar
medidas para prevenir el desarrollo de dicha resistencia. En
el presente artículo, proporcionaremos una actualización sobre los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el
Mycobacterium tuberculosis y nos centraremos en problemas relacionados con el control de la TB resistente a los medicamentos y en las áreas que requieren un mayor estudio.
El diagnóstico rápido de la TB-MDR ha sido recientemente
evaluado4, 5 y no se incluye en el presente artículo.
CONCEPTOS BÁSICOS EN EL DESARROLLO DE LA
TUBERCULOSIS RESISTENTE A LOS MEDICAMENTOS
La TB resistente a los medicamentos no es un fenómeno reciente. Las cepas de M. tuberculosis que eran resistentes a
la estreptomicina (SM) aparecieron poco después de la in-
* Enviar correspondencia a: Ying Zhang, Department of Molecular Microbiology and Immunology, Bloomberg School of
Public Health, Johns Hopkins University, 615 N Wolfe Street, Baltimore, MD 21205, USA. Tel: (+1) 410 614 2975. Fax: (+1)
410 955 0105. e-mail: [email protected]
[Una versión en francés de este artículo está disponible en la Oficina Editorial de París y en el sitio web de La Unión www.theunion.org]
Mecanismos de resistencia a los medicamentos contra la TB
FIGURA Conceptos en el desarrollo de la TB resistente a los medicamentos.
troducción del medicamento para el tratamiento de la TB
en el año 1944. La resistencia genética a un medicamento
antituberculoso se debe a mutaciones cromosómicas espontánea de replicaciones micobacterianas a una frecuencia de
10−6 a 10−8. Los elementos genéticos móviles tales como los
plásmidos y los transposones, que se sabe sirven para intermediar la resistencia a los medicamentos en diversas especies
bacterianas, no lo hacen en el M. tuberculosis. Debido a que
las mutaciones que resultan en la resistencia a los medicamentos no están relacionadas, la probabilidad de desarrollar
resistencia bacilar a tres medicamentos utilizados simultáneamente llega a ser de 10−18 a 10−20. En teoría, la posibilidad
de presentar una resistencia a los medicamentos es, por ende,
Tabla
1321
prácticamente inexistente cuando se utiliza una combinación
de tres medicamentos eficaces para el tratamiento de la TB.
La amplificación de la mutación genética antes mencionada
por error humano resulta en una TB clínicamente resistente
a los medicamentos. Esto incluye la “monoterapia” debido a
un suministro de medicamentos irregular, una prescripción
médica inadecuada y, lo más importante, una pobre adherencia del paciente al tratamiento.6 La transmisión posterior
de cepas de M. tuberculosis resistentes del paciente índice a
otros agrava el problema (véase la Figura). La acumulación
secuencial de mutaciones en diversos genes involucrados en
la resistencia a los medicamentos de un individuo origina el
fenotipo MDR / XDR (véase la Tabla).
Aunque las definiciones de resistencia “adquirida” y “primaria” a los medicamentos están relativamente claras en lo
referente al concepto, en realidad están sujetas a una clasificación errónea cuando el tratamiento no puede ser determinado con celeridad. Por ende, se prefiere utilizar el término
resistencia “inicial” a los medicamentos en lugar de resistencia “primaria” a los medicamentos para incluir la resistencia
adquirida “desconocida” o “no revelada” a los medicamentos. Actualmente, este tema se está simplificando más a través de la categorización de la resistencia a los medicamentos
en casos nuevos y en casos previamente tratados de TB.2 Los
casos de TB previamente tratados se refieren a casos que han
recibido tratamiento durante, por lo menos, un mes.
RELEVANCIA CLÍNICA DE
LA RESISTENCIA A MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
La resistencia a la INH es la forma de resistencia a medicamentos antituberculosos más común, ya sea sola o combinada con otros medicamentos.2 La TB monorresistente
a la INH es relativamente fácil de tratar. La quimioterapia
Mecanismos de resistencia a medicamentos en el M. tuberculosis
Gen(es)
involucrado(s) en
resistencia
Medicamento (año de
descubrimiento)
CMI
µg/ml
Isoniacida (1952)
I0.02 – 0.2
katG
inhA
Catalasa-peroxidasa
Enoil ACP reductasa
Rifampicina (1966)
Pirazinamida (1952)
0.05 – 1
16 – 50
(pH 5.5)
rpoB
pncA
Subunidad β de polimerasa de ARN
Nicotinamidasa / pirazinamidasa
Etambutol (1961)
1–5
embB
Estreptomicina (1944)
2–8
Función del gen
Rol
Mecanismo de
acción
Frecuencia de
mutación
%
Conversión de
profármacos
Objetivo de medicamento
Conversión de
profármaco
Inhibición de la biosíntesis
de ácidos micólicos y otros
efectos múltiples
Inhibición de síntesis de ARN
Depleción de la energía de la
membrana
50 – 95
8 – 43
Arabinosil transferasa
47 – 65
rpsL
Proteína ribosomal S12
Inhibición de la síntesis del
arabinogalactan
Inhibición de síntesis de
proteínas
rrs
gidB
ARNr 16S
Metiltransferasa de ARNr (G527 en
estructura en bucle 530)
Rrs
tlyA
ARNr 16S
ARNr 16S
2-O-metiltransferasa
Subunidad A de la ADN girasa
Subunidad B de la ADN girasa
Flavin monooxigenasa
Inhibición de la ADN girasa
Inhibición de la síntesis de
ácidos micólicos
Timidilato sintasa
Conversión de
profármacos
¿Activación de
medicamentos?
Amikacina / kanamicina (1957)
Capreomicina (1960)
2–4
Quinolonas (1963)
0.5 – 2.5
Etionamida (1956)
2.5 – 10
gyrA
gyrB
etaA / ethA
PAS (1946)
1–8
inhA
thyA
95
72 – 97
52 – 59
8 – 21
?
Inhibición de síntesis de
proteínas
¿Inhibición del metabolismo
del ácido fólico y hierro?
CMI = concentración mínima inhibitoria; ACP = proteína transportadora de grupos acil; PAS = ácido paraminosalicílico.
76
75 – 94
37
56
36
1322
Revista Internacional de Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
estándar de corto plazo (SCC, por sus siglas en inglés) puede llegar a tener un buen nivel de éxito (alrededor de 98%
de curación y menos de 5% de recaída) cuando todos los
cuatro medicamentos — INH, RMP, pirazinamida (PZA) y
etambutol (EMB) / SM — se utilizan durante los 6 meses de
tratamiento.7 Cuando los cuatro medicamentos se reducen
a RMP e INH luego de 2 meses, la tasa de recaída luego de
6 meses de tratamiento se incrementa a 10%.8 Como puede haber una pequeña posibilidad de amplificación de la
resistencia que comprometa la RMP,9 algunas autoridades
recomiendan emplear regímenes alternativos, tales como
RMP + EMB o RMP + EMB + PZA, por períodos más prolongados.10,11
La TB resistente a la RMP tiene un peor pronóstico , puesto
que el resultado de la SCC estándar para dicha enfermedad
no es bueno en términos del estado de la enfermedad al
momento de finalizar el tratamiento al sexto mes o en términos de frecuencia de recaídas.12 Se recomienda tratar dicha
enfermedad con INH, PZA y EMB por un período de 18–24
meses.13 Algunas autoridades piensan que la duración del
tratamiento puede acortarse a 12 meses si se añade una FQ
a este régimen de tres medicamentos.14 Además, la monorresistencia a la RPM en el M. tuberculosis es rara, excepto,
tal vez, en pacientes infectados con VIH13,15 y, por ende, la
resistencia a la RMP sirve por lo general como un marcador
sucedáneo para la resistencia dual a la RMP e INH; es decir,
la TB-MDR.16 Esto es especialmente válido para pacientes
tratados previamente. La SCC puede curar menos del 60%
de los casos de TB-MDR,17 con una alta tasa de recurrencia
de aproximadamente 28% entre aquellos casos con un éxito aparente.18 Por ende, hoy en día es bastante claro que se
requiere una quimioterapia específica alternativa que emplee
medicamentos de segunda línea para el manejo de esta condición extraordinaria.19
El creciente riesgo de desarrollo de resistencia bacilar a la
EMB y PZA ocurre con mayor probabilidad cuando se administra de manera repetida el régimen de tratamiento de
Categoría I de la OMS (4 medicamentos) y un régimen de
retratamiento de Categoría II (5 medicamentos), pese al
fracaso del tratamiento observado con el régimen acortado
estándar para la TB.9,20,21 El diagnóstico de resistencia a la
PZA y/o EMB es un valor pronóstico en la TB-MDR; como
tal, dicha resistencia sumada a la resistencia dial a la INH
y RMP augura, generalmente, una pronóstico incluso más
adverso,22 especialmente cuando los pacientes reciben únicamente regímenes “estándares” de tratamiento con medicamentos antituberculosos de segunda línea, que usualmente
incluyen en gran parte dichos dos medicamentos más una
FQ y aminoglucósido / capreomicina (CPM) para el tratamiento de la TB-MDR.9 Una prevalencia alta de resistencia
bacilar a la PZA y/o EMB dificultaría también la eficacia de
la SCC estándar de 6 meses, puesto que la PZA juega un rol
único en la esterilización de las lesiones por TB para reducir
la recaída en dicha enfermedad.23
Por lo general, se considera que las FQ tienen una posición
fundamental en el tratamiento de la TB-MDR.24–26 Se ha
mostrado que la resistencia in vitro a las FQ predice un mal
resultado en el tratamiento de la TB-MDR.24,27,28 La mayor
parte de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis se asocia
al uso indiscriminado de esta clase de medicamentos en el
manejo de la TB, especialmente de la TB-MDR.29,30 La TBMDR resistente a las FQ surge muy probablemente a partir
del uso de regímenes subóptimos con medicamentos de segunda línea que comprenden un número inadecuado y/o do-
sis de agentes que acompañan a la FQ, el medicamento clave,
tal como se mencionó previamente. 9 El camino alternativo
en el desarrollo de la TB resistente a las FQ podría relacionarse con el uso excesivo de esta clase de antimicrobianos en
el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior,31, 32 así como otros tipos de infecciones adquiridas en
la comunidad. En entornos donde las FQ son ampliamente
utilizadas para tratas las infecciones respiratorias, la prevalencia de la TB resistente a las FQ puede ser significativa.33
Este fenómeno puede ser una causa de preocupació”n en diversas partes del mundo.34, 35
Puesto que los aminoglucósidos o CPM tienen una potente
actividad antituberculosa, la pérdida de estos inyectables de
segunda línea por del uso subóptimo en el manejo de la TBMDR, resultaría en una TB-XDR, con un pronóstico mucho
peor que la TB-MDR.36 Actualmente, la tasa de curación de
la TB-XDR es, por lo general, mucho menor a 50% con la
quimioterapia disponible.37
MECANISMOS DE RESISTENCIA A AGENTES DE PRIMERA Y SEGUNDA LÍNEA
Nuestra comprensión de la base molecular de la acción de
los medicamentos y la resistencia a los mismos en el M. tuberculosis (véase la Tabla) ha progresado significativamente.
A continuación proporcionamos una actualización sobre
este tema.
Isoniacida
La INH es el medicamento antituberculoso de primera línea
más ampliamente utilizado. Desde que se descubrió en el año
1952, la INH ha sido la piedra angular de todos los regímenes efectivos para el tratamiento de la enfermedad e infección latente de TB. El M. tuberculosis es altamente susceptible a la INH (concentración mínima inhibitoria [CMI]: 0.02
– 0.2 μg/ml). La INH es únicamente activa en contra de los
bacilos tuberculosos en crecimiento y no es activa en contra
de bacilos que no se replican o en condiciones anaeróbicas.
La INH es un profármaco que se activa mediante la enzima catalasa-peroxidasa (KatG) codificada por el gen katG38
para generar una variedad de especies altamente reactivas
que atacan objetivos múltiples en el M. tuberculosis.39 Las
especies reactivas producidas por la activación de la INH
mediada por el KatG incluyen tanto las especies reactivas de
oxígeno, tales como el superóxido, peróxido y el radical hidroxil,40 el óxido nítrico41 y las especies orgánicas reactivas,
tales como el radical o anión acil isonicotínico,42,43 y determinadas especies electrofílicas.44 Se cree que el objetivo primario de la inhibición de la INH es la enzima InhA (reductasa
transportadora de enoil-acil), involucrada en la elongación
de los ácidos grasos en la síntesis de los ácidos micólicos.45
La especie activa (radical o anión acil isonicotínico) derivada
de la activación de la INH mediada por la KatG reacciona
con la NAD(H) (nicotinamida adenina dinucleótido) para
formar la dupla INH-NAD y ataca a la enzima InhA.42,43 Un
estudio reciente mostró que las duplas INH-NAD(P) reaccionan con otras proteínas objetivo diferentes a la InhA, tal
como la DfrA (una dihidrofolata reductasa dependiente de
la NADPH involucrada en la síntesis del ADN).46 Se requiere
más estudios para evaluar el rol de estos posibles objetivos
en la acción de la INH y en la resistencia a la misma.
La resistencia a la INH es más frecuente que la resistencia a
la mayoría de los otros medicamentos antituberculosos, con
1323
una frecuencia de 1 por cada 105–6 bacilos in vitro.47 Los
bacilos de M. tuberculosis clínicamente aislados resistentes
a la INH pierden, por lo general, la enzima catalasa-peroxidasa48 codificada por el gen katG, especialmente en cepas
altamente resistentes (CMI > 5 μg/ml).47 Las cepas con un
bajo nivel de resistencia (CMI < 1 μg/ml) todavía poseen,
por lo general, la actividad de la catalasa.47 La mutación en
el gen katG es el mecanismo principal de resistencia a la INH
(véase la Tabla).38,49 La mutación del katG S315T es la mutación más común en cepas resistentes a la INH, ascendiendo
a 50 – 95% de las cepas clínicamente aisladas resistentes a la
INH.39,49 La resistencia a la INH puede también tener lugar
a través de mutaciones en la región del promotor del operón
mabA/inhA, lo que causa una sobreexpresión de la InhA o a
través de mutaciones en el sitio activo de la InhA, disminuyendo así la afinidad para formar la dupla INH-NAD.42,45
Las mutaciones en el inhA o en la región de su promotor se
asocian usualmente a un bajo nivel de resistencia (CMI =
0.2 − 1 μg/ml) y son menos frecuentes que las mutaciones
del katG (véase la Tabla).39,49 El M. tuberculosis resistente
a la INH que alberga mutaciones en el inhA podría tener
mutaciones adicionales en el katG, lo que le confiere niveles
mayores de resistencia a la INH.50 Las mutaciones en el
inhA no solo causan resistencia a la INH, sino también confieren resistencia cruzada al medicamento estructuralmente
relacionado, la etionamida (ETH).45 En las cepas resistentes
a la INH negativas para katG, las mutaciones en la región
del promotor del ahpC, que codifica una alquil hidroperóxido reductasa, que conlleva un incremento en la expresión
de la enzima, han sido observadas como una compensación
de la falta de catalasa-peroxidasa en dichas cepas.51,52 La
sobreexpresión del AphC no parece conferir una resistencia
significativa a la INH.53 Aproximadamente entre 10 y 25%
de las cepas con bajo nivel de resistencia a la INH no tienen
mutaciones en el katG o en el inhA,49 y ello puede deberse
al / a los nuevo(s) mecanismo(s) de resistencia. Las mutaciones en el mshA, que codifica una enzima involucrada en
la biosíntesis del micotiol, han mostrado recientemente que
confieren una resistencia a la INH y al ETH en cepas in vitro del M. tuberculosis,54 pero su rol en la resistencia clínica
continúa pendiente de ser demostrado.
de ARN. En el M. tuberculosis, la resistencia a la RMP tiene lugar a una frecuencia de 10−7 a 10−8. Como en otras
bacterias, las mutaciones en una región definida de la región
del par de bases (pb) 81 del rpoB se encuentran en aproximadamente 96% de los M. tuberculosis aislados resistentes
a la RMP.56 Las mutaciones en las posiciones 531, 526 y 516
se encuentran entre las mutaciones más frecuentes en cepas
resistentes a la RMP. Las mutaciones en el rpoB resultan generalmente en un alto nivel de resistencia (CMI > 32 μg/ml)
y en resistencia cruzada a todas las rifamicinas. Sin embargo,
las mutaciones específicas en los codones 511, 516, 518 y
522 se asocian con un nivel menor de resistencia a la RMP y
a la rifapentina, pero mantienen su susceptibilidad a la rifabutina y al rifalazil.57, 58
Un hallazgo intrigante y potencialmente preocupante es la
observación de cepas de M. tuberculosis dependientes de la
RMP en escenarios clínicos.59,60 Estas cepas tenían un pobre crecimiento en medios con base de huevo, pero crecían
mejor en presencia de la RMP. Las cepas dependientes de la
RMP muestran, en algunas características, similitudes con
las bacterias en forma de L. En el sentido estricto de la palabra, estas cepas no son dependientes de la RMP, puesto que
todavía mostraban un crecimiento muy pobre en ausencia
de dicho medicamento. Esta es una diferencia con las cepas
estrictamente dependientes de la SM, que solo crecen en presencia de dicho medicamento. Las cepas dependientes de la
RMP no han sido ampliamente reportadas probablemente
debido a que las actuales prácticas de diagnóstico utilizan
únicamente medios libres de medicamentos. Estas cepas tienen mutaciones comunes y adicionales del gen del rpoB (B.
Zhu, M. Zhong e Y. Zhang, observaciones inéditas). Las circunstancias bajo las cuales las cepas dependientes de la RMP
surgen continúan siendo poco claras, pero usualmente suelen ser TB-MDR y parecen desarrollarse ante el tratamiento
repetido con rifamicinas en pacientes tratados previamente.
El uso continuado de rifamicinas en el tratamiento de pacientes que presentan cepas dependientes de la RMP puede
empeorar la enfermedad (M. Zhong e Y. Zhang, observaciones inéditas). Sería de interés poder determinar el mecanismo
de dependencia de la RMP y evaluar el rol de dichas cepas en
los fracasos de tratamiento.
Rifampicina
La RMP es un medicamento de primera línea para el tratamiento de la TB. La RMP es bactericida para el M. tuberculosis, con una CMI que varía entre 0.05 y 1 μg/ml en medios
sólidos o líquidos, pero la CMI es mayor en medios basados
en huevos (CMI = 2.5 – 10 μg/ml). Las cepas con CMI < 1
μg/ml en medios líquidos o de agar o CMI < 40 μg/ml en
medio Löwenstein-Jensen (LJ) se consideran susceptibles a
la RMP. La RMP es activa tanto contra los bacilos en la
fase de crecimiento y en la fase estacionaria con actividad
metabólica baja. Esta última actividad se relaciona con su
actividad altamente esterilizada in vivo, que se correlaciona
con su habilidad para acortar el tratamiento de la TB de 1218 meses a 9 meses.55
La RMP interfiere con la síntesis del ARN al unirse a la
subunidad β de la ARN polimerasa. La ARN polimerasa es
un oligómero que consiste de un núcleo enzimático formado
por cuatro cadenas α2ββ′ en asociación con la subunidad σ
para iniciar específicamente la trascripción de los promotores. El sitio de unión de la RMP está ubicado antes del centro
catalítico y bloquea físicamente la elongación de la cadena
Pirazinamida
La PZA es un medicamento de primera línea importante que
se emplea junto con la INH y la RMP. La PZA juego un rol
único en el acortamiento del tratamiento de la TB de 9-12
meses a 6 meses debido a que mata a una población de
bacilos persistentes en lesiones con pH ácido que otros medicamentos no pueden matar.55
La PZA es un medicamento antituberculoso poco convencional y paradójico que tiene una alta actividad esterilizante
in vivo,23 pero carece de actividad en contra de los bacilos
tuberculosos en condiciones de cultivo normal con un pH
casi neutro.61 La PZA es únicamente activa en contra del
M. tuberculosis a un pH ácido (por ejemplo, 5.5).62 Incluso
en pH ácido (5.5), la actividad de la PZA es bastante pobre,
con una CMI dentro del rango de 6.25–50 μg/ml.23 La actividad de la PZA mejora bajo condiciones de poco oxígeno o
anaeróbicas63 y mediante agentes que comprometen el estado de energía de la membrana, tales como ácidos débiles64
e inhibidores de energía, tales como la DCCD (diciclohexilcarbodiimida), la azida y la rotenona.65
La PZA es un profármaco que requiere ser convertido a su
1324
forma activa, el ácido pirazinoico (POA, por sus siglas en inglés), a través de la enzima pirazinamidasa / nicotinamidasa
codificada por el gen pncA del M. tuberculosis.66 El POA que
se produce intracelularmente alcanza la superficie celular a
través de difusión pasiva y una expulsión defectuosa.67 El pH
ácido extracelular facilita la formación del POA protonado
sin carga, que luego pasa a través de la membrana, causa la
acumulación del POA y altera el potencial de membrana en
el M. tuberculosis.65 El POA protonado introduce protones
a la célula y podría, eventualmente, causar una acidificación
citoplasmática y reducir la energía de la membrana al provocar el colapso de la fuerza motriz dependiente de protones, que afecta el transporte de membrana.65 El objetivo de
la PZA se relaciona con el metabolismo de la energía de la
membrana,65 aunque el objetivo específico queda todavía
por ser identificado. Se propuso a la Fas-I como objetivo de
la PZA,68 pero se ha cuestionado su validez.69 Para mayor
información sobre la PZA véase el estudio realizado por
Zhang y Mitchison.23
Las cepas de M. tuberculosis resistentes a la PZA pierden
la actividad de la pirazinamidasa / nicotinamidasa.70 Hemos
clonado el pncA66 del M. tuberculosis y demostrado que
la actividad defectuosa de la pirazinamidasa debida a mutaciones del gen pncA es la causa principal de resistencia a
la PZA.66,71,72 Posteriormente, otros estudios diferentes han
confirmado nuestros hallazgos.20,73–80
Las mutaciones del pncA son altamente diversas y se encuentran altamente dispersas a lo largo del gen, que es único para
la resistencia a la PZA. Pese a la distribución altamente diversa y dispersa de las mutaciones del pncA, hay cierto grado
de agrupamiento en tres regiones del PncA, la 3–17, la 61–85
y la 132–142.71,75 La mayoría de cepas de M. tuberculosis resistentes a la PZA (72–97%) tienen mutaciones en el
pncA;20,71–78 sin embargo, algunas cepas resistentes no tienen
mutaciones en este gen. Un tipo de dichas cepas es la pirazinamidasa negativa, con un nivel alto de resistencia,72,75,76 que
puede deberse a mutaciones en un gen regulatorio no definido del pncA. Otra clase de dichas cepas tiene un bajo nivel
de resistencia (CMI = 200–300 μg/ml, con una resistencia
límite de 100 μg/ml de PZA) y una actividad positiva de la
pirazinamidasa sin mutaciones del pncA; su mecanismo de
resistencia aún no ha sido determinado. El menor porcentaje de cepas resistentes a la PZA con mutaciones del pncA
(por ejemplo, 72%)73 reportado en algunos estudios podría
deberse a una resistencia falsa causada por problemas conocidos de la susceptibilidad a PZA.23
La PZA es activa solo contra organismos del complejo M.
tuberculosis (M. tuberculosis, M. africanum y M. microti),
pero no contra el M. bovis debido a una mutación característica en su gen pncA.66 Las cepas de M. bovis, incluyendo el
bacilo Calmette-Guérin (BCG), son naturalmente resistentes
a la PZA y carecen de la enzima pirazinamidasa; estas características se emplean comúnmente para diferenciar el M. bovis del M. tuberculosis. La resistencia natural a la PZA en el
M. bovis y al BCG se debe a una mutación de un solo punto
de ‘C’ a ‘G’ en la posición del nucleótido 169 del gen pncA
comparado con la secuencia del gen pncA del M. tuberculosis, causando una sustitución aminoacídica en la posición
57
de la secuencia del PncA.66 Sin embargo, la correlación
entre la actividad de la pirazinamidasa y la susceptibilidad
de la PZA no es cierta en otras especies micobacterianas naturalmente resistentes a la PZA, cuya resistencia intrínseca
a la PZA se debe principalmente a un mecanismo altamente
activo de expulsión del POA .67
Etambutol
El EMB [(S,S′)-2,2′(etilendiamina)di-1-butanol] es un medicamento de primera línea que se emplea en combinación con
la INH, la RMP y la PZA para prevenir la emergencia de la
resistencia a los medicamentos. Las CMI del EMB para el
M. tuberculosis se encuentran dentro del rango de 0.5–2 μg/
ml. El EMB es un agente bacteriostático que es activo para
bacilos en crecimiento pero carece de efecto en bacilos que
no se replican. El EMB interfiere con la biosíntesis del arabinogalactano de la pared celular.81 Este medicamento inhibe
la polimerización del arabinano del arabinogalactano y del
lipoarabinomanano de la pared celular, e induce la acumulación del D-arabinofuranosil-P-decaprenol, un intermediario
en la biosíntesis del arabinano.82,83 Se ha propuesto que la
arabinosil transferasa, codificada por el gen embB, una enzima involucrada en la síntesis del arabinogalactano, sea el
objetivo del EMB en el M. tuberculosis84 y M. avium.85 En el
M. tuberculosis, el embB está organizado en un operón con
el embC y el embA en el orden embCAB. El embC, embB y
embA comparten más del 65% de identidad aminoacídica
entre ellos y se prevé que codifican proteínas transmembrana.84
Las cepas resistentes al EMB tienen CMI > 7,5 μg/ml.86 Las
mutaciones para hacerse resistentes al EMB tienen lugar a
una frecuencia de 10−5. Las mutaciones en el operón embCAB, en particular en el embB, y ocasionalmente en el embC,
son responsables de la resistencia a la EMB.84 La mutación
del codón embB 306 es la más frecuente en aislamientos clínicos resistentes a EMB, que llegan a representar hasta un
68% de las cepas resistentes.87,88 Algunos informes inconsistentes han sugerido que la mutación del EmbB306 no está
involucrada en la resistencia al EMB,89–92 pero se le asocia al
desarrollo de resistencia a otros medicamentos, incluyendo
la TB-MDR.90,91,93 Esta discrepancia se resolvió recientemente mediante la evaluación cuidadosa del rol de las mutaciones individuales que causan las sustituciones de aminoácidos
en la resistencia al EMB empleando la mutagénesis dirigida
a un sitio específico y el intercambio de alelos en el M. tuberculosis.94 Se encontró que algunas mutaciones que llevan
a determinados cambios de aminoácidos realmente causan
la resistencia al EMB, mientras que las sustituciones de otros
aminoácidos tienen poco efecto en la resistencia al EMB.94
Sin embargo, aproximadamente el 35% de las cepas resistentes al EMB (CMI < 10 μg/ml) no tienen mutaciones del
embB,95 lo que sugiere que puede haber otros mecanismos
de resistencia al EMB. Se requieren otros estudios para identificar nuevos posibles mecanismos de resistencia al EMB.
Aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina / amikacina
/ capreomicina)
La SM es un antibiótico aminoglucósido que es activo contra una variedad de especies bacteriales, incluyendo el M.
tuberculosis. La SM mata activamente a los bacilos tuberculosos en crecimiento con CMI de 2 – 4 μg/ml,86 pero es inactiva contra los bacilos que no se encuentran en crecimiento
o intracelulares.55 La SM inhibe la síntesis de proteínas a
través de la unión a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, lo que causa una mala interpretación del mensaje del
ARNm durante la traducción.96 El sitio de acción de la SM
es la subunidad 30S del ribosoma en la proteína ribosomal
S12 y el ARNr 16S. La resistencia a la SM es causada por
las mutaciones en la proteína S12 codificada por el gen rpsL
y el ARNr 16S codificado por el gen rrs.97 Las mutaciones
en los genes rpsL y rrs son el principal mecanismo de resistencia a la SM,97–99 que totalizan aproximadamente 50%
y 20%, respectivamente, de cepas resistentes a la SM.97–99
La mutación más común en el rpsL es una sustitución en el
codón 43 de lisina a arginina,97–99 que causa un alto nivel
de resistencia a la SM. También es común la mutación en el
codón 88.97–99 Las mutaciones del gen rrs tiene lugar en los
bucles del ARNr 16S y se agrupan en dos regiones alrededor
de los nucleótidos 530 y 915.97–99 Las cepas de M. tuberculosis resistentes a la SM y dependientes de la SM parecen
ser causadas por una inserción de ‘C’ en el bucle 530.100 Sin
embargo, aproximadamente 20–30% de las cepas resistentes
a la SM con nivel de resistencia (CMI < 32 μg/ml) carecen
de mutaciones en los genes rpsL o rrs,101 lo que indica que
hay otro(s) mecanismo(s) de resistencia. Recientemente, se
ha descubierto que una mutación en el gen gidB, que codifica
una 7-metilguanosina (m(7)G) metiltransferasa conservada
y específica para el ARNr 16S, causa un bajo nivel de resistencia a la SM en 33% de M. tuberculosis aislados.102 Un
estudio posterior mostró que, mientras el cambio del L16R
es un polimorfismo que no está involucrado en la resistencia
a la SM, parece que otras mutaciones en el gidB están involucradas en la resistencia a la SM de bajo nivel.103 Además,
algo de la resistencia a la SM de bajo nivel parece ser causada por un incremento en la expulsión puesto que los inhibidores de las bombas de expulsión causaron un incremento
de la sensibilidad a la SM, pese a que el mecanismo exacto
debe aún ser identificado.103
La kanamicina (KM) y su derivado, la amikacina (AMK),
son también inhibidores de la síntesis de proteínas a través
de la modificación de las estructuras ribosomales en el ARNr
16S.104,105 Las mutaciones en la posición 1400 del ARNr 16S
(rrs) se asocian con un alto nivel de resistencia a la KM y
a la AMK.104,105 La CPM es un antibiótico polipéptido. Se
demostró que un gen denominado tlyA que codifica la metiltransferasa del ARNr está involucrado en la resistencia a
la CPM.106 La metiltransferasa del ARNr modifica el nucleótido C1409 en la hélice 44 del ARNr 16S y el nucleótido
C1920 en la hélice 69 del ARNr 23S.107 Se puede observar
una resistencia cruzada variable entre la KM, la AMK, la
CPM o la viomicina (VM).47 Las cepas mutantes resistentes
a la CPM y a la VM podrían tener mutaciones en el gen tlyA
y en el C1402T o G1484T del gen rrs, mientras que las cepas mutantes resistentes a la CPM, pero no a la VM, podría
tener una mutación en el A1401G del gen rrs.108 Las cepas
mutantes con una mutación en el A1401G podría causar resistencia a la KM y a la CPM, pero no a la VM.108 Las cepas
mutantes resistentes a la CPM, la KM y la VM podrían tener
una mutación en el sitio C1402T o en el sitio G1484T del
gen rrs.108 Podrían tener lugar múltiples mutaciones del gen
rrs en una sola cepa, lo que le confiere una resistencia cruzada entre estos agentes.108 Las cepas resistentes a la SM son
usualmente todavía susceptibles a la KM y a la AMK.
Fluoroquinolonas
Las topoisomerasas del ADN son un conjunto diverso de enzimas esenciales responsables de mantener los cromosomas
en un estado topológico adecuado. En la célula, las topoisomerasas regulan el superenrollamiento del ADN y desenreda
las cadenas de ácidos nucleicos enredadas para satisfacer las
necesidades de replicación y transcripción.109 En la mayoría de especies bacterianas, las FQ inhiben la ADN girasa
(topoisomerasa II) y la topoisomerasa IV, que resulta en la
1325
muerte microbiana. La ADN girasa es una proteína A2B2
tetramérica. La subunidad A transporta el sitio activo de
ruptura-unión, mientras que la subunidad B promueve la hidrólisis de la adenosín trifosfato. El M. tuberculosis tiene el
gyrA y el gyrB que codifica respectivamente las subunidades
A y B.110 Se ha encontrado que una región conservada, la
región que determina la resistencia a las quinolonas (QRDR,
por sus siglas en inglés) del gyrA (320 bp) y del gyrB (375
bp), es un área muy importante involucrada en la exhibición de la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis.110 Se
han identificado mutaciones dentro de la QRDR del gyrA
en cepas de M. tuberculosis clínicamente aisladas y seleccionadas en el laboratorio, ampliamente agrupadas en los
codones 90, 91 y 94110–114 y con el Asp94 relativamente
frecuente.112,115 Otras cepas importantes involucradas incluyeron también los codones 74, 83 y 87.111,115,116 Se considera que la mutación en el codón 95 es un polimorfismo que
no está involucrado en la resistencia a las quinolonas.117 El
involucramiento del codón 88 es menos común.118 Para cepas clínicamente aisladas, la ocurrencia de las mutaciones
del gyrB parece ser mucho más rara.113,114,119 Generalmente,
se requieren dos mutaciones en el gyrA o mutaciones concomitantes en el gyrA y en el gyrB para desarrollar niveles
mayores de resistencia.110,120
También se ha demostrado que la frecuencia de mutaciones
que confiere la resistencia a las FQ en el M. tuberculosis y
la distribución de los alelos de resistencia seleccionados dependen posiblemente de la concentración de FQ.121 La selección a una concentración baja de FQ produjo muchas cepas
mutantes con un bajo nivel de resistencia. Ninguna contenía
mutaciones en la QRDR del gyrA, el objetivo principal del
medicamento. Sin embargo, al incrementarse la presión de
selección, una variedad de alteraciones en el gyrA se vuelve
frecuente. Altas concentraciones de FQ redujeron la variedad
a unos cuantos tipos y, finalmente, se reveló una concentración a la cual ninguna cepa mutante se recuperó; esto se denomina concentración de prevención de cepas mutantes.121
Es de gran interés notar que se encontró que el porcentaje de cepas clínicamente aisladas de M. tuberculosis resistentes a las FQ con mutaciones discernibles en el gyr varía
marcadamente en diferentes estudios: < 50% en algunos de
ellos,112,114,119 con un extremo de 2%,114 y ≥ 50% en muchos otros,113,115,116,122,123 con un extremo que se aproxima
al 100%.116,123 Algunas de las posibles explicaciones de
la varianza observada podrían incluir las diferencias en la
metodología de detección molecular utilizada,110,123 especialmente en relación con la extensión de la cobertura del
genoma – ya sea la QRDR o, más allá, en el gyrA, así como
para el gyrB. La definición de resistencia a las FQ en el M.
tuberculosis (CMI de la ofloxacina ≥ 2 μg/ml vs. ≥ 4 μg/ml)
(algunas cepas con bajo nivel de resistencia a las quinolonas pueden ser falsos resistentes);111,112 y, tal vez, otros
mecanismos subyacentes responsables de la resistencia micobacteriana a las FQ, tales como la disminución de la permeabilidad de la pared celular al medicamento, la bomba de
expulsión de medicamentos, el secuestro farmacológico o, tal
vez, incluso, la inactivación de medicamentos.109 Recientemente se identificó un nuevo mecanismo de resistencia a las
quinolonas mediada por el MfpA.124 El MfpA es un miembro de la familia de proteínas de pentapéptidos repetidos del
M. tuberculosis, cuya expresión causa resistencia a las FQ. El
MfpA se une a la ADN girasa e inhibe su actividad en forma
de una imitación del ADN, que explica su efecto inhibitorio
sobre la ADN girasa y la resistencia a las quinolonas.124
1326
El operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c del M. tuberculosis,
que codifica un transportador con dominio de unión a ATP
tipo casete (transportador ABC), ha mostrado que confiere
una resistencia a la ciprofloxacina y, en menor escala, a la
norfloxacina, la moxifloxacina y el esparfloxacino en el M.
smegmatis.125 Se encontró que el nivel de resistencia disminuyó en presencia de los inhibidores de la bomba de expulsión, tales como la reserpina y el verapamilo. Sin embargo,
todavía debe determinarse si las cepas aisladas clínicamente
elaboran el MfpA o el operón Rv2686c-Rv2687c-Rv2688c
para desarrollar resistencia clínica a las quinolonas.
Los mecanismos alternativos que explican la resistencia del
M. tuberculosis a las FQ están posiblemente asociados con
niveles menores de resistencia, a diferencia de aquellos debidos a las mutaciones en el gyr.112 Sin embargo, cuando estos
mecanismos alternativos coexisten con las mutaciones en el
gyr, se puede anticipar que la resistencia mostrada es considerable. Además, se ha sugerido que, en lo concerniente a
la resistencia del M. tuberculosis a las FQ, las mutaciones
genéticas subyacentes pueden mostrar una disparidad significativa en diferentes regiones geográficas.114
Etionamida / protionamida y tioamidas
La ETH (2-etilisonicotinamida) es un derivado del ácido isonicotínico y es un bactericida sólo contra el M. tuberculosis, el M. avium-intracellulare y el M. leprae. Las CMI de la
ETH para el M. tuberculosis son 0.5–2 μg/ml en un medio
líquido, 2.5–10 μg/ml en agar 7H11 y 5–20 μg/ml en medio
LJ. Al igual que la INH, la ETH es también un profármaco que es activado por la EtaA / EthA (una monooxigenasa)126,127 e inhibe el mismo objetivo que la INH, la InhA de la
ruta de síntesis de los ácidos micólicos.45 La protionamida
(PTH, 2-etil-4-piridinacarbotioamida) tiene una estructura y
actividad casi idéntica a las de la ETH. La EtaA o EthA es
un flavín adenín dinucleótido (FAD) que contiene la enzima
que oxida la ETH hasta el óxido de azufre correspondiente,
que posteriormente se oxida a 2-etil-4-amidopiridina, presumiblemente vía el intermediario de ácido sulfónico oxidado
inestable.128 La EtaA activa también la tioacetazona, tiocarlida, tiobenzamida y, tal vez, otros medicamentos pertenecientes a las tioamidas,128 lo que explica la resistencia cruzada
entre la ETH y la tioacetazona, tiocarlida y otras tioamidas
y tioureas.129 Las mutaciones en la enzima EtaA / EthA activadora del medicamento126,127 causan resistencia a la ETH y
a otras tioamidas. Además, las mutaciones en la diana InhA
confieren resistencia tanto a la ETH como a la INH.
EPÍLOGO
Para afrontar el desafío impuesto por la TB-MDR y la TBXDR a nivel mundial, se requiere una gran inyección monetaria y un amplio desarrollo de recursos humanos para
prevenir y gestionar estas formidables posibilidades de resistencia a los medicamentos. Entre las prioridades de respuesta ante esta situación, la detección rápida de resistencia
a medicamentos antituberculosos, el uso de regímenes de
tratamiento adecuados y el desarrollo de nuevos medicamentos son de suma importancia. Los recientes avances en
la secuenciación de alto rendimiento del ADN permitirán la
secuenciación de todo el genoma de cepas únicas resistentes
a medicamentos con una mucho mayor rapidez y a un costo
significativamente menor, lo que facilitará la identificación
de mecanismos nuevos y desconocidos de resistencia a me-
dicamentos y, finalmente, una detección más eficaz de la
resistencia a medicamentos. La mejora en la comprensión
de los mecanismos de resistencia a los medicamentos en el
M. tuberculosis podría ser propicia para acelerar el desarrollo de estas nuevas estrategias para el control de la TB
resistente a medicamentos. Sin embargo, el fortalecimiento
de los programas de control de TB actuales a nivel mundial
debe continuar manteniéndose. El monitoreo adecuado de
la resistencia a medicamentos, especialmente la TB-MDR /
TB-XDR en pacientes nuevos y su transmisión, la caracterización molecular de las cepas resistentes a medicamentos
y el análisis del estado inmune y sensibilidad genética de los
pacientes son también necesarios para tratar el problema de
la adaptabilidad, virulencia y transmisibilidad de las cepas
de M. tuberculosis resistentes a medicamentos.
Agradecimientos
YZ fue apoyado por la beca AI44063 del Instituto Nacional
de Salud y el Programa de Becas de Changjiang.
Referencias
1. Zignol M, Hosseini M S, Wright A, et al. Global inc
dence of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis
2006; 194: 479–485.
2. World Health Organization. Anti-tuberculosis drug
resistance in the world. Report no. 4. WHO/HTM/
TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
http://www.who.int/tb/publications/2008/drs_
report4_26feb08.pdf Accessed July 2009.
3. Zhang Y. The magic bullets and tuberculosis drug targets. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: 529–564.
4. Ling D I, Zwerling A A, Pai M. GenoType MTBDR assays for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a metaanalysis. Eur Respir J 2008; 32: 1165–1174.
5. Chang K, Yew W, Zhang Y. A systematic review of rapid
drug susceptibility tests for multidrug-resistant tuberculosis using rifampicin-resistance as a surrogate. Expert
Opin Med Diagn 2009; 3: 99–122.
6. Vareldzis B P, Grosset J, de Kantor I, et al. Drug-resistant tuberculosis: laboratory issues. World Health Organization recommendations. Tubercle Lung Dis 1994;
75: 1–7.
7. Hong Kong Chest Service/British Medical Research
Council. Five-year follow-up of a controlled trial of five
6-month regimens of chemotherapy for pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 1339–1342.
8. Hong Kong Chest Service/British Medical Research
Council. Controlled trial of 2, 4 and 6 months of pyrazinamide in 6 month, three-times-weekly regimens for
smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid, rifampin and pyrazinamide. Am Rev Respir Dis 1991; 143:
700–706.
9. Caminero J A. Likelihood of generating MDR-TB and
XDRTB under adequate National Tuberculosis Control Programme implementation. Int J Tuberc Lung Dis
2008; 12: 869–877.
10. Davidson P T. Drug resistance and the selection of therapy for tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1987; 136:
255–257.
11. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic
Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998.
Thorax 1998; 53: 536–548.
12. Mitchison D A, Nunn A J. Infl uence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy
of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1986;
133: 423–430.
13. Barnes P F, Bloch A B, Davidson P T, et al. Tuberculosis
in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1991; 324: 1644–1650.
14. Centers for Disease Control and Prevention. Treatment
of tuberculosis, American Thoracic Society, CDC, and
Infectious Diseases Society of America. MMWR 2003;
52 (RR-11): 1–77.
15. Vernon A, Burman W, Benator D, et al. Acquired rifamycin monoresistance in patients with HIV-related
tuberculosis treated with once-weekly rifapentine and
isoniazid. Tuberculosis Trials Consortium. Lancet 1999;
353: 1843–1847.
16. Traore H, Fissette K, Bastian I, et al. Detection of rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates
from diverse countries by a commercial line probe assay
as an initial indicator of multidrug resistance. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4: 481–484.
17. Espinal M A, Kim S J, Suarez P G, et al. Standard shortcourse chemotherapy for drug-resistant tuberculosis:
treatment outcomes in 6 countries. JAMA 2000; 283:
2537–2545.
18. Becerra M C, Freeman J, Bayona J, et al. Using treatment
failure under effective directly observed short-course
chemotherapy programs to identify patients with multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000;
4: 108–114.
19. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/ 2006.361. Geneva, Switzerland:
WHO, 2006.
20. Louw G E, Warren R M, Donald P R, et al. Frequency
and implications of pyrazinamide resistance in managing previously treated tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 802–807.
21. Hanif M, Malik S, Dhingra V K. Acquired drug resistance pattern in tuberculosis cases at the State Tuberculosis Centre, Delhi, India. Int J Tuberc Lung Dis 2009;
13: 74–78.
22. Migliori G B, Besozzi G, Girardi E, et al. Clinical and
operational value of the extensively drug-resistant tuberculosis definition. Eur Respir J 2007; 30: 623–626.
23. Zhang Y, Mitchison D. The curious characteristics of
pyrazinamide: a review. Int J Tuberc Lung Dis 2003;
7: 6–21.
24. Yew W W, Chan C K, Chau C H, et al. Outcomes of
patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofl oxacin/levofl oxacin-containing regimens. Chest 2000; 117: 744–751.
25. Chan E D, Laurel V, Strand M J, et al. Treatment and
outcome analysis of 205 patients with multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004;
169: 1103–1109.
26. Chiang C Y, Enarson D A, Yu M C, et al. Outcome of
pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: a 6-yr follow-up study. Eur Respir J 2006; 28: 980–985.
27. Park S K, Lee W C, Lee D H, et al. Self-administered,
standardized regimens for multidrug-resistant tuberculosis in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8:
361–368.
1327
28. Leimane V, Riekstina V, Holtz T H, et al. Clinical outcome of individualised treatment of multidrug-resistant
tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study.
Lancet 2005; 365: 318–326.
29. Huang T S, Kunin C M, Shin-Jung Lee S, et al. Trends
in fluoroquinolone resistance of Mycobacterium tuberculosis complex in a Taiwanese medical centre: 1995–
2003. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 1058–1062.
30. Park I N, Hong S B, Oh Y M, et al. Impact of short-term
exposure to fl uoroquinolones on ofloxacin resistance
in HIV-negative patients with tuberculosis. Int J Tuberc
Lung Dis 2007; 11: 319–324.
31. Ginsburg A S, Hooper N, Parrish N, et al. Fluoroquinolone resistance in patients with newly diagnosed tuberculosis. Clin Infect Dis 2003; 37: 1448–1452.
32. Wang J Y, Hsueh P R, Jan I S, et al. Empirical treatment
with a fluoroquinolone delays the treatment for tuberculosis and is associated with a poor prognosis in endemic areas. Thorax 2006; 61: 903–908.
33. Sterling T R. The WHO/IUATLD diagnostic algorithm
for tuberculosis and empiric fluoroquinolone use: potential pitfalls. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 1396–
1400.
34. Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased
resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrugresistant Mycobacterium tuberculosis isolates from patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J
Tuberc Lung Dis 2001; 5: 546–550.
35. Agrawal D, Udwadia Z F, Rodriguez C, et al. Increasing
incidence of fluoroquinolone-resistant Mycobacterium
tuberculosis in Mumbai, India. Int J Tuberc Lung Dis
2009; 13: 79–83.
36. Migliori G B, Lange C, Centis R, et al. Resistance to
secondline injectables and treatment outcomes in multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis cases. Eur Respir J 2008; 31: 1155–1159.
37. Kim D H, Kim H J, Park S K, et al. Treatment outcomes and long-term survival in patients with extensively
drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
2008; 178: 1075–1082.
38. Zhang Y, Heym B, Allen B, et al. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Mycobacterium
tuberculosis. Nature 1992; 358: 591–593.
39. Zhang Y, Telenti A. Genetics of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. In: Hatfull G, Jacobs W R,
eds. Molecular genetics of mycobacteria. Washington
DC, USA: ASM Press, 2000: pp 235–254.
40. Shoeb H A, Bowman B U Jr, Ottolenghi A C, et al. Peroxidasemediated oxidation of isoniazid. Antimicrob
Agents Chemother 1985; 27: 399–403.
41. Timmins G S, Master S, Rusnak F, et al. Nitric oxide
generated from isoniazid activation by KatG: source of nitric oxide and activity against Mycobacterium
tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:
3006–3009.
42. Rozwarski D A, Grant G A, Barton D H, et al. Modification of the NADH of the isoniazid target (InhA)
from Mycobacterium tuberculosis. Science 1998; 279:
98–102.
43. Rawat R, Whitty A, Tonge P J. The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: adduct affi
nity and drug resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2003;
100: 13881–13886.
1328
44. Johnsson K, King D S, Schultz P G. Studies on the mechanism of action of isoniazid and ethionamide in the
chemotherapy of tuberculosis. J Am Chem Soc 1995;
117: 5009–5010.
45. Banerjee A, Dubnau E, Quemard A, et al. inhA, a gene
encoding a target for isoniazid and ethionamide in Mycobacterium tuberculosis. Science 1994; 263: 227–230.
46. Argyrou A, Jin L, Siconilfi -Baez L, et al. Proteome-wide
profiling of isoniazid targets in Mycobacterium tuberculosis. Biochemistry 2006; 45: 13947–13953.
47. Winder F. Mode of action of the antimycobacterial
agents and associated aspects of the molecular biology
of mycobacteria. In: Ratledge C, Stanford J, eds. The
biology of mycobacteria. Vol I. New York, NY, USA:
Academic Press, 1982: pp 354–438.
48. Middlebrook G. Isoniazid resistance and catalase activity of tubercle bacilli. Am Rev Tuberc 1954; 69: 471–
472.
49. Hazbon M H, Brimacombe M, Bobadilla del Valle M,
et al. Population genetics study of isoniazid resistance
mutations and evolution of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother
2006; 50: 2640–2649.
50. Heym B, Alzari P M, Honore N, et al. Missense mutations in the catalase-peroxidase gene, katG, are associated with isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol 1995; 15: 235–245.
51. Deretic V, Philipp W, Dhandayuthapani S, et al. Mycobacterium tuberculosis is a natural mutant with an inactivated oxidative stress regulatory gene: implications
for sensitivity to isoniazid. Mol Microbiol 1995; 17:
889–900.
52. Sherman D R, Sabo P J, Hickey M J, et al. Disparate
responses to oxidative stress in saprophytic and pathogenic mycobacteria. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:
6625–6629.
53. Heym B, Stavropoulos E, Honore N, et al. Effects of
overexpression of the alkyl hydroperoxide reductase AhpC on the virulence and isoniazid resistance of
Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun 1997; 65:
1395–1401.
54. Vilcheze C, Av-Gay Y, Attarian R, et al. Mycothiol
biosynthesis is essential for ethionamide susceptibility
in Mycobacterium tuberculosis. Mol Microbiol 2008;
69: 1316–1329.
55. Mitchison D A. The action of anti-tuberculosis drugs
in short course chemotherapy. Tubercle 1985; 66: 219–
225.
56. Telenti A, Imboden P, Marchesi F, et al. Detection of
rifampicin-resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis. Lancet 1993; 341: 647–650.
57. Bodmer T, Zurcher G, Imboden P, et al. Mutation position and type of substitution in the beta-subunit of the
RNA polymerase influence in-vitro activity of rifamycins in rifampicin-resistant Mycobacterium tuberculosis. J Antimicrob Chemother 1995; 35: 345–348.
58. Williams D L, Spring L, Collins L, et al. Contribution
of rpoB mutations to development of rifamycin crossresistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob
59. Nakamura M, Harano Y, Koga T. [Isolation of a strain
of M. tuberculosis which is considered to be rifampicindependent, from a patient with long-lasted smear positive and culture difficult (SPCD) mycobacteria]. Kekkaku
1990; 65: 569–574. [Japanese]
60. Zhong M, Wang Y, Sun C, et al. [Growth of rifampindependent Mycobacterium tuberculosis in conditions
without rifampin]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi
2002; 25: 588–590. [Chinese]
61. Tarshis M S, Weed W A Jr. Lack of signifi cant in vitro
sensitivity of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide on three different solid media. Am Rev Tuberc
1953; 67: 391–395.
62. McDermott W, Tompsett R. Activation of pyrazinamide and nicotinamide in acidic environment in vitro. Am
Rev Tuberc 1954; 70: 748–754.
63. Wade M M, Zhang Y. Anaerobic incubation conditions
enhance pyrazinamide activity against Mycobacterium
tuberculosis. J Med Microbiol 2004; 53: 769–773.
64. Wade M M, Zhang Y. Effects of weak acids, UV and
proton motive force inhibitors on pyrazinamide activity
against Mycobacterium tuberculosis in vitro. J Antimicrob Chemother 2006;58: 936–941.
65. Zhang Y, Wade M M, Scorpio A, et al. Mode of action
of pyrazinamide: disruption of Mycobacterium tuberculosis membrane transport and energetics by pyrazinoic acid. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 790–795.
66. Scorpio A, Zhang Y. Mutations in pncA, a gene encoding pyrazinamidase/nicotinamidase, cause resistance
to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle
bacillus. Nat Med 1996; 2: 662–667.
67. Zhang Y, Scorpio A, Nikaido H, et al. Role of acid pH
and deficient efflux of pyrazinoic acid in unique susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide.
J Bacteriol 1999; 181: 2044–2049.
68. Zimhony O, Cox J S, Welch J T, et al. Pyrazinamide inhibits the eukaryotic-like fatty acid synthetase I (FASI)
of Mycobacterium tuberculosis. Nat Med 2000; 6:
1043–1047.
69. Boshoff H I, Mizrahi V, Barry C E III. Effects of pyrazinamide on fatty acid synthesis by whole mycobacterial
cells and purified fatty acid synthase I. J Bacteriol 2002;
184: 2167–2172.
70. Konno K, Feldmann F M, McDermott W. Pyrazinamide
susceptibility and amidase activity of tubercle bacilli.
Am Rev Respir Dis 1967; 95: 461–469.
71. Scorpio A, Lindholm-Levy P, Heifets L, et al. Characterization of pncA mutations in pyrazinamide-resistant
Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 540–543.
72. Cheng S J, Thibert L, Sanchez T, et al. pncA mutations
as a major mechanism of pyrazinamide resistance in
Mycobacterium tuberculosis: spread of a monoresistant strain in Quebec, Canada. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 528–532.
73. Sreevatsan S, Pan X, Zhang Y, et al. Mutations associated with pyrazinamide resistance in pncA of Mycobacterium tuberculosis complex organisms. Antimicrob
74. Hirano K, Takahashi M, Kazumi Y, et al. Mutation in
pncA is a major mechanism of pyrazinamide resistance in Mycobacterium tuberculosis. Tubercle Lung Dis
1997; 78: 117–122.
75. Lemaitre N, Sougakoff W, Truffot-Pernot C, et al. Characterization of new mutations in pyrazinamide-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis and identifi
cation of conserved regions important for the catalytic
activity of the pyrazinamidase PncA. Antimicrob Agents
Chemother 1999; 43: 1761–1763.
76. Marttila H J, Marjamaki M, Vyshnevskaya E, et al.
pncA mutations in pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from northwestern Russia.
Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1764–1766.
77. Morlock G P, Crawford J T, Butler W R, et al. Phenotypic characterization of pncA mutants of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2000;
44: 2291–2295.
78. Portugal I, Barreiro L, Moniz-Pereira J, et al. pncA mutations in pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates in Portugal. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2736–2738.
79. Jureen P, Werngren J, Toro J C, et al. Pyrazinamide resistance and pncA gene mutations in Mycobacterium
1852–1854.
80. Mestdagh M, Fonteyne P A, Realini L, et al. Relationship between pyrazinamide resistance, loss of pyrazinamidase activity, and mutations in the pncA locus in
multidrug-resistant clinical isolates of Mycobacterium
2317–2319.
81. Takayama K, Kilburn J. Inhibition of synthesis of arabinogalactan by ethambutol in Mycobacterium smegmatis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1493–
1499.
82. Mikusov K, Slayden R, Besra G, et al. Biogenesis of the
mycobacterial cell wall and the site of action of ethambutol. A ntimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2484–
2489.
83. Wolucka B, McNeil M, de Hoffmann E, et al. Recognition of the lipid intermediate for arabinogalactan/arabinomannan biosynthesis and its relation to the mode
of action of ethambutol on mycobacteria. J Biol Chem
1994; 269: 23328–23335.
84. Telenti A, Philipp W J, Sreevatsan S, et al. The emb operon, a unique gene cluster of Mycobacterium tuberculosis involved in resistance to ethambutol. Nature Med
1997; 3: 567–570.
85. Belanger A, Besra G, Ford M, et al. The embAB genes of
Mycobacterium avium encode an arabinosyl transferase involved in cell wall arabinan biosynthesis that is the
target for the antimycobacterial drug ethambutol. Proc
Natl Acad Sci USA 1996; 93: 11919–11924.
86. Heifets L, Desmond E. Clinical mycobacteriology laboratory. In: Cole S, Eisenach K, McMurray D, Jacobs W
Jr, eds. Tuberculosis and the tubercle bacillus. Washington DC, USA: ASM Press, 2005: pp 49–70.
87. Ramaswamy S V, Amin A G, Goksel S, et al. Molecular genetic analysis of nucleotide polymorphisms associated with ethambutol resistance in human isolates of
88. Sreevatsan S, Stockbauer K, Pan X, et al. Ethambutol resistance in Mycobacterium tuberculosis: critical role of
embB mutations. Antimicrob Agents Chemother 1997;
41: 1677–1681.
89. Mokrousov I, Otten T, Vyshnevskiy B, et al. Detection
of embB306 mutations in ethambutol-susceptible clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis from northwestern Russia: implications for genotypic resistance
testing. J Clin Microbiol 2002; 40: 3810–3813.
90. Hazbon M H, Bobadilla del Valle M, Guerrero M I, et
1329
al. Role of embB codon 306 mutations in Mycobacterium tuberculosis revisited: a novel association with
broad drug resistance and IS6110 clustering rather than
ethambutol resistance. A ntimicrob Agents Chemother
2005; 49: 3794–3802.
91. Shi R, Zhang J, Otomo K, et al. Lack of correlation
between embB mutation and ethambutol MIC in Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from China.
92. Perdigao J, Macedo R, Ribeiro A, et al. Genetic characterization of the ethambutol resistance-determining
region in Mycobacterium tuberculosis: prevalence and
signifi cance of embB306 mutations. Int J Antimicrob
Agents 2009; 33: 334–338.
93. Parsons L M, Salfi nger M, Clobridge A, et al. Phenotypic and molecular characterization of Mycobacterium
tuberculosis isolates resistant to both isoniazid and
ethambutol. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:
2218–2225.
94. Safi H, Sayers B, Hazbon M H, et al. Transfer of embB
codon 306 mutations into clinical Mycobacterium tuberculosis strains alters susceptibility to ethambutol,
isoniazid, and rifampin. Antimicrob Agents Chemother
2008; 52: 2027–2034.
95. Alcaide F, Pfyffer G E, Telenti A. Role of embB in natural
and acquired resistance to ethambutol in mycobacteria.
96. Davies J, Gorini L, Davis B. Misreading of RNA codewords induced by aminoglycoside antibiotics. Mol
Pharmacol 1965;1: 93–106.
97. Finken M, Kirschner P, Meier A, et al. Molecular basis
of streptomycin resistance in Mycobacterium tuberculosis: alterations of the ribosomal protein S12 gene
and point mutations within a functional 16S ribosomal
RNA pseudoknot. Mol Microbiol 1993; 9: 1239–1246.
98. Honore N, Cole S T. Streptomycin resistance in mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:
238–242.
99. Nair J, Rouse D A, Bai G H, et al. The rpsL gene and
streptomycin resistance in single and multiple drugresistant strains of Mycobacterium tuberculosis. Mol
Microbiol 1993; 10: 521–527.
100.Honore N, Marchal G, Cole S T. Novel mutation in
16S rRNA associated with streptomycin dependence in
101.Cooksey R C, Morlock G P, McQueen A, et al. Characterization of streptomycin resistance mechanisms
among Mycobacterium tuberculosis isolates from patients in New York City. Antimicrob Agents Chemother
1996; 40: 1186–1188.
102.Okamoto S, Tamaru A, Nakajima C, et al. Loss of a
conserved 7-methylguanosine modifi cation in 16S
rRNA confers low-level streptomycin resistance in bacteria. Mol Microbiol 2007; 63: 1096–1106.
103.Spies F S, da Silva P E, Ribeiro M O, et al. Identification
of mutations related to streptomycin resistance in clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis and possible
involvement of efflux mechanism. Antimicrob Agents
Chemother 2008; 52: 2947–2949.
104.Alangaden G, Kreiswirth B, Aouad A, et al. Mechanism
of resistance to amikacin and kanamycin in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998;
42: 1295–1297.
1330
105.Suzuki Y, Katsukawa C, Tamaru A, et al. Detection of
kanamycin-resistant Mycobacterium tuberculosis by
identifying mutations in the 16S rRNA gene. J Clin Microbiol 1998; 36: 1220–1225.
106.Maus C E, Plikaytis B B, Shinnick T M. Mutation of
tlyA confers capreomycin resistance in Mycobacterium
571–577.
107.Johansen S, Maus C, Plikaytis B, et al. Capreomycin
binds across the ribosomal subunit interface using tlyAencoded 2′- O-methylations in 16S and 23S rRNAs.
Mol Cell 2006; 23: 173–182.
108.Maus C E, Plikaytis B B, Shinnick T M. Molecular
analysis of cross-resistance to capreomycin, kanamycin,
amikacin, and viomycin in Mycobacterium tuberculosis.
109.Drlica K, Malik M. Fluoroquinolones: action and resistance. Curr Top Med Chem 2003; 3: 249–282.
110.Takiff H, Salazar L, Guerrero C, et al. Cloning and nucleotide sequence of Mycobacterium tuberculosis gyrA
and gyrB genes and detection of quinolone resistance
mutations. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:
773–780.
111.Alangaden G J, Manavathu E K, Vakulenko S B, et al.
Characterization of fluoroquinolone-resistant mutant
strains of Mycobacterium tuberculosis selected in the
laboratory and isolated from patients. Antimicrob
112.Cheng A F, Yew W W, Chan E W, et al. Multiplex PCR
amplimer conformation analysis for rapid detection of
gyrA mutations in fluoroquinolone-resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates. Antimicrob Agents
Chemother 2004; 48: 596–601.
113.Pitaksajjakul P, Wongwit W, Punprasit W, et al. Mutations in the gyrA and gyrB genes of fluoroquinoloneresistant Mycobacterium tuberculosis from TB patients
in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health
2005; 36 Suppl 4: 228–237.
114.Lee A S, Tang L L, Lim I H, et al. Characterization of
pyrazinamide and ofloxacin resistance among drug resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Singapore.
Int J Infect Dis 2002; 6: 48–51.
115.Sun Z, Zhang J, Zhang X, et al. Comparison of gyrA
gene mutations between laboratory-selected ofl oxacinresistant Mycobacterium tuberculosis strains and clinical
isolates. Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 115–121.
116.Sulochana S, Narayanan S, Paramasivan C N, et al.
Analysis of fluoroquinolone resistance in clinical isolates
of Mycobacterium tuberculosis from India. J Chemother
2007; 19: 166–171.
117.Sreevatsan S, Pan X, Stockbauer K E, et al. Restricted
structural gene polymorphism in the Mycobacterium tuberculosis complex indicates evolutionarily recent global
dissemination. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 9869–
9874.
118.Matrat S, Veziris N, Mayer C, et al. Functional analysis of
DNA gyrase mutant enzymes carrying mutations at position 88 in the A subunit found in clinical strains of Mycobacterium tuberculosis resistant to fluoroquinolones.
119.Wang J Y, Lee L N, Lai H C, et al. Fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates: associated
genetic mutations and relationship to antimicrobial exposure. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 860–865.
120.Kocagoz T, Hackbarth C, Unsal I, et al. Gyrase mutations
in laboratory selected, fluoroquinolone-resistant mutants
of Mycobacterium tuberculosis H37Ra. Antimicrob
121.Zhou J, Dong Y, Zhao X, et al. Selection of antibioticresistant bacterial mutants: allelic diversity among fluoroquinolone resistant mutations. J Infect Dis 2000; 182:
517–525.
122.van Doorn H R, An D D, de Jong M D, et al. Fluoroquinolone resistance detection in Mycobacterium tuberculosis
with locked nucleic acid probe real-time PCR. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 736–742.
123.Antonova O V, Gryadunov D A, Lapa S A, et al. Detection
of mutations in Mycobacterium tuberculosis genome determining resistance to fluoroquinolones by hybridization
on biological microchips. Bull Exp Biol Med 2008; 145:
108–113.
124.Hegde S S, Vetting M W, Roderick S L, et al. A fluoroquinolone resistance protein from Mycobacterium tuberculosis that mimics DNA. Science 2005; 308: 1480–1483.
125.Pasca M R, Guglierame P, Arcesi F, et al. Rv2686cRv2687c-Rv2688c, an ABC fluoroquinolone efflux pump
in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3175–3178.
126.DeBarber A, Mdluli K, Bosman M, et al. Ethionamide activation and sensitivity in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:
9677–9682.
127.Baulard A, Betts J, Engohang-Ndong J, et al. Activation of
the pro-drug ethionamide is regulated in mycobacteria. J
Biol Chem 2000; 275: 28326–28331.
128.Vannelli T, Dykman A, Ortiz de Montellano P. The antituberculosis drug ethionamide is activated by a fl avoprotein
monooxygenase. J Biol Chem 2002; 277: 12824–12829.
129.Trnka L. Thiosemicarbazones. In: Bartmann K, ed. Antituberculosis drugs. Berlin, Germany: Spring-Verlag, 1988:
pp 92–103.
© 2009 The Union
Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Mycobacterium tuberculosis
resistente a medicamentos
S. Borrell, S. Gagneux
División de Investigación Micobacteriana, Consejo de Investigación Médica del Instituto Nacional de Investigación Médica, Londres, Reino Unido
RESUMEN
Los modelos matemáticos predicen que el futuro de la epidemia
de tuberculosis (TB) multidrogorresistente (MDR) y extremadamente drogorresistente (XDR) dependerá en gran medida de la
eficiencia de la transmisión o de la aptitud reproductiva relativa
del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos en
comparación con cepas sensibles. Los estudios de epidemiología
molecular que comparan la diseminación de las cepas resistentes a medicamentos con la diseminación de las cepas sensibles
a medicamentos han dado resultados contradictorios: las cepas
MDR pueden ser hasta 10 veces más o 10 veces menos transmisibles que las cepas sensibles a todos los medicamentos. El trabajo experimental realizado con organismos modelo ha puesto
énfasis en un nivel de complejidad de la biología de la resistencia
bacteriana a medicamentos que generalmente no se considera
durante los estudios epidemiológicos estándares de transmisión
de la TB. Estudios experimentales recientes realizados en el M.
tuberculosis indican que la resistencia a medicamentos en este
organismo podría ser igualmente compleja. Por ejemplo, la mutación atribuida a la resistencia a medicamentos específicos y los
antecedentes genéticos de las cepas pueden influir en la aptitud
reproductiva relativa de las cepas de M. tuberculosis resistentes
a medicamentos. Además, la evolución compensatoria, que ha
demostrado que mitiga los defectos de aptitud asociados con
la resistencia a medicamentos en otras bacterias, podría ser un
factor importante en la aparición y diseminación del M. tuberculosis resistente a medicamentos. Sin embargo, se requiere investigar mucho más para entender los mecanismos moleculares
detallados y las fuerzas evolutivas que promueven la resistencia
a los medicamentos en este patógeno. Estos conocimientos nuevos permitirán que se realicen mejores predicciones epidemiológicas y ayudarán a desarrollar nuevas herramientas y estrategias
para luchar contra la TB resistente a los medicamentos.
PALABRAS CLAVE: evolución; genotipado; antibiótico; virulencia; transmisibilidad
LA TUBERCULOSIS (TB) multidrogorresistente (MDR) y
extremadamente drogorresistente (XDR) son problemas de
salud pública urgentes en muchas partes del mundo. Estudios recientes indican que la TB-XDR existe en, por lo menos, 50 países.1 Los estimados del 2006 indican que casi
500000 casos incidentes de MDR-TB tuvieron lugar durante
dicho año.2 Aunque 500000 casos es un número bastante
alto, es relativamente pequeño en comparación con el total
estimado de casos nuevos de TB de 9.2 millones que tuvieron
lugar en el año 2006.3 Sin embargo, ¿la TB-MDR y la TBXDR podrían incrementarse más drásticamente en el futuro
de manera que causen una pandemia mundial? La respuesta
a esta pregunta importante dependerá de una mejor comprensión de los diversos factores que determinan la aparición y diseminación de la TB resistente a los medicamentos.
Los factores relacionados con la calidad de los programas
de control de la TB y con los aspectos socio-económicos han
demostrado ser variables predictivas importantes de la resistencia a los medicamentos.4 En comparación, los factores
biológicos intrínsecos que influyen en la aparición y diseminación de la resistencia a los medicamentos en la TB continúan siendo desconocidos en gran medida.5 Una pregunta de
larga data y ampliamente discutida es si el problema actual
de la TB resistente a los medicamentos es principalmente
atribuible a una nueva adquisición de resistencia durante el
tratamiento individual del paciente (resistencia secundaria)
o a la transmisión directa de las cepas resistentes a los medicamentos (resistencia primaria). Una pregunta relacionada
es si las cepas resistentes a los medicamentos del Mycobacterium tuberculosis son tan transmisibles como sus homólogos
son sensibles a los medicamentos. De acuerdo con puntos de
vista ampliamente reconocidos, las bacterias resistentes a los
medicamentos sufren un “costo de aptitud” en términos de
virulencia y transmisibilidad reducidas, luego de adquirir la
resistencia a los medicamentos (se trata más ampliamente
líneas abajo). Sin embargo, esta noción parece ser demasiado
simplista.
El presente estudio es una revisión de los hallazgos encontrados en estudios que han tratado el tema desde una perspec-
Artículos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de
articulos vanguardistas sobre Ia tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de proteger a las fluoroquinolonas. Int J Tuberc
Lung Dis 2009; 13(11): 1319. No.1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a los medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis. IntJTuberc Lung Dis 2009; 13(11 ): 1320- 1330.
* Enviar correspondencia a: Sebastien Gagneux, Division ofMycobacterial Research, MRC National Institute for Medical
Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK. Telef.: (+44) 20 8816 2399. Fax: (+44) 20 8816 2564. Correa
electronico: [email protected]
[Una version en frances del presente articulo se encuentra disponible en la Oficina Editorial en Paris y en el sitio web de La Union www.theunion.org.]
Infecciosidad del M. tuberculosis resistente a los medicamentos
1457
tiva experimental, teórica y epidemiológica. Nosotros nos
centramos particularmente en la TB-MDR y la TB-XDR,
que tienen efectos más profundos en los resultados del tratamiento de los pacientes. Concluimos que la evidencia disponible en relación con la ‘infecciosidad’ del M. tuberculosis
resistente a los medicamentos es ambigua en el mejor de los
casos y, por ende, se requiere realizar más estudios al respecto.
APTITUD RELATIVA Y RESISTENCIA A LOS MEDICAMENTOS
‘Infecciosidad’, ‘transmisibilidad’ y ‘virulencia’ son términos que se han empleado indistintamente para referirse a la
diseminación de los agentes infecciosos. Como tales, estos
conceptos se relacionan a la aptitud darwiniana de los organismos patogénicos. Por lo general, la aptitud darwiniana
se define como “la posibilidad de sobrevivir y de reproducirse”. En epidemiología de enfermedades infecciosas, la
medida relevante que refleja la aptitud reproductiva de un
patógeno es el número de casos secundarios generados; esta
medida también se conoce como la tasa reproductiva básica,
Ro4 Además del número absoluto de casos secundarios (es
decir, aptitud absoluta), una medida por lo general más útil
es la “aptitud relativa”, en la que el éxito de una variante
patógena en particular se compara con el éxito de otra. Por
ejemplo, la aptitud de una cepa bacteriana resistente a medicamentos puede expresarse en relación con la aptitud de una
cepa sensible a los medicamentos. Además de las medidas
epidemiológicas sobre la aptitud relativa, las diferencias en
la aptitud relativa pueden medirse de manera experimental.
Se han realizado muchos trabajos sobre el tema en organismos modelo y, cada vez más, también en bacterias patogénicas (para obtener una revisión integral sobre el tema, véase
Andersson and Hughes6). Una herramienta experimental
que se utiliza ampliamente para medir la aptitud relativa de
las bacterias es los ensayos de aptitud competitiva, en los que
dos cepas de interés se mezclan en proporciones iguales y se
dejan que compitan directamente por los recursos limitados
en un entorno común. Este entorno experimental puede ser
un frasco de cultivo simple o uno más complejo, como un
ratón co-infectado. Al término de la competencia experimental, la aptitud de la cepa resistente a medicamentos se expresa como el número de generaciones a través de las cuales
la variante resistente a medicamentos ha estado relacionada
con la cepa sensible a medicamentos.
Un panorama general que surge de estos estudios experimentales es que las consecuencias ecológicas y evolutivas de
la resistencia a los medicamentos son complejas.6 La Figura
1 ilustra algunas de las características claves en la evolución
de la resistencia a los medicamentos y en cómo estas pueden
tener un impacto en la aptitud relativa de las bacterias resistentes a medicamentos. Por lo general, la adquisición de la
resistencia a los medicamentos en las bacterias conlleva un
costo en lo concerniente a la reducción del crecimiento de las
bacterias en ausencia del medicamento. Esto se debe a que,
por lo general, los antibióticos tienen como objetivo genes
esenciales altamente conservados. Un mecanismo mediante
el cual los organismos pueden llegar a ser resistentes a un
medicamento específico es a través de la mutación de estos
objetivos, que conduce a la interferencia de la actividad del
antibiótico o previene su activación.7 Sin embargo, estas mutaciones también tendrán, por lo general (pero no siempre),
un impacto en la función normal de estos genes, lo que resulta en una reducción en el crecimiento de las cepas resistentes.
Por lo general, esta reducción en el crecimiento bacteriano se
FIGURA 1 Evolución de Ia resistencia a los medicamentos y sus efectos en Ia
aptitud bacteriana. Una bacteria sensible a medicamentos (DS, por sus siglas
en inglés) adquiere un determinante resistente a medicamentos (DR, por sus siglas en inglés), que generalmente, pero no siempre, lleva a una reducción en Ia
aptitud. La reversión al estado de sensibilidad a los medicamentos puede tener
Iugar cuando se retira Ia presión del medicamento. Sin embargo, Ia evolución
compensatoria es más probable, incluso en ausencia de presión del medicamento, puesto que existen mas objetivos evolutivos en el genoma bacteriano;
Ia verdadera reversión puede Unicamente tener Iugar mediante una mutación
restauradora en Ia posición exacta de Ia mutación original que le confirió Ia
resistencia al medicamento.
denomina “costo de aptitud”.6,8 Parte de la complejidad en
la evolución de la resistencia a los medicamentos tiene que
ver con el hecho de que las mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos pueden tener un impacto variable
en la aptitud de la cepa. Aunque la adquisición de los determinantes de resistencia a los medicamentos se asocia, por lo
general, con una pérdida en la aptitud, las así denominadas
mutaciones de “bajo costo o ningún costo” han sido reportadas en diversos sistemas biológicos (Figura 1).6,8 Además,
aunque cepas resistentes a los medicamentos sufren, por lo
general, una reducción inicial en la aptitud, estas continúan
evolucionando mediante la adquisición de una o más mutaciones de sitios secundarios que pueden mejorar o incluso
restaurar la aptitud de estas cepas con el transcurso del tiempo; este proceso es conocido como evolución compensatoria.9 Más importante aún, este proceso tiene lugar incluso en
ausencia de presión del medicamento. Por ende, una de las
consecuencias de la evolución compensatoria es que puede
llevar a una estabilización de la resistencia a los medicamentos en la población, incluso si se retiran los antibióticos.6,8
ESTUDIOS EXPERIMENTALES EN M. TUBERCULOSIS
Diversos estudios han utilizado enfoques experimentales
para estudiar los efectos de la resistencia a los medicamentos
en la aptitud relativa o virulencia del M. tuberculosis. En
los años 1950s, Middlebrook y Mitchison compararon la
virulencia de diversas cepas clínicamente aisladas resistentes
a isoniazida (INH) en cobayos y notaron que muchas (pero
no todas) mostraron una menor virulencia comparadas con
cepas sensibles a medicamentos.10,11 Trabajos posteriores en
ratones confirmaron que las cepas de M. tuberculosis resistentes a medicamentos muestran un grado de virulencia.12 El
mecanismo más común mediante el cual el M. tuberculosis
adquiere resistencia a la INH es a través de las mutaciones
en el gen katG de la catalasa-peroxidasa.7 Se requiere un
katG funcional para transformar la INH en su forma bioactiva. Las mutaciones que eliminan la actividad del katG producen, por ende, altos niveles de resistencia a la INH. Por
otro lado, el katG protege al M. tuberculosis en contra del
estrés oxidativo encontrado durante la infección y la pérdida
de actividad del katG causa, usualmente, una reducción de la
1458
virulencia de las cepas resistentes a la INH. Sin embargo, una
mutación del katG en particular, la S315T del katG, causa
una reducción en la activación de la INH, mientras mantiene
la actividad del katG y la virulencia en los ratones.13 En otras
palabras, la mutación S315T del katG no causa un defecto
de aptitud significativo en el M. tuberculosis resistente a la
INH y puede, entonces, ser considerada una mutación “sin
costo alguno” (Figura 1). Esta noción es aún sustentada por
el hecho de que la S315T del katG es la mutación más común
que confiere resistencia a la INH en escenarios clínicos.7,14
De manera similar, las diversas mutaciones que confieren resistencia a otros medicamentos anti-tuberculosos también se
han asociado con efectos variables en la aptitud de las cepas.
Estudios experimentales en el M. smegmatis han mostrado
que las mutaciones que confieren resistencia a la estreptomicina (SM) que están asociadas con el menor costo de aptitud
eran las más frecuentes en cepas clínicamente aisladas de M.
tuberculosis.15,16 Diversos estudios han empleado ensayos de
aptitud competitiva para medir el impacto de las mutaciones que confieren resistencia a la rifampicina (RMP) en la
aptitud en el M. tuberculosis. En estos estudios se observó,
nuevamente, que variaron los efectos de las diversas mutaciones en el gen rpoB de la ARN-polimerasa que confiere
resistencia a la RMP en la aptitud bacteriana.17–19 En el estudio realizado por Gagneux et al., los autores encontraron
que el historial genético de las cepas podrían también influir
en los efectos en la aptitud de mutaciones particulares en el
rpoB (Figura 2A).18 Más importante aún, aunque todas las
cepas resistentes a la RMP provenientes del laboratorio eran
universalmente asociadas con un costo de aptitud (Figura
2A), algunas cepas clínicas no sufrieron defecto alguno en
su aptitud en comparación con su cepa antecesora sensible a
la RMP (Figura 2B). Estos hallazgos sugieren que las cepas
clínicas tenían una reducción en sus defectos iniciales en la
aptitud, tal vez como consecuencia de la evolución compensatoria durante el tratamiento prolongado del paciente. La
mutación S531L del rpoB, que está asociada con un menor
costo de aptitud en cepas de laboratorio y un defecto de carencia de aptitud en cepas clínicas, es la mutación más frecuente que confiere resistencia a la RMP en cepas clínicas a
nivel mundial.18 Por el contrario, el gen mutante del rpoB
que muestra el costo de aptitud más alto (Figura 2A) no se
ha observado en cepa clínica alguna.
En resumen, los resultados de los estudios experimentales
realizados con cepas resistentes a la INH, SM o RMP sugieren que, en encuadres clínicos, hay una fuerte presión de
selección por mutaciones que confieren resistencia a medicamentos que causan defectos de aptitud mínimos.20 Aunque
estos hallazgos respaldan la noción de que los ensayos de
virulencia y aptitud competitiva pueden predecir la epidemiología de la TB resistente a medicamentos, ellos no captan
la complejidad total del ciclo de vida del M. tuberculosis. Por
ejemplo, los aspectos relacionados con la transmisión entre
huéspedes, a diferencia del simple crecimiento en cultivos o
de la virulencia en modelos animales, son difíciles de medir
de manera experimental. Por lo tanto, existe una gran necesidad de estudios basados en la población sobre la transmisión
de la resistencia a medicamentos en escenarios clínicos.
Aunque se han descrito diversos mecanismos de evolución
compensatoria en otras bacterias,9 se han hecho muy pocos
trabajos sobre este tema en el M. tuberculosis. Se ha propuesto un mecanismo compensatorio para las cepas resistentes a la INH que carecen de una enzima katG funcional.
Mutación del rpoB que confiere resistencia a la rifanpicina
par aislado
FIGURA 2 Costo de aptitud competitiva del M tuberculosis resistente a la RMP
in vitro. (Adaptado a partir de Gagneux et al.18) A. Cepas derivadas del laboratorio. Todas las cepas resistentes a la RMP derivadas del laboratorio tenian una
reducción estadisticamente significativa en La aptitud competitiva en comparación con La cepa antecesora sensible a la RMP, que, por definicion, tiene
una aptitud relativa de 1 (linea negra; las barras de error indican irttervalos
de confianza de 95%). Sin embargo, existen diferencias entre las cepas que
albergan diversas mutaciones que confieren resistencia a La RMP o diversos
contextos genéticos (las barras color gris claro irtdican cepas derivadas de la
cepa clinica CDC 1551 y las barras color gris oscuro irtdican cepas derivadas de
La cepa clinica T85, que pertenece al linaje de Beijing). B. Pares clinicamente
aislados. Cuatro de cinco cepas clinicas resistentes a la RMP con La mutacion
S531L del rpoB (barras color gris claro) no tenian defectos de aptitud en comparacion con los pares aislados sensibles a la RMP recuperados del mismo paciente. En contraste, todas las cepas clinicas con otras mutaciones del rpoB (barras color gris oscuro) tenian un defecto de aptitud estadisticamente significati
vo en comparacion con sus homologos sensibles a la RMP. RMP = rifampicina.
aislamientos clínicos que carecen de la actividad de la katG
han sido asociadas con las mutaciones del promotor en el
ahpC, que codifica una alquil hidroperóxido reductasa. Se
ha demostrado que la sobrerregulación de la expresión del
ahpC puede compensar parcialmente la falta de actividad
del katG.21 Sin embargo, las mutaciones en el promotor del
ahpC son raras en escenarios clínicos y se han reportado
cepas que albergan mutaciones en el promotor del ahpC
pero sin mutaciones en el katG.22 Por lo tanto, el rol y la
relevancia de las mutaciones del ahpC en la resistencia a la
INH continúan siendo controversiales.7 Un estudio reciente
utilizó la secuenciación de ADN de alto rendimiento de siguiente generación para comparar los genomas de una cepa
aislada de M. tuberculosis sensible a los medicamentos, una
cepa MDR y una cepa XDR que pertenecía a la familia de
cepas que causaron el reciente brote de TB-XDR en KwaZulu-Natal, Sudáfrica (revisado en Jassal and Bishai1). La esperanza era que, al analizar las cepas aisladas cercanamente
relacionadas, algunas de las diferencias genómicas claves entre las cepas sensibles y las resistentes a los medicamentos,
incluyendo las mutaciones compensatorias potenciales, se
harían evidentes. Este análisis reveló que solo pocas mutaciones separaban a las cepas aisladas resistentes de las sensi-
MODELOS MATEMÁTICOS
Además de los estudios experimentales, se han empleado extensamente enfoques teóricos para estudiar la aparición y
diseminación de las bacterias resistentes a medicamentos. En
TB, los modelos matemáticos han sido desarrollados para
estudiar diversos aspectos de la historia natural de la enfermedad (para obtener una revisión detallada, véase Cohen et
al.23). Por ejemplo, se ha empleado el modelaje matemático
para explorar cómo se selecciona el M. tuberculosis MDR
dentro de individuos que se encuentran sujetos a tratamiento de TB o qué tipo de intervenciones puede restringir la
diseminación de la TB resistente a los medicamentos en la
comunidad. Se ha puesto mucho énfasis teórico en predecir
la diseminación futura de la TB resistente a medicamentos.
Tal como se discutió líneas arriba, el concepto de aptitud
relativa puede aplicarse tanto en escenarios experimentales
como epidemiológicos. En el escenario epidemiológico, la
reducción en la aptitud reproductiva de un patógeno resistente a los medicamentos se refleja en menos casos secundarios generados cuando se comparan con cepas sensibles,
que corresponden a una reducción en la tasa reproductiva
básica R0.23 Los modelos matemáticos tempranos que tuvieron como objetivo predecir la diseminación futura de la TB
resistente a los medicamentos asumieron que la resistencia a
los medicamentos estaba universalmente asociada con una
reducción en la aptitud bacteriana..4,24,25 Las predicciones resultantes fueron que la TB-MDR continuaría siendo un problema local.4 Los modelos más recientes han permitido una
variación en la aptitud relativa de las cepas resistentes a los
medicamentos, junto con las líneas discutidas en la sección
anterior, y han llegado a conclusiones muy diferentes.26,27 Por
ejemplo, el modelo de Cohen y Murray encontró que incluso
cuando la aptitud relativa promedio de cepas MDR es baja
y se tiene en funcionamiento un buen programa de control
de la TB, en el largo plazo, una pequeña subpoblación de
cepas MDR relativamente aptas pueden desarrollarse tanto en cepas sensibles a medicamentos como en cepas MDR
menos aptas.27
Considerado integralmente, la evidencia experimental y teórica disponible sugiere que la aptitud relativa de las cepas
resistentes a los medicamentos es uno de los parámetros claves que establecen el futuro de las epidemias de TB MDR y
TB XDR. ¿Cómo se compara esta evidencia con la evidencia
epidemiológica actual sobre transmisión de M. tuberculosis
resistente a medicamentos?
ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS
Se han desarrollado diversas herramientas moleculares para
genotipar las cepas de M. tuberculosis.28 Durante muchos
años se han aplicado estas herramientas a la investigación
epidemiológica molecular de transmisión de TB. De acuerdo
con el concepto estándar, las cepas aisladas del paciente que
comparten un genotipo en particular o una “huella” genética
pueden ser consideradas epidemiológicamente vinculadas y
representar casos de transmisión activa de TB (es decir, son
casos de TB agrupados), mientras que se cree que las cepas
con patrones de ADN distinto o “único” reflejan la reactivación de infecciones latentes. La proporción del agrupamiento
genotípico puede emplearse como una medida aproximada
de la transmisión de TB en curso. Siguiendo este enfoque, se
han realizado estudios para comparar la proporción relativa
del agrupamiento genotípico en cepas resistentes y en cepas
sensibles. Esta proporción puede, entonces, transformarse en
una medida equivalente a la aptitud relativa empleada en los
estudios experimentales discutidos anteriormente.
En la Figura 3, hemos recopilado las estimaciones de aptitud epidemiológica molecular de dos revisiones previas y
de estudios más recientes.4,5 En general, las estimaciones de
aptitud relativa para la TB-MDR varían drásticamente desde
una aptitud casi 10 veces mayor comparadas con las cepas
totalmente sensibles a medicamentos encontradas en un estudio realizado en Rusia,29 hasta una aptitud casi 10 veces
menor en México;30 otros estudios han reportado que las cepas MDR no provocan casos secundarios en circunstancia
alguna.31 Las razones de esta variabilidad alta en la aptitud
relativa de las cepas MDR tiene posiblemente que ver con
las diferencias en el diseño y el escenario de los estudios, las
diferencias en el tamaño de la muestra y las diferentes metodologías. La variación en la calidad del programa de control
de la TB podría también tener un rol importante.
Aptitud relativa de cepas resistentes, log
bles. Aunque algunos de los cambios específicos a dos cepas
aisladas resistentes a medicamentos podrían representar mutaciones compensatorias potenciales, se requiere realizar un
mayor trabajo para confirmar esta posibilidad.
1459
Referencia fuente
FIGURA 3 Aptitud relativa de cepas MDR (barras color gris oscuro) y monorresistentes a la INH (barras color gris claro) tal como se miden en estudios
epidemiológicos moleculares. (Datos compilados de las referencias 4 y 29–40.)
La barra de color blanco indica la aptitud relativa de las cepas monorresistentes
a la INH con la mutación S315T en el katG. La aptitud relativa corresponde a la
diferencia en el agrupamiento genotípico entre las cepas resistentes a los medicamentos y las cepas sensibles a los medicamentos calculada según Dye et al.4
La línea negra indica una aptitud igual y las barras de error indican intervalos de
confianza de 95%. MDR = multidrogorresistente; INH = isoniazida.
Por ejemplo, la estrategia DOTS estándar es probablemente
más eficaz para reducir la duración de la infecciosidad en pacientes que transportan cepas sensibles a los medicamentos
en comparación con pacientes infectados con cepas resistentes, que probablemente complica la medición de la aptitud
relativa en escenarios clínicos.4 Curiosamente, un programa
DOTS bien establecido ha probado que reduce la incidencia tanto de la TB sensible a medicamentos como de la TB
resistente a medicamentos en México.32 En Perú, por otro
lado, la estrategia DOTS ha estado bien establecida durante
muchos años, pero las tasas de TB-MDR continúan incrementándose.2 Estas observaciones contrastantes realzan las
complejidades que sólo podremos descifrar adquiriendo una
mayor cantidad de datos sobre las tendencias globales de la
TB resistente a los medicamentos.
1460
Además de los factores metodológicos, socioeconómicos y
ambientales, la variación en la aptitud de las MDR ilustradas en la Figura 3 podría reflejar también la heterogeneidad
biológica. Hasta la fecha, pocos estudios epidemiológicos
moleculares han tomado en cuenta los posibles efectos variables de las mutaciones que confieren resistencia a los medicamentos en la transmisión de la TB. Estudios en los Países
Bajos han mostrado que, aunque todas las cepas resistentes
a la INH mostraron un nivel significativamente más bajo
de agrupamiento epidemiológico, las cepas que albergan la
mutación sin costo S315T del katG no sufrieron una reducción significativa en la transmisión (Figura 3).33,34,41 Además,
un estudio en San Francisco encontró diferencias estadísticamente significativas en la transmisión de cepas resistentes
a la INH que dependen de la mutación que confiere una resistencia específica. Aunque la transmisión de algunas cepas
con la mutación S315T del katG resultó exitosa, ninguna
de las cepas que alberga cualquier otra mutación en el katG
(es decir, mutaciones que posiblemente invalidan la actividad
de la enzima) generó caso secundario alguno.22 Todos estos
estudios se llevaron a cabo en áreas con un programa de
control de TB que funciona bien. No obstante, un subconjunto de cepas resistentes a medicamentos logró transmitirse
y provocar casos secundarios. Estos hallazgos ilustran los
efectos variables de las mutaciones que confieren resistencia
a medicamentos en la transmisibilidad de la TB resistente a
medicamentos.
EVIDENCIA SOBRE LA TRANSMISIÓN DE LA TB-MDR Y TBXDR PRIMARIAS
Independientemente de la transmisión relativa de las cepas
de M. tuberculosis resistentes a medicamentos en comparación con las cepas sensibles a medicamentos, otra pregunta
clave es cuánto del problema actual de resistencia a los medicamentos en la TB es atribuible a la resistencia primaria
(es decir, transmitida) vs. resistencia secundaria (es decir,
adquirida).2 La coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ha sido reconocida, hace mucho tiempo,
como un factor de riesgo importante para la TB-MDR. Se
han reportado muchos brotes nosocomiales de TB-MDR y
Tabla
TB-XDR en individuos VIH positivos y estos incluyen casos de reinfección heterogénea con las cepas MDR o XDR
durante el tratamiento estándar para la TB sensible a medicamentos.42 Se han propuesto diversas explicaciones posibles
para la asociación entre el VIH y la TB resistente a medicamentos (para obtener una discusión al respecto, véase Dye
et al.4 y Cohen et al.23). En el contexto de esta revisión, una
posibilidad interesante es que, debido a su reducción putativa en la aptitud, las cepas MDR podrían tener una menor
posibilidad de desarrollarse fuera de pacientes que tienen
su sistema inmune comprometido . Aquí decidimos revisar
específicamente la evidencia actual publicada sobre transmisión de la TB-MDR en individuos VIH negativos. Sólo consideramos estudios en los que la transmisión de la TB-MDR
se confirmó mediante técnicas epidemiológicas moleculares
adecuadas28 y en los que el estatus de VIH negativo de los
pacientes se confirmó en el laboratorio. De los 442 estudios
identificados inicialmente, solo 12 cumplieron con todos estos criterios de inclusión (Tabla 1). Es sorprendente que, pese
a la abundancia de estudios epidemiológicos moleculares sobre transmisión de TB,28 sólo se ha descrito un total de ~300
casos confirmados en el laboratorio de transmisión de cepas
MDR en individuos VIH negativos durante los últimos 20
años. Por el contrario, estudios epidemiológicos moleculares
de transmisión de TB basados en poblaciones individuales
han reportado miles de casos agrupados de TB sensible a
medicamentos en una sola área.33,41 Nos dimos cuenta que
nuestros criterios de inclusión fueron bastante estrictos y
que, como consecuencia de ello, podríamos haber pasado
por alto casos epidemiológicamente bien documentados de
resistencia primaria o reinfección heterogénea. El punto que
deseamos recalcar aquí es que, desde una perspectiva científica, la evidencia real sobre la transmisión primaria de la
TB-MDR en individuos VIH negativos que se ha confirmado
mediante métodos moleculares es muy limitada y que se requieren más estudios que incluyan datos moleculares para
conocer la extensión verdadera de la TB-MDR primaria en
la población general.
Otro punto importante es si las mutaciones que confieren
resistencia a los medicamentos pueden tener un efecto acu-
Evidencia sobre transmisi6n de M. tuberculosis multidrogorresistente en individuos V lH negativos
mulado en la aptitud de las cepas. Es posible que, al adquirir
mutaciones que les confieren resistencia a múltiples medicamentos (es decir, están experimentando la amplificación de
la resistencia), las bacterias sufrirán de crecientes defectos de
aptitud. Las cepas XDR de M. tuberculosis se definen actualmente como cepas resistentes a los dos medicamentos de primera línea, la INH y la RMP, con una resistencia adicional
a las quinolonas y a, por lo menos, uno de los medicamentos inyectables de segunda línea.1 Como mínimo, las cepas
XDR tienen, por ende, mutaciones en, por lo menos, cuatro
enzimas claves, que colectivamente pueden tener un impacto
en la fisiología del crecimiento de las cepas XDR. En realidad, muchas de estas cepas XDR son resistentes a muchos
más medicamentos y cada mutación adicional que confiere
resistencia a medicamentos se suma posiblemente a la carga
de aptitud. Es interesante especular que, aunque la evolución
compensatoria podría ser capaz de mitigar los efectos nocivos de unas cuantas mutaciones resistentes a medicamentos, podría haber un límite en el grado al cual los defectos
de aptitud de cepas XDR altamente resistentes podrían ser
compensadas. Ningún estudio ha investigado aún esta posibilidad. Sin embargo, diversos informes recientes han puesto
énfasis en la alta tasa de mortalidad entre pacientes con TBXDR que estaban coinfectados con VIH, lo que indica que,
por lo menos en el contexto de la competencia inmune reducida, la TB-XDR puede desarrollarse.1 Los brotes de TBXDR se han asociado con la transmisión nosocomial, pero
continúa siendo poco claro cuán transmisibles son las cepas
XDR en la población general. Para revisar la evidencia actual sobre transmisión de cepas XDR, analizamos todos los
estudios que han reportado casos moleculares epidemiológicamente confirmados de transmisión de cepas XDR, siguiendo los criterios de inclusión similares a aquellos descritos
anteriormente. Tal como se resume en la Tabla 2, sólo cuatro
estudios han documentado la transmisión confirmada en el
laboratorio de cepas XDR. Tres de los cuatro casos involucraban un brote hospitalario y una gran proporción de los
individuos afectados eran coinfectados con VIH. El término
‘XDR’ fue acuñado de manera relativamente reciente,1 lo
que ha limitado el número de aciertos de la búsqueda durante nuestro proceso de revisión. Nuevamente, el punto aquí
es que la evidencia científica actual publicada sobre la transmisión de la TB-XDR es muy limitada y se requiere realizar
más estudios al respecto.
1461
RELEVANCIA DEL LINAJE DE LAS CEPAS
Sobre la base de la evidencia discutida en las secciones previas, es claro que parte de la heterogeneidad en la aptitud y
transmisibilidad de las cepas resistentes a los medicamentos puede vincularse al impacto variable de la mutación que
confiere resistencia a los medicamentos. Además de estos
efectos directos, los estudios en otras bacterias han mostrado
que el contexto genético de la cepa puede influir de manera significativa en los efectos de aptitud de las mutaciones
que confieren resistencia a un medicamento en particular
(Figura 1). Por ejemplo, los experimentos in vivo realizados
con Campylobacter jejuni mostraron que una mutación que
confiere una resistencia específica a las quinolonas en el gen
gyrA de la ADN girasa redujo la aptitud relativa de algunas
cepas resistentes a las quinolonas, pero incrementó la aptitud de esta bacteria cuando se transfirió la mutación a otro
linaje de cepa.57
En el M. tuberculosis, las diversas cepas han mostrado diferir en inmunogenicidad y virulencia en modelos animales
(revisado en Gagneux and Small58). Hay también una mayor
cantidad de evidencia que muestra que la diversidad de las
cepas puede influir en el resultado de la infección y enfermedad en humanos.59 Los análisis genómicos de grupos de
cepas provenientes de fuentes a nivel mundial han revelado
que el M. tuberculosis tiene una estructura de población filogeográfica, en la que los linajes de diversas cepas se asocian
con regiones geográficas particulares.58,60 Un estudio teórico
reciente encontró que poblaciones simuladas con grupos de
cepas inmunológicamente distintas tenían un riesgo mayor
de tener resistencia a medicamentos que las poblaciones sin
diversidad de las cepas, incluso si la calidad del control de
la TB era la misma.61 Además de los efectos inmunológicos,
el contexto genético variable de las cepas que pertenecen a
los diferentes linajes de las cepas podría tener un rol importante en la evolución de la resistencia a los medicamentos. El
linaje de Beijing del M. tuberculosis ha sido reiteradamente
asociado con la resistencia a los medicamentos. Decidimos
recopilar aquí toda la evidencia disponible sobre la asociación entre la MDR y el linaje de Beijing. La Tabla 3 resume
todos los estudios publicados que han reportado una asociación estadísticamente significativa entre las cepas de Beijing
y la TB-MDR cuando se compararon con otras cepas y con
la TB sensible a todos los medicamentos. De los 12 estudios
que cumplieron con nuestros criterios de inclusión (Tabla
3), nueve se realizaron en países de la ex Unión Soviética y
1462
tres en el Sudeste Asiático. La asociación entre el linaje de
Beijing y la resistencia a los medicamentos parece ser particularmente fuerte y constante en estas dos áreas geográficas.
Aunque posiblemente las deficientes estrategias de control
de TB (por ejemplo, en las prisiones rusas) han contribuido
al gran problema de resistencia a los medicamentos en estas
regiones, es difícil imaginar cómo podrían afectar las diferencias en el control de la TB a la aparición de la resistencia
a los medicamentos en una forma dependiente del linaje. Por
otro lado, el hecho de que la asociación entre el linaje de Beijing y la resistencia a los medicamentos se mantenga a través
de diversos países y continentes en los cuales las medidas de
control de TB posiblemente difieren es un indicador de un
efecto biológico.
Diversos factores biológicos podrían contribuir a la asociación entre las cepas de Beijing y la resistencia a los medicamentos. Según una hipótesis, las cepas de Beijing podrían
mostrar un incremento en la tasa de mutación, un fenómeno conocido como fenotipo mutador.72 Esta noción se basa
en el hecho de que se han descubierto diversas mutaciones
de sentido erróneo en genes de reparación de ADN de las
cepas de Beijing.73 Estas mutaciones podrían provocar una
tasa de mutación total más alta y una adquisición acelerada
de la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, el único
estudio que, hasta la fecha, ha medido las tasas de mutación
espontánea en los linajes de las cepas no ha encontrado diferencia alguna en la tasa de mutación entre el linaje de la
cepa de Beijing y el linaje de otras cepas in vitro.74 Además, si
la tasa de mutaciones espontáneas en las cepas de Beijing se
incrementasen en comparación con otras cepas, uno podría
esperar que las cepas de Beijing acumulen mutaciones en
todo el genoma. Sin embargo, según un estudio reciente que
comparó las secuencias de ADN de 89 genes en 108 cepas,
no se pudo encontrar evidencia alguna para una acumulación de tal clase.75 En otro caso, las cepas de Beijing podían
tolerar mejor los efectos en la aptitud de las mutaciones que
confieren resistencia a los medicamentos. En otras palabras,
el contexto de las cepas de Beijing podían “preadaptarse” a
los efectos en la aptitud de la resistencia a los medicamentos (Figura 1). En respaldo a este punto de vista, un estudio
que observaba el crecimiento in vitro de las cepas clínicas
encontró que, en comparación con las cepas que no eran de
Beijing, algunas cepas resistentes a medicamentos que pertenecen al linaje de Beijing no tenían defecto de crecimiento
alguno en comparación con sus homólogas sensibles a medicamentos.76 Asimismo, un estudio en San Francisco mostró
que las cepas de Beijing estaban significativamente asociadas
con las mutaciones que confieren resistencia a la INH que
probablemente suprimían la actividad del katG. Puesto que
el katG ayuda a proteger a las bacterias en contra del estrés
oxidativo durante la infección, la pérdida del katG resulta
usualmente en una atenuación.13 Los hallazgos obtenidos a
partir del estudio de San Francisco sugieren que las cepas de
Beijing podrían ser menos dependientes de un katG intacto,
debido tal vez a que estas cepas son, por lo general, menos
sensibles al estrés oxidativo o más capaces de compensar la
pérdida de actividad del katG.
ÁREAS PARA INVESTIGACIÓN FUTURA
Tal como se ha puesto en evidencia en esta revisión, nuestra
comprensión actual sobre la resistencia a los medicamentos
en la TB parece ser demasiado limitada para poder predecir
el futuro de la TB-MDR y TB-XDR con confianza. Nuestra
ignorancia es particularmente marcada en lo concerniente a
los factores biológicos involucrados. Existe, por ende, una
necesidad urgente de mejorar nuestro entendimiento de todos los aspectos de la resistencia a los medicamentos en la
TB. Un punto particularmente importante se relaciona con
el desarrollo del diagnóstico molecular, que tiene el potencial de mejorar drásticamente y acelerar el diagnóstico de
la TB resistente a los medicamentos.1 Aunque se han identificado muchas mutaciones que confieren resistencia a los
medicamentos en el M. tuberculosis,77 los mecanismos de
resistencia y las mutaciones asociadas que confieren resistencia continúan siendo desconocidos para muchas cepas
clínicas, particularmente en aquellas resistentes a agentes
de segunda línea. Además de mejorar nuestra comprensión
sobre los determinantes de la resistencia primaria a los medicamentos, necesitamos aprender más sobre los mecanismos
compensatorios putativos que operan en el M. tuberculosis. Por ejemplo, algunas cepas MDR de Beijing que circulan en países de la ex Unión Soviética se encuentran, podría
decirse, entre las cepas resistentes a los medicamentos más
exitosas del M. tuberculosis.65 ¿Cuáles son los mecanismos
moleculares y evolutivos que han contribuido a este éxito?
Otro tema importante que surge de esta revisión es que la
evidencia epidemiológica actual sobre la transmisión de la
TB-MDR y TB-XDR, especialmente en comparación con la
TB sensible a todos los medicamentos, es muy poco concluyente. Esto puede explicarse en parte debido al hecho de
que el M. tuberculosis es más diverso genéticamente de lo
que generalmente se estima75 y a que las cepas resistentes
a medicamentos pueden mostrar una aptitud heterogénea
en comparación con las cepas sensibles a los medicamentos.
Los estudios epidemiológicos futuros sobre la transmisión
de la TB resistente a los medicamentos deben incorporar una
cantidad de datos de cepas más exhaustiva, incluyendo las
mutaciones específicas que confieren resistencia a los medicamentos y la información sobre el contexto genético de las
cepas. Estas variables, así como su interacción, podrían jugar
un rol importante en el éxito de la transmisión de las variantes particulares resistentes a los medicamentos.
Asimismo, los estudios teóricos requieren también ampliarse.
Los modelos matemáticos se basan en una serie de supuestos
específicos y los parámetros de los modelos se fijan sobre la
base de la evidencia empírica.23 Sin embargo, aunque mucha
de la complejidad ecológica y evolutiva de la resistencia a
los medicamentos se ha aprendido a partir de organismos
modelo, los datos correspondientes para la TB-MDR y la
TB-XDR continúan siendo escasos. No obstante, algunos de
los estudios más recientes revisados en el presente documento sugieren que fenómenos similares tienen lugar en el M.
tuberculosis. Aunque el modelaje matemático de la dinámica
de transmisión de la TB está incorporando cada vez más parte de esta complejidad,61 algunas características importantes
de la biología de la resistencia a los medicamentos no han
sido tratadas. Por ejemplo, los efectos de la evolución compensatoria y la aptitud creciente de las cepas resistentes a
los medicamentos no han sido todavía explorados. Por otra
parte, las especies bacterianas consisten de poblaciones genética y fenotípicamente heterogéneas, algunas de las cuales
pueden tener tasas de mutación crecientes o una tolerancia
fenotípica a los medicamentos, que pueden facilitar el desarrollo de la resistencia a los medicamentos genéticamente
codificada.72,78
Finalmente, los datos actuales de supervisión de la resistencia a los medicamentos son muy limitados con respecto a la
información molecular asociada debido a que la prueba de
sensibilidad a medicamentos (DST, por sus siglas en inglés)
de rutina depende de los ensayos fenotípicos.2 Una adopción
más amplia de las pruebas basadas en técnicas moleculares
podría ayudar a generar datos valiosos sobre la frecuencia de
los diversos alelos de resistencia a los medicamentos en diferentes partes del mundo. Esta información es crucial para el
desarrollo y evaluación de las nuevas herramientas para las
DST basadass en técnicas moleculares, así como para una
mejor comprensión del impacto de la resistencia a los medicamentos en la diseminación global del M. tuberculosis.77
1463
CONCLUSIONES
Los medicamentos antituberculosos se han empleado durante muchas décadas, aunque solo una pequeña proporción
de los casos de TB de hoy en día son MDR o XDR.2,3 Por
ende, en general, el control de TB global parece ser bastante
exitoso en limitar la aparición y diseminación global de la
TB-MDR y la TB-XDR.79 Sin embargo, la resistencia a los
medicamentos continúa incrementándose en otros lugares.
Una pregunta importante es ¿cómo serán estas tendencias en
el futuro? La TB resistente a los medicamentos es un fenómeno complejo. Aunque buenas medidas de control de TB
pueden limitar la aparición de nuevas cepas resistentes a los
medicamentos, el destino a largo plazo de las cepas existentes resistentes a los medicamentos y, con ello, el futuro de las
epidemias de TB-MDR y TB-XDR continúa siendo incierto.
Se requiere más estudios para tratar estas preguntas importantes.
Agradecimientos
Los autores agradecen a C. Dye, D. Young e I. Comas por
sus comentarios útiles y revisión crítica del manuscrito.
El trabajo en su grupo está respaldado por el Consejo de
Investigación Médica, Gran Bretaña, y los subsidios HHSN266200700022C y AI034238 de los Institutos Nacionales
de Salud de los Estados Unidos.
Referencias
1.
Jassal M, Bishai W R. Extensively drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis 2009; 9: 19–30.
2. World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Report no 4. WHO/
HTM/TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
3. World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO/HTM/
TB/2008.393. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
4. Dye C, Williams B G, Espinal M A, Raviglione M C. Erasing the world’s slow stain: strategies to beat multidrugresistant tuberculosis. Science 2002; 295: 2042–2046.
5. Cohen T, Sommers B, Murray M. The effect of drug resistance on the fitness of Mycobacterium tuberculosis. Lancet
Infect Dis 2003; 3: 13–21.
6. Andersson D, Hughes D. Effects of antibiotic resistance on
bacterial fitness, virulence and transmission. In: Baquero F,
Nombela C, Cassell G H, Gutierrez-Fuentes J A, eds. Evolutionary biology of bacterial and fungal pathogens. Washington DC, USA: ASM Press, 2008: pp 307–318.
7. Ramaswamy S, Musser J M. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update. Tubercle Lung Dis 1998; 79: 3–29.
8. Andersson D I, Levin B R. The biological cost of antibiotic
resistance. Curr Opin Microbiol 1999; 2: 489–493.
9. Maisnier-Patin S, Andersson D I. Adaptation to the deleterious effects of antimicrobial drug resistance mutations
by compensatory evolution. Res Microbiol 2004; 155:
360–369.
10. Middlebrook G, Cohn M L. Some observations on the
pathogenicity of isoniazid-resistant variants of tubercle bacilli. Science 1953; 118: 297–299.
11. Mitchison D A. Tubercle bacilli resistant to isoniazid: virulence and response to treatment with isoniazid in guinea
pigs. BMJ 1954: 128–130.
12. Ordway D J, Sonnenberg M G, Donahue S A, Belisle J T,
1464
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Orme I M. Drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis exhibit a range of virulence for mice. Infect Immun
1995; 63: 741–743.
Pym A S, Saint-Joanis B, Cole S T. Effect of katG mutations on the virulence of Mycobacterium tuberculosis and
the implication for transmission in humans. Infect Immun
2002; 70: 4955–4960.
Cohen T, Becerra M C, Murray M B. Isoniazid resistance
and the future of drug-resistant tuberculosis. Microb Drug
Resist 2004; 10: 280–285.
Bottger E C, Springer B, Pletschette M, Sander P. Fitness
of antibiotic-resistant microorganisms and compensatory
mutations. Nat Med 1998; 4: 1343–1344.
Sander P, Springer B, Prammananan T, et al. Fitness cost of
chromosomal drug resistance-conferring mutations. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1204–1211.
Billington O J, McHugh T D, Gillespie S H. Physiological
cost of rifampin resistance induced in vitro in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1999;
43: 1866–1869.
Gagneux S, Long C D, Small P M, Van T, Schoolnik G K,
Bohannan B J. The competitive cost of antibiotic resistance
in Mycobacterium tuberculosis. Science 2006; 312: 1944–
1946.
Mariam D H, Mengistu Y, Hoffner S E, Andersson D I.
Effect of rpoB mutations conferring rifampin resistance on
fitness of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents
Chemother 2004; 48: 1289–1294.
Bottger E C, Springer B. Tuberculosis: drug resistance, fitness and strategies for global control. Eur J Pediatr 2008;
167: 141–148.
Sherman D R, Mdluli K, Hickey M J, et al. Compensatory
ahpC gene expression in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis. Science 1996; 272: 1641–1643.
Gagneux S, Burgos M V, DeRiemer K, et al. Impact of bacterial genetics on the transmission of isoniazid-resistant
Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathog 2006; 2: e61.
Cohen T, Dye C, Colijn C, Murray M. Mathematical models of the epidemiology and control of drug-resistant TB.
Expert Rev Resp Med 2009 (in press).
Dye C, Espinal M A. Will tuberculosis become resistant to
all antibiotics? Proc Biol Sci 2001; 268: 45–52.
Blower S M, Gerberding J L. Understanding, predicting and
controlling the emergence of drug-resistant tuberculosis: a
theoretical framework. J Mol Med 1998; 76: 624–636.
Blower S M, Chou T. Modeling the emergence of the ‘hot
zones’: tuberculosis and the amplification dynamics of drug
resistance. Nat Med 2004; 10: 1111–1116.
Cohen T, Murray M. Modeling epidemics of multidrug-resistant M. tuberculosis of heterogeneous fitness. Nat Med
2004; 10: 1117–1121.
Mathema B, Kurepina N E, Bifani P J, Kreiswirth B N. Molecular epidemiology of tuberculosis: current insights. Clin
Microbiol Rev 2006; 19: 658–685.
Toungoussova O S, Sandven P, Mariandyshev A O, Nizovtseva N I, Bjune G, Caugant D A. Spread of drug-resistant
Mycobacterium tuberculosis strains of the Beijing genotype
in the Archangel Oblast, Russia. J Clin Microbiol 2002; 40:
1930–1937.
Garcia-Garcia M L, Ponce de Leon A, Jimenez-Corona M
E, et al. Clinical consequences and transmissibility of drugresistant tuberculosis in southern Mexico. Arch Intern Med
2000; 160: 630–636.
Burgos M, DeRiemer K, Small P M, Hopewell P C, Daley C
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
L. Effect of drug resistance on the generation of secondary
cases of tuberculosis. J Infect Dis 2003; 188: 1878–1884.
DeRiemer K, Garcia-Garcia L, Bobadilla-del-Valle M, et al.
Does DOTS work in populations with drug-resistant tuberculosis? Lancet 2005; 365: 1239–1245.
van Soolingen D, Borgdorff M W, de Haas P E, et al. Molecular epidemiology of tuberculosis in the Netherlands: a
nationwide study from 1993 through 1997. J Infect Dis
1999; 180: 726–736.
van Soolingen D, de Haas P E, van Doorn H R, Kuijper
E, Rinder H, Borgdorff M W. Mutations at amino acid
position 315 of the katG gene are associated with highlevel resistance to isoniazid, other drug resistance and successful transmission of Mycobacterium tuberculosis in The
Netherlands. J Infect Dis 2000; 182: 1788–1790.
Fandinho F C, Kritski A L, Hofer C, et al. RFLP patterns
and risk factors for recent tuberculosis transmission among
hospitalized tuberculosis patients in Rio de Janeiro, Brazil.
Trans R Soc Trop Med Hyg 2000; 94: 271–275.
Kruuner A, Hoffner S E, Sillastu H, et al. Spread of drugresistant pulmonary tuberculosis in Estonia. J Clin Microbiol 2001; 39: 3339–3345.
Alland D, Kalkut G E, Moss A R, et al. Transmission of
tuberculosis in New York City. An analysis by DNA fingerprinting and conventional epidemiologic methods. N Engl
J Med 1994; 330: 1710–1716.
Godfrey-Faussett P, Sonnenberg P, Shearer S C, et al. Tuberculosis control and molecular epidemiology in a South
African gold-mining community. Lancet 2000; 356: 1066–
1071.
Snider D E Jr, Kelly G D, Cauthen G M, Thompson N J,
Kilburn J O. Infection and disease among contacts of tuberculosis cases with drug-resistant and drug-susceptible
bacilli. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 125–132.
Teixeira L, Perkins M D, Johnson J L, et al. Infection and
disease among household contacts of patients with multidrug resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5:
321–328.
van Doorn H R, de Haas P E, Kremer K, Vandenbroucke-Grauls C M, Borgdorff M W, van Soolingen D. Public
health impact of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis strains with a mutation at amino-acid position 315
of katG: a decade of experience in The Netherlands. Clin
Microbiol Infect 2006; 12: 769–775.
Cox H S, Sibilia K, Feuerriegel S, et al. Emergence of extensive drug resistance during treatment for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2008; 359: 2398–2400.
Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drugresistant tuberculosis as a cause of death in patients coinfected with tuberculosis and HIV in a rural area of South
Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580.
Shafer R W, Small P M, Larkin C, et al. Temporal trends
and transmission patterns during the emergence of multidrug resistant tuberculosis in New York City: a molecular
epidemiologic assessment. J Infect Dis 1995; 171: 170–176.
van Rie A, Warren R M, Beyers N, et al. Transmission of
a multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis strain
resembling ‘strain W’ among non-institutionalized, human
immunodeficiency virus-seronegative patients. J Infect Dis
1999; 180: 1608–1615.
Sofia M, Maniscalco M, Honore N, et al. Familial outbreak
of disseminated multidrug-resistant tuberculosis and meningitis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 551–558.
Quitugua T N, Seaworth B J, Weis S E, et al. Transmission
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
of drug-resistant tuberculosis in Texas and Mexico. J Clin
Microbiol 2002; 40: 2716–2724.
Palmero D, Ritacco V, Ambroggi M, et al. Multidrug-resistant tuberculosis in HIV-negative patients, Buenos Aires,
Argentina. Emerg Infect Dis 2003; 9: 965–969.
Samper S, Iglesias M J, Rabanaque M J, et al. Systematic
molecular characterization of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis complex isolates from Spain. J Clin
Microbiol 2005; 43: 1220–1227.
Mardassi H, Namouchi A, Haltiti R, et al. Tuberculosis
due to resistant Haarlem strain, Tunisia. Emerg Infect Dis
2005; 11:957–961.
Oeltmann J E, Varma J K, Ortega L, et al. Multidrug-resistant tuberculosis outbreak among US-bound Hmong
refugees, Thailand, 2005. Emerg Infect Dis 2008; 14:
1715–1721.
Kodmon C, Niemann S, Lukacs J, Sor E, David S, Somoskovi A. Molecular epidemiology of drug-resistant tuberculosis in Hungary. J Clin Microbiol 2006; 44: 4258–4261.
Umubyeyi A N, Shamputa I C, Rigouts L, et al. Molecular investigation of recurrent tuberculosis in patients from
Rwanda. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 860–867.
Vazquez-Gallardo R, Anibarro L, Fernandez-Villar A, et al.
Multidrug-resistant tuberculosis in a low-incidence region
shows a high rate of transmission. Int J Tuberc Lung Dis
2007; 11: 429–435.
Masjedi M R, Farnia P, Sorooch S, et al. Extensively drug
resistant tuberculosis: 2 years of surveillance in Iran. Clin
Infect Dis 2006; 43: 841–847.
Mlambo C K, Warren R M, Poswa X, Victor T C, Duse A
G, Marais E. Genotypic diversity of extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) in South Africa. Int J Tuberc
Lung Dis 2008; 12: 99–104.
Luo N, Pereira S, Sahin O, et al. Enhanced in vivo fitness
of fluoroquinolone-resistant Campylobacter jejuni in the
absence of antibiotic selection pressure. Proc Natl Acad Sci
USA 2005; 102: 541–546.
Gagneux S, Small P M. Global phylogeography of Mycobacterium tuberculosis and implications for tuberculosis
product development. Lancet Infect Dis 2007; 7: 328–337.
Nicol M P, Wilkinson R J. The clinical consequences of
strain diversity in Mycobacterium tuberculosis. Trans R
Soc Trop Med Hyg 2008; 102: 955–965.
Gagneux S, Deriemer K, Van T, et al. Variable host-pathogen compatibility in Mycobacterium tuberculosis. Proc
Natl Acad Sci USA 2006; 103: 2869–2873.
Basu S, Orenstein E, Galvani A P. The theoretical influence of immunity between strain groups on the progression
of drug-resistant tuberculosis epidemics. J Infect Dis 2008;
198: 1502–1513.
Pfyffer G E, Strassle A, van Gorkum T, et al. Multidrugresistant tuberculosis in prison inmates, Azerbaijan. Emerg
Infect Dis 2001; 7: 855–861.
Park Y K, Shin S, Ryu S, et al. Comparison of drug resistance genotypes between Beijing and non-Beijing family strains of Mycobacterium tuberculosis in Korea. J Microbiol
Methods 2005; 63: 165–172.
Kovalev S Y, Kamaev E Y, Kravchenko M A, Kurepina N E,
Skorniakov S N. Genetic analysis of Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Ural region, Russian Federation,
by MIRU-VNTR genotyping. Int J Tuberc Lung Dis 2005;
9: 746–752.
Cox H S, Kubica T, Doshetov D, Kebede Y, Rüsch-Gerdes
S, Niemann S. The Beijing genotype and drug resistant tu-
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
1465
berculosis in the Aral Sea region of Central Asia. Respir
Res 2005; 6: 134.
Drobniewski F, Balabanova Y, Nikolayevsky V, et al. Drugresistant tuberculosis, clinical virulence and the dominance
of the Beijing strain family in Russia. JAMA 2005; 293:
2726–2731.
European Concerted Action on New Generation Genetic
Markers and Techniques for the Epidemiology and Control of Tuberculosis. Beijing/W genotype Mycobacterium
tuberculosis and drug resistance. Emerg Infect Dis 2006;
12: 736–743.
Nikolayevskyy V V, Brown T J, Bazhora Y I, Asmolov A A,
Balabanova Y M, Drobniewski F A. Molecular epidemiology and prevalence of mutations conferring rifampicin and
isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis strains
from the southern Ukraine. Clin Microbiol Infect 2007; 13:
129–138.
Sun Y J, Lee A S, Wong S Y, et al. Genotype and phenotype
relationships and transmission analysis of drug-resistant
tuberculosis in Singapore. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11:
436–442.
Mokrousov I, Otten T, Zozio T, et al. At Baltic crossroads:
a molecular snapshot of Mycobacterium tuberculosis population diversity in Kaliningrad, Russia. FEMS Immunol
Med Microbiol 2009; 55: 13–22.
Phyu S, Stavrum R, Lwin T, Svendsen O S, Ti T, Grewal
H M. Predominance of Mycobacterium tuberculosis EAI
and Beijing lineages in Yangon, Myanmar. J Clin Microbiol
2009; 47: 335–344.
Chopra I, O’Neill A J, Miller K. The role of mutators in
the emergence of antibiotic-resistant bacteria. Drug Resist
Updat 2003; 6: 137–145.
Dos Vultos T, Mestre O, Rauzier J, et al. Evolution and diversity of clonal bacteria: the paradigm of Mycobacterium
tuberculosis. PLoS ONE 2008; 3: e1538.
Werngren J, Hoffner S E. Drug-susceptible Mycobacterium
tuberculosis Beijing genotype does not develop mutation
conferred resistance to rifampin at an elevated rate. J Clin
Microbiol 2003; 41: 1520–1524.
Hershberg R, Lipatov M, Small P M, et al. High functional
diversity in Mycobacterium tuberculosis driven by genetic
drift and human demography. PLoS Biology 2008; 6: e311.
Toungoussova O S, Caugant D A, Sandven P, Mariandyshev A O, Bjune G. Impact of drug resistance on fitness of
Mycobacterium tuberculosis strains of the W-Beijing genotype. FEMS Immunol Med Microbiol 2004; 42: 281–290.
Sandgren A, Strong M, Muthukrishnan P, Weiner B K,
Church G M, Murray M B. Tuberculosis drug resistance
mutation database. PLoS Med 2009; 6: e2.
Dhar N, McKinney J D. Microbial phenotypic heterogeneity and antibiotic tolerance. Curr Opin Microbiol 2007;
10: 30–38.
Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing
epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 81–87.
© 2010 The Union
Diagnostico de tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez
en Ia detección
A. Van Deun,*t A. Martin, * J. C. Palomino*
* Unidad de Micobacteriologia, Instituto de Medicina Tropical, Amberes, Belgica; t Union Internacional Contra Ia Tuberculosis yEnfermedades Respiratorias, Paris, Francia
RESUMEN
Con la emergencia de la tuberculosis multidrogorresistente (TBMDR), surge a escala mundial, la necesidad de realizar pruebas
rápidas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas
en inglés). Los programas nacionales de control de la tuberculosis (PNT) pueden encontrar difícil la elección de la prueba
que utilizarán, puesto que existe una desconcertante variedad
de pruebas rápidas. En el presente estudio, brindamos una perspectiva general de los métodos más importantes de detección
de la TB y consideramos sus ventajas y desventajas, poniendo
énfasis en las técnicas que ofrecen una alternativa a los sistemas
comerciales y a las pruebas genotípicas. La correlación entre la
DST fenotípica y la genotípica continúa siendo incierta, debido
al conocimiento insuficiente de las mutaciones en las que se
basa la resistencia a los medicamentos, además de la estandarización pasada de la DST fenotípica. La DST rápida basada en el
crecimiento tiende a ser menos precisa debida a la demora en el
crecimiento de algunas cepas resistentes.
Para lograr un monitoreo de la resistencia y un manejo de la
TB-MDR óptimos sin tener que sobrecargar a los laboratorios,
es preciso considerar detenidamente las indicaciones de las pruebas y la definición de los casos sospechosos; al mismo tiempo,
continúa siendo crucial, pero desafiante, realizar un excelente
examen microscópico. La técnica de tinción vital con diacetato
de fluoresceína, poco estudiada hasta el momento, puede ofrecer
la solución en la que se reconcilie la detección temprana y la
preselección adecuada para la DST rápida.
La idoneidad y sostenibilidad, junto con la perspectiva de una
cobertura total de la población, deben tomarse en consideración
para elegir los métodos de las pruebas. Una excelente cobertura
solo será factible mediante la descentralización de métodos simples de bajos requerimientos o, de manera alternativa, a través
de DST genotípicas centralizadas con, en principio, una fácil remisión de especímenes. Las pequeñas diferencias en el tiempo
del resultadode las DST carecen relativamente de importancia,
siempre que no se requiera el aislamiento del cultivo primario.
Ninguna prueba es completamente precisa y la preselección
adecuada puede permitir el uso de métodos de detección menos precisos pero más simples. Las DST lentas convencionales
todavía se requerirán para la confirmación y el monitoreo epidemiológico.
LA PRUEBA de sensibilidad a los medicamentos (DST, por
sus siglas en inglés) convencional para Mycobacterium tuberculosis mediante el método de proporciones, concentraci6n absoluta o tasa de resistencia es difícil y lenta y requiere,
por lo menos, 6 semanas de manera directa a partir de Ia
muestra de esputo en el medio de Uiwenstein-Jensen (L-J),
que es el medio que se utiliza con mayor frecuencia.1 En
países industrializados, Ia DST rápida que utiliza métodos
comercializados que se basan en caldos de cultivo se ha convertido en Ia prueba estándar. Con Ia aparición de Ia tuberculosis multidrogorresistente (TBMDR) y Ia tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR), Ia necesidad de
una DST rápida es ahora evidente también para los progra-
mas de control de tuberculosis nacionales (PNT) en países
menos privilegiados de ingresos bajos y medios. Los países
de ingresos medios tienen una infraestructura mejor desarrollada, empresas de comunicaciones y servicios públicos más
confiables, y personal de laboratorio y mantenimiento más
técnicamente calificado. Aunque estos facto res parecerían
permitir un uso más amplio de técnicas más avanzadas, estos
países pueden estar, paradójicamente, mas limitados por los
altos costos recurrentes que los países de ingresos bajos, que
tienen mayor posibilidad de recibir apoyo de donantes generosos y están menos preocupados por las consideraciones
inminentes de Ia sostenibilidad en ausencia de dicho apoyo.
Se ha descrito una gran variedad de pruebas rápidas y, según
nuestra experiencia, los PNT encuentran muy difícil elegir Ia
prueba más adecuada. Este articulo pretende proporcionar
alguna orientación al respecto.
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momenta de proteger a las fluoroquinolas Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang
Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320-1330. No.2: Borrell S. , Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evoluci6n del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456-1466.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; rifampicina; isoniazida; resistencia; prueba rápida de sensibilidad a medicamentos.
Empezamos con una perspectiva general de las opciones más
importantes, sin entrar en detalles particulares cuando existen estudios recientes disponibles, y se omiten métodos que
* Enviar correspondencia a: Armand Van Deun, Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Nationalestraat 155,
2000 Antwerp, Belgium. Telef. : (+ 32) 3 247 63 24. Fax: (+ 32) 3 247 63 33. Correa electr6nico: A [email protected].
132
han sido rara vez descritos o que parecen haber sido dejados
de lado. Los métodos se dividen en detección fenotípica y
detección genotípica y, en el presente estudio, discutimos sus
respectivos meritos desde la perspectiva del control de la tuberculosis (TB), además de la correlación entre los grupos.
Las técnicas que pueden ofrecer una alternativa válida a los
sistemas comerciales se discuten en mayor detalle. Se discute también la dificultad de obtener tanto resultados rápidos
como confiables y, finalmente, damos nuestros puntos de vista sobre el uso e idoneidad de las DST rápidas en los PNT.
DETECCION FENOTIPICA DE LA RESISTENCIA A LOS
MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
La DST fenotípica se basa en la detección del efecto de los
medicamentos en la multiplicación bacteriana o en el metabolismo, en comparación con los grupos control no expuestos al medicamento. Las pruebas que miden el metabolismo
directamente a partir del espécirnen son realmente rápidas
y proporcionan resultados en 1-2 días. La DST basada en el
crecimiento solo puede ser rápida si se realiza directamente
desde el esputo, sin necesidad de un cultivo primario, y si se
utiliza un método de detección de crecimiento más sensible
que la detección a simple vista. Esto es posible mediante Ia
visualización microscópica de las colonias o a través de la
detección del consumo de oxigeno, la producción de C02
radioactivo, la actividad enzirnática especifica del M tuberculosis o los cambios de presión atmosférica en los frascos
de cultivo. Además, se puede emplear un medio líquido, lo
que permite un crecimiento mas rápido. Debido a este riesgo
mayor de contaminación y creación de aerosoles, se requiere
entonces una cabina de bioseguridad clase II (BSC, por sus
siglas en inglés) y laboratorios de nivel 2-3.
Tubo Indicador de Crecimiento de Micobacterias
Los sistemas manuales y automatizados de Tubos Indicadores de Crecimiento de Micobacterias (MGIT, por sus siglas
en inglés), BACTEC™ MGIT960 (BD Diagnostic Systems,
Sparks, MD, EE.UU.), son metodos comerciales basados en
un medio liquido originalmente incorporado para la detección rápida del crecimiento micobacteriano. Este es el único
método fenotípico rápido recomendado actualmente por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) para la vigilancia
de la resistencia a los medicamentos. Diversos estudios han
evaluado ambos formatos para la DST de la M tuberculosis
con respecto a medicamentos de prirnera y segunda línea y
han obtenido buenos resultados.2,3 El MGIT manual continua siendo una opción interesante, con buen rendimiento
también para medicamentos de segunda línea como la kanamicina (KM) y el ofloxacino (OFX).4,5
El MGIT automatizado tiene requerimientos muy importantes. Es extremadamente sensible, con un incremento de
las tasas de contaminación y aislamiento de micobacterias
no tuberculosas (MNT) como una complicación.6 Debe
mencionarse que en el sistema automatizado BACTEC
MGIT960, la lectura de los tubos es lo único automatizado.
La preparación, inoculación e identificación siguen los mismos procedimientos que los empleados para el MGIT manual. Los tubos marcados como positivos por el BACTEC
MGIT960 deben confirmarse mediante la microscopía de
frotis de esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes y se requiere una prueba rápida de identificación del complejo del
M. tuberculosis. La carga de trabajo total no es, por ende,
menor que la de los métodos tradicionales lentos. Una des-
ventaja del BACTEC MGIT960 es que necesita electricidad
continua y estable para mantener constante la temperatura
de la incubadora y evitar la pérdida de datos y, por ende,
usualmente requiere un generador de respaldo. El soporte y
mantenimiento técnicos es esencial y algunos reactivos costosos tienen una vida útil en almacén de medio año o menos
desde el momento de llegada. La gestión de suministros requiere, por ende, una atención continua.
Prueba de observación microscópica de susceptibilidad de
medicamentos en caldos de cultivo
La prueba de observación microscópica de susceptibilidad de medicamentos (MODS, por sus siglas en inglés) es
un método “interno” de cultivo líquido que se basa en la
observación microscópica de formaciones en forma de cordones serpenteantes, característicos del crecimiento del M.
tuberculosis.7 Las muestras de esputo descontaminadas se
inoculan en un medio líquido Middlebrook 7H9 en placas
de 24 pocillos, con o sin medicamentos antituberculosos, en
bolsas herméticas. Las placas se incuban con CO2 y se leen
(diariamente) con un microscopio invertido, sin fijación o
tinción. La prueba MODS ha sido evaluada en relación con
medicamentos de primera línea con resultados buenos de
manera casi uniforme, particularmente para la rifampicina
(RMP) y la isoniazida (INH), luego de un tiempo medio de
12 días para pruebas directas.8 Para el etambutol (EMB) y la
estreptomicina (SM), su concordancia con otros métodos es
menos satisfactoria, un hallazgo no poco usual. Otras ventajas de la MODS son su rapidez comparado con métodos
de cultivo sólidos de agar y el bajo costo comparado con los
sistemas de cultivo líquido automatizados. Los posibles desafíos incluyen el suplemento de CO2 y la necesidad de una
técnica meticulosa durante la inoculación y el manejo de las
placas para evitar una contaminación (cruzada). El requisito
de un microscopio invertido, además de las preocupaciones
de bioseguridad relacionadas con el extenso manejo de cultivos líquidos en placas de 24 pocillos fuera de una cabina de
bioseguridad (BSC, por sus siglas en inglés), puede restringir
su uso a los laboratorios de referencia. La sola dependencia
en la velocidad de crecimiento y morfología de las microcolonias no teñidas podría llevar a una confusión con las
MNT, particularmente con la M. chelonae, en lugares y en
pacientes en los que las MNT tienen una mayor prevalencia,
tales como pacientes ancianos o pacientes que recaen luego
del retratamiento estándar de primera línea.
DST sobre láminas
Esta puede ser la técnica más antigua para la DST, que se
empezó a emplear en el año 1941.9 Luego de la incubación
en un medio líquido por cerca de 10 días, los frotis de esputo
teñidos mediante el método de tinción Ziehl-Neelsen (ZN)
se revisan para ver si tienen un crecimiento de microcolonias
a una magnificación de 100×. Las pocas publicaciones sobre
el método han sido uniformemente favorables, incluyendo
su validación por Dickinson y Mitchison.10–12 Hemos informado que la DST sobre láminas predice con gran eficacia
la TB-MDR en los sospechosos seleccionados en Bangladés,
donde se emplea para el manejo del tratamiento estandarizado de la TB-MDR.13,14 Solo la RMP, la kanamicina y una
fluoroquinolona continúan siendo sometidas a la prueba y se
añadió 500 μg/ml de ácido para-nitrobenzoico (PNB) para
diferenciar las MNT.15 El método es similar a MODS, pero
requiere menor cantidad de equipos. Tiene también una mayor seguridad, similar al nivel de la microscopía de frotis de
DST rápida y confiable
esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes,16 puesto que
no involucra la manipulación enérgica del esputo; se utilizan botellas universales, fuertes y cerradas herméticamente
en lugar de placas con pocillos abiertos; y los cultivos que
han crecido son matados por el calor antes de abrir las botellas. El PNB y la tinción ZN proporcionan una detección de
errores potencialmente mayor que la MODS. La DST sobre
láminas es, por ende, apropiada para la descentralización y
esto demostró ser posible en el mismo proyecto de Bangladés. En la evaluación de cerca de 300 muestras de rutina
consecutivas, tomadas en cuatro laboratorios de campo durante los primeros 6 meses posteriores a la capacitación en
contraposición con el método de proporción L-J en su laboratorio, la sensibilidad a la RMP alcanzó el 93% a un valor
predictivo de resistencia de 88%, y las MNT fueron diferenciadas de manera correcta en un 94% para TB-MDR a un
nivel de prevalencia de MNT de 24% (Fundación Damián
en Bangladés, resultados inéditos).
Sin embargo, la DST sobre láminas trabaja, en principio,
sólo a partir de esputo microscópicamente positivo o ligeramente positivo y es posible alcanzar un nivel de precisión
alto, pero requiere de una mayor experiencia. El aseguramiento de calidad constituye un desafío, puesto que no se
pueden emplear cepas control.
La DST sobre láminas es favorable para el diagnóstico presuntivo temprano, descentralizado y accesible de M. tuberculosis resistente a la RMP. Esta prueba realizada en un centro de tratamiento de TB-MDR, permite tomar decisiones
de manejo más rápidas, tales como iniciar el tratamiento y
declarar el fracaso del tratamiento o adelantar el diagnóstico de TB-XDR.
Método de detección de microcolonias
También conocido como el método de cultivo en agar de
capa delgada (ACD), el método de detección de microcolonias se realiza en agar Middlebrook 7H11/7H10. Este
método se diseñó originalmente para la detección rápida de
microcolonias de micobacterias por la microscopía convencional y se ha informado que su sensibilidad para detector
el M. tuberculosis es comparable al cultivo en el sistema
BACTEC MGIT960.17 El estudio de Robledo et al. evaluó
un nuevo formato de ACD aplicado para el diagnóstico simultáneo de la TB y de la resistencia a la RMP y la INH,
directamente a partir de las muestras de esputo.18 El ACD
detectó la resistencia a múltiples medicamentos dentro de un
período de 13 días en muestras baciloscópicamente positivas
y en un período de 38 días en muestras baciloscópicamente
negativas, con un rendimiento comparable a los métodos de
DST convencionales. Sin embargo, el tamaño de la muestra
en este estudio fue muy pequeño y se requieren más estudios
para confirmar la precisión del método.
El ACD utiliza un microscopio estándar con ventajas adicionales tales como la identificación de colonias en crecimiento
como el M. tuberculosis mediante la inhibición por PNB y
la morfología característica de las microcolonias. La manipulación de un formato de placa de medio sólido es sencilla
y evita los peligros de manejar cultivos líquidos. El método de ACD de una placa es rápido y simple y permite, por
ende, la detección simultanea de la TB y de la resistencia a
la RMP y a la INH, pero todavía se requiere realizar una
mayor evaluación. La carga de trabajo relacionada con la
lectura microscópica repetida de las placas y la necesidad
de una incubadora de CO2 son desventajas de este método.
133
Métodos colorimétricos con indicadores redox
La prueba colorimétrica se basa en el uso de un indicador
de óxido-reducción que se añade al medio de cultivo luego
de que el M. tuberculosis ha crecido en presencia o ausencia
de medicamentos. El consumo de oxígeno de los cultivos en
crecimiento produce un cambio de color en el indicador que
es fácilmente interpretado de manera visual. Estos ensayos
pueden realizarse en placas microtituladoras o en tubos de
cultivo, y las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI)
de los medicamentos antituberculosos estarán disponibles 8
días después de haber aislado la bacteria.19
Se han propuesto diversos indicadores redox, pero el alamar
azul, el bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio (MTT) y la resazurina son los que obtienen los resultados más confiables y precisos.20 Además, la resazurina y
el MTT han sido también utilizados para la DST en relación
con medicamentos de segunda línea.21,22 En un estudio multicéntrico realizado en siete laboratorios en países de ingresos
bajos y medianos, los ensayos basados en indicadores redox
tuvieron buen rendimiento, con una precisión total de 97%
en la detección de la TB-MDR, y un metaanálisis reciente
que incluyó 22 estudios realizados en diferentes países del
mundo confirmó su alta precisión.20
El método colorimétrico con indicadores redox no necesita
equipos específicos y podría recomendarse en países de bajos
ingresos, ya que muestra los resultados en el mismo tiempo que en el sistema MGIT. La determinación de las CMI
proporciona mayor información sobre el nivel de resistencia
a un medicamento específico. Otra ventaja de este formato
es que permite el análisis de muchos bacilos aislados en un
corto período de tiempo. Una preocupación respecto a la
bioseguridad es el uso de medios líquidos en placas microtituladoras; este problema puede reducirse utilizando un formato de tubos cerrados.
Método de la nitrato reductasa
El método de la nitrato reductasa (NRA, por sus siglas en
inglés) se basa en la capacidad del M. tuberculosis de reducir
el nitrato a nitrito, arrojando un color rojo detectable a simple vista luego de la reacción de Griess, que fue inicialmente
empleada para la identificación bioquímica convencional del
M. tuberculosis. En un metaanálisis, el NRA ha demostrado
ser altamente sensible y específico en la detección de resistencia a la RMP y a la INH cuando se utiliza en bacilos aislados
clínicamente,23 y evaluaciones recientes sobre la detección de
resistencia a medicamentos de primera línea y al OFX ha
demostrado que existe una buena concordancia con el método de proporciones estándar.24 Se han obtenido resultados
alentadores sobre la DST de la RMP y la INH en lugares de
ingresos bajos y medianos, y los primeros estudios del NRA
aplicado directamente a muestras de esputo son muy prometedoras para su descentralización.25,26 Las mayores ventajas
del NRA son que este método se realiza en un medio L-J
clásico, con el que los laboratorios de TB ya están familiarizados y, por ende, no requieren equipos adicionales, lo cual
incrementa la posibilidad de este método de ser aplicado de
manera generalizada. Los resultados son fáciles de interpretar por un cambio de color. La bioseguridad no es un problema particular, puesto que la prueba se realiza en un medio
sólido y en tubos cerrados. Una desventaja del NRA es que
no puede utilizarse para las raras cepas de M. tuberculosis
que son nitrato reductasa negativas o para el M. bovis.
134
Métodos basados en los micobacteriófagos
Los micobacteriófagos específicamente infectan a las micobacterias y se replican en ellas. Se han propuesto diversos
métodos basados en fagos, junto con la DST basada en la
detección de su replicación en el M. tuberculosis expuesto a
medicamentos.
La prueba comercial FASTPlaque (Biotech Labs Ltd, Ipswich,
Reino Unido) se basa en el método originalmente descrito
por Wilson et al. para la DST rápida del M. tuberculosis por
medio de fagos líticos, lo que produce agujeros en un crecimiento micobacteriano rápido en césped.27 Los resultados se
ven a simple vista dentro de un período de 2 días. Diversos
estudios han evaluado la prueba FASTPlaque y el método
in situ basado en fagos para la detección de la resistencia a
la RMP y han obtenido resultados variables.28 Un metaanálisis reciente muestra que la evidencia actual utilizando el
método basado en fagos está ampliamente restringida a la
resistencia a la RMP de los cultivos de bacilos aislados, con
una alta sensibilidad pero con una especificidad variable y
ligeramente menor.29 Aún falta evidencia sobre la precisión
de estos métodos cuando se aplican directamente a muestras
de esputo. Las preocupaciones sobre este método incluyen
una falsa resistencia inexplicable en algunos estudios, las tasas altas de contaminación y los resultados indeterminados.
Todavía se requieren facilidades para realizar los cultivos.
Una prueba FASTPlaque de nueva generación que incluye un
suplemento antimicrobiano que contiene nistatina, oxacilina
y aztreonam (NOA) parece reducir la contaminación, pero
aún se requiere obtener mayor evidencia.30
Las pruebas con fagos reporteros de luciferasa se basan en la
infección del M. tuberculosis con fagos modificados que, por
ingeniería genética, se unen al gen de la luciferasa y produce
luz en presencia del adenosín trifosfato y del sustrato de luciferina. La prueba dura solo un aproximado de dos días y
el metaanálisis mencionado líneas arriba informó que había
una sensibilidad del 100% y una especificidad del 89–100%,
obtenido a partir de siete estudios, todos los cuales utilizaron
el cultivo de bacilos aislados.29 Debido a que requiere fagos
modificados por ingeniería genética y a su formato de detección (película fotográfica o luminómetro), esta técnica no ha
logrado ser ampliamente aplicada en los laboratorios clínicos de diagnóstico y parece ser más adecuada para laboratorios de investigación con la capacidad y la habilidad técnica
requerida para su realización. Se ha dejado de desarrollar un
formato comercial.
Los fluoromicobacteriófagos han sido recientemente descritos.31 Estos fagos modificados por ingeniería genética proporcionan un gen marcador fluorescente al M. tuberculosis,
el cual se detecta por microscopía de fluorescencia o citometría de flujo. La evaluación preclínica mostró que la adición
simultánea de la RMP o de la SM y de los fagos permite
que la DST se realice en menos de 1 día. La fluorescencia se
suprime únicamente en cepas sensibles, mientras que permanece intacta en cepas resistentes incluso luego de la fijación
con paraformaldehido, que proporciona una mejor bioseguridad. Es demasiado pronto para determinar la utilidad de
esta prueba, aunque parece ser prometedora.
DETECCIÓN GENOTÍPICA DE LA RESISTENCIA A LOS MEDICAMENTOS
La DST molecular o genotípica depende de la identificación
de mutaciones en el genoma bacilar que confieren resistencia. El problema principal es que estas mutaciones no han
sido bien determinadas para algunos medicamentos, lo que
puede explicar por qué las pruebas genotípicas fracasan, por
lo general, al documentar las mutaciones en cepas resistentes fenotípicamente, mientras que, en algunas mutaciones, la
relación causa-efecto con la resistencia a los medicamentos
continua siendo confusa.32–34 Además, la distribución de las
mutaciones que confieren resistencia puede variar geográficamente, vinculado posiblemente a la distribución de cepas
específicas, i.e., la familia Beijing o la TB-XDR.35,36 Según
nuestra experiencia, algunas mutaciones raras se encuentran
con mayor frecuencia en casos de recaída que en casos de
fracaso (repetido) del tratamiento. Nuestro conocimiento
sobre la base genética de la resistencia a los medicamentos
puede ser también parcial. En primer lugar, casi todos los
estudios de poblaciones se realizaron luego de seleccionar
previamente la cepa mediante la DST fenotípica. En segundo
lugar, se han determinado los puntos de corte para las DST
fenotípicas teniendo como objetivo la diferenciación más
clara entre poblaciones de cepas supuestamente sensibles
vs. resistentes y no para la predicción precisa de la actividad clínica de los medicamentos.37,38 Tal como Mitchison lo
afirmó, la selección de cepas con un alto nivel de resistencia puede haber introducido un error debido a este enfoque
discriminante.39 Para medicamentos tales como la RMP, con
un claro impacto en el resultado del tratamiento, los puntos
de corte de las DST fenotípicas pueden ser demasiado altos
para cubrir toda la resistencia clínicamente relevante. Esto
puede explicar las opiniones contradictorias concernientes
al significado de algunas mutaciones del gen rpoB (es decir,
leu511pro y leu533pro).40–42 La descripción original del método de proporciones recomendaba realizar la prueba a una
segunda concentración menor de RMP para mejorar la precisión.1 Otros puntos de corte pueden ser demasiado bajos,
tal como se sugiere mediante la controversia sobre el uso de
la INH para la enfermedad resistente a la INH y su actividad clínica documentada pese a las mutaciones del inhA.43
Es común que no se pueda encontrar mutación alguna en
cepas consideradas fenotípicamente resistentes a los medicamentos acompañantes tales como el EMB y se observa una
variación significativa en los resultados entre laboratorios o
con métodos diferentes.44 Se ha informado sobre la actividad
sinérgica del EMB y del ácido amoxiclavulánico incluso en
cepas consideradas como resistentes al EMB.45 Las mutaciones en el embB que confieren resistencia al EMB fueron
detectadas de manera sistemática en cepas de casos crónicos
seleccionados a una concentración crítica de la DST fenotípica inusualmente alta,46 mientras que, por el contrario, esto
es cierto solo para el 30 - 68% de cepas.33
Técnicas y requisitos
Todas las pruebas moleculares se inician con la extracción y
amplificación del gen diana a partir de la muestra. Los métodos utilizados para detectar las mutaciones posteriores a la
amplificación han sido revisados repetidas veces.46–50
La secuenciación del ADN, con visualización de la secuencia
completa de nucleótidos del ADN diana amplificado, puede
considerarse como una técnica de referencia, ya que proporciona la información más completa y precisa. Por lo general, permite el reconocimiento de cepas salvajes / mutantes
mezcladas y de cepas con mutaciones múltiples. Se evita el
falso diagnóstico de resistencia debido a mutaciones silentes.
Pocos laboratorios clínicos tienen el personal y equipo necesarios para realizar la secuenciación del ADN, pero existen
servicios de referencia o comerciales que están disponibles.
Aunque se desarrolló hace ya aproximadamente 15 años
atrás,51–53 los ensayos de sonda lineal (LPA, por sus siglas en
inglés) se han convertido recientemente en un tema de gran
interés para los PNT, luego de haber sido respaldados por la
OMS debido a que combinan rapidez y una alta precisión,
con requerimientos técnicos relativamente mínimos y un fácil
transporte de muestras. La técnica se basa en la hibridación
inversa de los productos de amplificación desde la muestra
de ADN hasta una serie de sondas de ADN inmovilizadas en
una cinta. Las sondas unidas a la muestra de ADN se visualizan posteriormente como bandas en la cinta por medio de
una reacción colorimétrica enzimática que se compara con el
patrón proporcionado. La INNO-LiPA Rif.TB® original (Innogenetics, Gante, Bélgica) tenía solo cuatro sondas mutantes y cinco silvestres, lo que incluía cuatro de las mutaciones
más frecuentes y toda la secuencia silvestre de ADN del grupo I de la región central del gen rpoB de M. tuberculosis. La
aparición de una banda de mutación proporciona, entonces,
una identificación hasta el nivel aminoácido. La ausencia de
una banda silvestre indica que hay una mutación en el área
cubierta por la banda específica, sin proporcionar la información precisa sobre su naturaleza. La prueba GenoType®
MTBDRplus kit (Hain Lifescience, Nehren, Alemania) cubre las mismas mutaciones de RMP. Se añadieron las sondas
que detectan las mutaciones más frecuentes que confieren
resistencia a la INH en los genes de la región promotora del
katG y del inhA, además de una sonda para identificar el M.
tuberculosis. Una revisión reciente del LiPA encontró más
de 95% de sensibilidad y 100% de especificidad en la mayoría de estudios hechos en bacilos aislados,54 mientras que
nuestro laboratorio ha informado estar prácticamente en total acuerdo con la DST fenotípica de RMP al analizar una
gran serie de muestras de esputo.53 Informes recientes sobre
el rendimiento del GenoType en bacilos aislados o en esputo
han mostrado una sorprendente variación en la sensibilidad
y especificidad con ambos medicamentos, posiblemente relacionada con las diferentes poblaciones de estudio y/o el
patrón oro.55–58 De manera interesante, su sensibilidad puede
también depender del perfil de resistencia, que varía desde
cerca de 91% para la TB-MDR hasta solo 56%/70% para la
monorresistencia a la INH / RMP.59 Un nuevo LPA, la prueba Genotype MTBDRsl, ha sido desarrollado para el EMB y
los principales medicamentos contra la TB de segunda línea.
Se ha informado que hay una correlación perfecta con los resultados de la secuenciación del ADN, con una sensibilidad
comparada con la DST fenotípica que alcanza el 89% para
el OFX, 75% para la amikacina y 87% para la capreomicina, pero solo 38% para la resistencia al EMB.60 No se ha
evaluado la resistencia a la KM y a las fluoroquinolonas de
última generación, de manera que la utilidad clínica de esta
prueba no es aún totalmente certera.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas
en inglés) en tiempo real, que ha sido analizada por García
de Viedma,48 permite la detección de la señal de hibridación
durante la amplificación exitosa a través del monitoreo del
incremento de la fluorescencia de los diversos tipos de sondas etiquetadas. En diversos estudios, las sondas diseñadas
de manera adecuada han permitido la detección precisa de la
resistencia a la RMP tanto en bacilos aislados como en el esputo y también, aunque con menor sensibilidad, la resistencia a la INH y a las fluoroquinolonas.61,62 La principal ventaja de la PCR en tiempo real es el sistema de un solo tubo,
que protege contra la contaminación cruzada del ADN amplificado puesto que los tubos no necesitan volverse a abrir
nunca más. El equipo es mucho más costoso que el necesario
135
para la LPA, pero no es específico para esta aplicación y se
puede encontrar disponible cada vez más en los laboratorios
de referencia, también en países de bajos recursos. El costo
del equipo que llega al mercado puede, por ende, ser una
preocupación mayor que su rendimiento aparentemente excelente, un tema sobre el cual ya están empezando a aparecer
los primeros informes.63
Se han desarrollado diversos equipos de micromatrices de
ADN (biochip de ADN) para la detección de la resistencia
a medicamentos contra la TB. Esta tecnología se basa en la
unión del ADN diana etiquetado y amplificado con fluorescencia a un gran conjunto de sondas de oligonucleótidos
inmovilizadas en un punto precisamente definido en una almohadilla de gel de poliacrilamida o en un transportador de
vidrio. La fluorescencia depende del grado de homología entre la sonda de ADN y la muestra de ADN, que permite, por
ende, la identificación de mutaciones a través de la comparación de la diferencia de intensidad de la fluorescencia de sus
sondas con la fluorescencia de las sondas de ADN silvestre
en las diversas posiciones del chip. El formato se presta, de
manera exquisita, a la detección simultánea de la resistencia
a los diversos medicamentos, también a partir de muestras
clínicas. Se han comercializado diversos chips, principalmente para la RMP y la INH. Hasta el momento, los informes
de evaluación han sido pocos y no siempre tan favorables.
El problema principal parece ser la cobertura completa de
todas las mutaciones posibles, que también pueden variar
dependiendo del lugar.64,65
Se han empleado también otros sistemas de detección. Además de ser muy económica, la detección de productos desnaturalizados de la PCR utilizando la cromatografía líquida de
alta eficacia (HPLC, por sus siglas en inglés) ha sido descrita
como la forma de detección ideal para el análisis de alto
rendimiento.40 El primer informe sobre la DST de la RMP
mostró resultados prometedores. Se puede mejorar más la
sensibilidad, pero la especificidad del método puede haber
sido subestimada al considerar todas las mutaciones en el
leu511pro como falsas resistentes. El principal obstáculo es
el costo elevado de los equipos de HPLC, que se encuentran
en raras ocasiones en laboratorios de bacteriología.
Pros y contras de las pruebas genotípicas
De todos los métodos de DST, las técnicas genotípicas tienen el potencial de arrojar resultados de manera más rápida — pueden requerir únicamente horas. Sin embargo, una
excelente logística es crucial para cumplir con esta promesa.
Las muestras no necesitan tener bacilos viables, lo que hace
que el transporte sea seguro y que la DST no sea sensible a
retrasos. Aunque son de alta tecnología, estos métodos pueden ser, no obstante, altamente accesibles. Los especímenes
muertos son fáciles de despachar en materiales de empaque
desechables y económicos a través del correo ordinario.
La infraestructura, los equipos y la capacitación requeridos
para la LPA son relativamente simples y están al alcance de
los laboratorios de referencia de TB, también en lugares de
bajos recursos, mientras que las pruebas moleculares con
mayores demandas de habilidad y/o equipos podrían no
ser específicas para la TB. Los laboratorios moleculares generales podrían, por ende, añadir fácilmente trabajo en especímenes de TB muertos o extractos de ADN a su batería
de pruebas de rutina, siempre que adquieran los reactivos o
equipos adecuados. Dado un sistema de remisión y retroalimentación de buen funcionamiento, una instalación central
automatizada como tal podría atender a un área muy gran-
136
de. Entonces, el principal obstáculo podría continuar siendo
los altos costos recurrentes para la mayoría de pruebas.
El riesgo principal relacionado con pruebas genotípicas es la
contaminación cruzada masiva, que requiere la separación
de áreas de trabajo, una técnica meticulosa, controles internos rigurosos o técnicas especiales para su prevención.66,67
Estos requerimientos podrían limitar la descentralización de
pruebas menos sofisticadas tales como la LPA, que carece de
un mecanismo de prevención interno, en contraste con las
técnicas moleculares con balizas de un solo tubo. La DST
molecular puede fallar debido a la presencia de inhibidores de la polimerasa o con muestras clínicas paucibacilares
y en muestras baciloscópicamente negativas. Sin embargo,
para la detección de la resistencia a los medicamentos, su
menor sensibilidad puede ser contrarrestada mediante la indiferencia a la contaminación y la pérdida de viabilidad, una
causa frecuente del fracaso con pruebas fenotípicas. Barnard
y colegas reportaron una tasa de éxito del 97% con DST
molecular vs. 87% con DST fenotípica en muestras de esputo baciloscópicamente positivas.55 La DST genotípica puede
arrojar resultados falsos sensibles con una cobertura incompleta de la resistencia fenotípica por mutaciones conocidas.
Además, la cobertura de la RMP es incompleta, ya que solo
el Grupo I de la región central del rpoB es el objetivo en las
pruebas de rutina, mientras que se han descrito también mutaciones que confieren resistencia a la RMP en los Grupos
II y III y en otros lugares.68 Las causas menos frecuentes de
error en las DST genotípicas son las mezclas (cepa silvestre /
mutante emergente; mutaciones múltiples) y las mutaciones
silentes, con un cambio de nucleótido pero no de aminoácido, dependiendo también de la técnica empleada. En general,
estas fuentes de error pueden arrojar, para las técnicas y medicamento (RMP) más confiables, un total aproximado de
5% de resultados falsos sensibles y 1% de falsos resistentes.
¿DETECCIÓN RÁPIDA O CONFIABLE DE LA RESISTENCIA A
LOS MEDICAMENTOS?
Es cuestionable si la detección de la resistencia a los medicamentos contra la TB puede ser rápida y, a la vez, altamente
precisa. La DST genotípica de la RMP puede ser más precisa
que los métodos fenotípicos rápidos. Además de las dudas
que ya se han suscitado sobre los puntos de corte convencionales, algunas mutaciones llegan a un costo de aptitud y
crecen pobremente.69 En particular, si no son altamente resistentes, el crecimiento en presencia del medicamento puede ser muy difícil de probar. Según nuestra experiencia, se
puede requerir la repetición de las pruebas y un inóculo de
10 a 100 veces más fuerte para que una cepa revele su verdadera naturaleza, incluso para la RMP o la INH e incluso
luego de 6 semanas de incubación en un medio L-J. Aunque
esto continúe siendo verdad para todos los métodos de DST
rápidos, el peligro será mayor cuando un crecimiento menor
que no desencadene la señal de detección pase desapercibido
(es decir, con detección colorimétrica). Asimismo, una técnica automatizada relativamente flexible tal como el MGIT
parece no detectar estas cepas con mayor frecuencia.70 Esto
también se sugirió en un estudio comparativo realizado entre nueve laboratorios de referencia supranacionales (SRL,
por sus siglas en inglés), en el que se utilizó diversos métodos
estándares para un panel que contenía 12 cepas portadoras
de estas mutaciones.71 Todas resultaron sensibles mediante
el BACTEC (MGIT o radiométrica), mientras que todas excepto una o dos eran resistentes mediante el método de proporciones en un medio L-J o agar. El mismo panel de cepas
fue uniformemente sensible mediante el método colorimétrico de alamar azul y la técnica MODS en un laboratorio
de referencia nacional (M. Joloba, comunicación personal).
Aunque por lo general se considera que es raro, la prevalencia de solo tres de las mutaciones faltantes en el panel de los
SRL (leu511pro, his526leu y leu533pro) alcanzó el 22% de
todas las mutaciones en el rpoB en una muestra sistemática
tomada en Hong Kong.40 Al estar todavía pendientes más investigaciones sobre su frecuencia e importancia clínica, sería
acertado no juntar dichas cepas con las cepas completamente sensibles a la RMP.
LA DST RÁPIDA PARA EL CONTROL DE LA TUBERCULOSIS
Los PNT realizan las DST para la vigilancia y el manejo de
la TB-MDR (Tabla). Los métodos convencionales lentos,
pero probablemente más precisos y menos costosos, son más
apropiados para la vigilancia. La vigilancia que tiene como
objetivo el monitoreo continuo de la resistencia a los medicamentos entre casos de primer retratamiento proporcionará, al mismo tiempo, un diagnóstico temprano de algunos
casos de TB-MDR.
La DST rápida puede ayudar a reducir aún más la demora
en el tratamiento, pero las indicaciones y tiempo óptimos
basados en los criterios clínicos y baciloscópicos continúan
siendo cruciales. Esto puede ser problemático de dos maneras. Una larga tradición de exceso de énfasis en la conversión del frotis y los objetivos de curación, la ausencia de
tratamiento organizado de la TB-MDR y la negligencia en
el aseguramiento de la calidad de la microscopía de BAAR
causan, por lo general, una subdetección de la demora en
la conversión y del fracaso del tratamiento. La educación y
supervisión correctas, mas no la introducción de la DST rápida, deben ser, por ende, la primera prioridad. Por el contrario, la excelente microscopía combinada con la eliminación
prolongada de bacilos muertos luego de una detección tardía
puede hacer que la DST rápida sea ineficaz, particularmente
si la TB-MDR es rara. Bajo tales condiciones, el análisis preliminar con tinción vital con diacetato de fluoresceína (DAF)
puede ofrecer una solución.14 Se requiere una confirmación
posterior, pero hasta el momento esta técnica ha predicho
altamente el crecimiento en un medio L-J y en la DST sobre
láminas. La técnica tiene pocos requerimientos y, con la llegada de los microscopios de fluorescencia con diodos emisores de luz (LED, por sus siglas en inglés), el almacenamiento
congelado de los reactivos de DAF sensibles pueden ser el
factor principal que restringe su aplicación descentralizada.
¿Qué método(s) de DST rápida debe elegir un programa?
Los factores que deben ser considerados son la adecuación
al lugar, incluyendo los costos iniciales y recurrentes y la sostenibilidad, la velocidad para obtener un resultado válido, la
confiabilidad en términos de valores predictivos y la accesibilidad vinculada a las posibilidades del uso centralizado vs.
descentralizado.
Los métodos tales como el MGIT y las técnicas moleculares,
que requieren personal, instalaciones e infraestructura (principalmente el nivel de seguridad y el suministro confiable de
energía) que exceden el nivel general de desarrollo de un país,
pueden ser únicamente empleados en algunos centros de excelencia. La dependencia de equipos o suministros costosos y
sensibles, que tienen como resultado costos operativos muy
altos, también se convertirá rápidamente en un problema si
más de unas pocas muestras requieren ser analizadas. Una
vez que el financiamiento otorgado por donantes se agota, se
encuentra que, incluso en países de medianos recursos, solo
los ricos pueden darse el lujo de pagar por estas pruebas.
En lo concerniente a la DST genotípica, el transporte fácil
de las muestras junto con la adecuación para las pruebas de
alto rendimiento y bajo costo (por ejemplo, mediante la desnaturalización de la HPLC [dHPLC]) en solo unas cuantas
instituciones de remisión puede contrarrestar la mayoría de
las objeciones en contra de la alta tecnología. La remisión a
larga distancia de las muestras y la obtención oportuna de
los resultados pueden, por ende, introducir nuevos desafíos,
aunque la excelente organización, logística y comunicación
necesitarán siempre ser parte del manejo de la TB resistente
a los medicamentos.
Los métodos que dependen del crecimiento son más lentos
que aquellos basados en el metabolismo o en las técnicas
genotípicas. Dado que representa una fracción de la demora
total usual entre la identificación inicial de una persona sospechosa de tener TB-MDR y el inicio del tratamiento para la
TB-MDR, la diferencia de 1 – 2 semanas entre los métodos
basados en el crecimiento es irrelevante y puede ser incluso
errónea debido al alto riesgo de error con los cultivos con
crecimiento pobre. La DST muy rápida y directa basada en
fagos líticos parece tener tasas excesivamente altas de fracaso, lo que no ocurre en el caso de pruebas genotípicas más
rápidas, que no toman en consideración los problemas de
viabilidad o crecimiento.
Los valores predictivos de la DST dependen considerablemente de la prevalencia de la resistencia a la RMP (o al medicamento de segunda línea), pese a que todavía es una condición relativamente rara en la mayor parte del mundo. La
alta especificidad y sensibilidad de la DST es absolutamente
esencial para los estudios aleatorios y, por ende, los métodos
convencionales lentos pueden ser indicados principalmente.
Sin embargo, para el manejo de la TB-MDR, es obligatorio emplear un método de análisis de casos sospechosos que
conduzca a diagnósticos rápidos y a una transmisión reducida de cepas peligrosas. La prevalencia de la resistencia puede
verse entonces significativamente incrementada con criterios
de preselección adecuados. Puesto que ninguna técnica es
100% precisa, para esta prescripción es preferible realizar
una prueba rápida con alta sensibilidad y con puntos de corte que tengan como objetivo el sobrediagnóstico, más que el
137
infradiagnóstico, de la resistencia a la RMP. Todas las pruebas fenotípicas basadas en el crecimiento se arriesgan a no
detectar las cepas MDR que crecen poco, pero esto puede ser
menor para la DST sobre láminas, que depende de la visualización óptima de incluso un crecimiento menor.
Un método sensible que sea también adecuado para ser
usado de manera descentralizada permitirá una cobertura
óptima. Por ende, el método ideal debe ser también seguro,
simple y robusto. Pese a la abundancia relativa de las evaluaciones multicéntricas publicadas y de los estudios en los
lugares de prueba sobre las diversas técnicas descritas en el
presente documento, los informes sobre su rendimiento en
condiciones de campo son raros. A priori, la descentralización parece ser menos obvia para algunos de los métodos
discutidos en el presente documento, lo que requiere niveles
mayores de seguridad debido al formato de placas (DST colorimétrica, MODS), mientras que cualquier DST indirecta
de cepas aisladas o cultivos líquidos con manipulación posterior de cultivos vivos en crecimiento requerirán también de
laboratorios con un nivel de bioseguridad de 2 – 3. Solo el
NRA y la DST sobre láminas presentan menos requerimientos de seguridad, lo que permite un uso descentralizado.26
Los métodos fenotípicos rápidos basados en la visualización
del crecimiento pueden ser también más resistentes y, por
ende, más adecuados para la descentralización que aquellos
que utilizan otras técnicas de detección de crecimiento.
En la práctica, se requerirá más de un método. La DST fenotípica rápida puede ser accesible solo para una parte de la
población y podría, por lo tanto, complementarse con pruebas genotípicas basadas en los especímenes remitidos. La
DST fenotípica convencional lenta debe ser todavía utilizada
para el monitoreo epidemiológico, además de garantizar la
calidad en pruebas (descentralizadas) rápidas más predispuestas a cometer errores.
Referencias
Canetti G, Fox W, Khomenko A, Mitchison D A, Rist N,
Smelev N A. Advances in techniques of testing mycobacterial
drug sensitivity, and the use of sensitivity tests in tuberculosis control programmes. Bull World Health Organ 1969;
41: 21–43.
1. Palomino J C, Martin A, Von Groll A, Portaels F. Ra-
138
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
pid culture-based methods for drug-resistance detection
in Mycobacterium tuberculosis. J Microbiol Methods
2008; 75: 161–166.
Piersimoni C, Olivieri A, Benacchio L, Scarparo C. Current perspective of drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis complex: the automated nonradiometric system. J Clin Microbiol 2006; 44: 20–28.
Bastian I, Rigouts L, Palomino J C, Portaels F. Kanamycin susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis
using Mycobacterium Growth Indicator Tube and colorimetric method. Antimicrob Agents Chemother 2001;
45: 1934–1936.
Martin A, Von Groll A, Fissette K, Palomino J C, Varaine F, Portaels F. Rapid detection of Mycobacterium
tuberculosis resistance to second-line drugs by use of
the manual Mycobacterium Growth Indicator Tube
System. J Clin Microbiol 2008; 46: 3952–3956.
Anthony R M, Cobelens F G J, Gebhard A, et al. Liquid
culture for Mycobacterium tuberculosis: proceed, but
with caution. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1051–
1053.
Caviedes L, Lee T S, Gilman R H, et al. Rapid, efficient
detection and drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis in sputum by microscopic observation of broth cultures. J Clin Microbiol 2000; 38:
1203–1208.
Moore D A J, Evans C A W, Gilman R H, et al. Microscopicobservation drug-susceptibility assay for the
diagnosis of TB. N Engl J Med 2006; 355: 1539–1550.
Bernard E, Kreis B. Microculture sur lames du bacille de
Koch dans le sang humain. Utilisation du sang conservé
pour determiner la streptomycino-résistance. Ann Inst
Pasteur 1949; 77: 653–656. [French]
Dickinson J M, Allen B W, Mitchison D A. Slide culture
sensitivity tests. Tubercle 1989; 70: 115–121.
Dissmann E. The slide-culture as a rapid method for determination of the resistance of tubercle bacilli to chemotherapeutic agents. Bull Int Union Tuberc 1961; 31:
79–84.
Purohit S D, Gupta M L, Chauhan A, Nanavati V. A
new medium for rapid slide culture of tubercle bacilli.
Indian J Pathol Microbiol 1993; 36: 370–375.
Van Deun A, Hamid Salim M A, Kumar Das A P, Bastian I, Portaels F. Results of a standardised regimen for
multidrug-resistant tuberculosis in Bangladesh. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 560–567.
Hamid Salim A, Aung K J M, Hossain M A, Van Deun
A. Early and rapid microscopy-based diagnosis of true
treatment failure and MDR-TB. Int J Tuberc Lung Dis
2006; 10: 1248–1254.
Giampaglia C M S, Martins M C, Chimara E, et al. Differentiation of Mycobacterium tuberculosis from other
mycobacteria with p-nitrobenzoic acid using MGIT960.
Kim S J, Lee S H, Kim I S, Kim H J, Kim S K, Rieder H
L. Risk of occupational tuberculosis in National Tuberculosis Programme laboratories in Korea. Int J Tuberc
Lung Dis 2007; 11: 138–142.
Martin A, Fissette K, Varaine F, Portaels F, Palomino J
C. Thin layer agar compared to BACTEC MGIT 960
for early detection of Mycobacterium tuberculosis. J
Microbiol Methods 2009; 78: 107–108.
Robledo J, Mejia G I, Paniagua L, Martin A, Guzmán A.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Rapid detection of rifampicin and isoniazid resistance
in Mycobacterium tuberculosis by the direct thin-layer
agar method. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1482–
1484.
Franzblau S G, Witzig R S, McLaughlin J C, et al. Rapid, low technology MIC determination with clinical
Mycobacterium tuberculosis isolates by using the microplate Alamar Blue assay. J Clin Microbiol 1998; 36:
362–366.
Martin A, Portaels F, Palomino J C. Colorimetric redoxindicator methods for the rapid detection of multidrug
resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review and metaanalysis. J Antimicrob Chemother
2007; 59: 175–183.
Morcillo N, Di Giulio B, Testani B, Pontino M, Chirico
C, Dolmann A. A microplate indicator-based method
for determining the susceptibility of multidrug-resistant
Mycobacterium tuberculosis to antimicrobial agents.
Martin A, Camacho M, Portaels F, Palomino J C. Resazurin microtiter assay plate testing of Mycobacterium
tuberculosis susceptibilities to second-line drugs: rapid,
simple, and inexpensive method. Antimicrob Agents
Chemother 2003; 47: 3616–3619.
Martin A, Panaiotov S, Portaels F, Hoffner S, Palomino
J C, Ängeby K. The nitrate reductase assay for the rapid detection of multidrug resistant M. tuberculosis: a
systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 56–65.
Martin A, Palomino J C, Portaels F. Rapid detection
of ofloxacin resistance in Mycobacterium tuberculosis
by two low-cost colorimetric methods: resazurin and
nitrate reductase assays. J Clin Microbiol 2005; 43:
1612–1616.
Shikama M L, Ferro e Silva R, Villela G, et al. Multicentre study of nitrate reductase assay for rapid detection of rifampicinresistant M. tuberculosis. Int J Tuberc
Lung Dis 2009; 13: 377–380.
Asencios L, Yale G, Yagui M, et al. Programmatic implementation of rapid DST for Mycobacterium tuberculosis in Peru. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 743–749.
Wilson S M, Al-Suwaidi Z, McNerney R, Porter J, Drobniewski F. Evaluation of a new rapid bacteriophagebased method for the drug susceptibility testing of
Mycobacterium tuberculosis. Nature Med 1997; 3:
465–468.
Albert H, Heydenrych A, Mole R, Trollip A, Blumberg
L. Evaluation of FASTPlaqueTB-RIFTM, a rapid, manual test for the determination of rifampicin resistance
from Mycobacterium tuberculosis cultures. Int J Tuberc
Lung Dis 2001; 5: 906–911.
Pai M, Kalantri S, Pascopella L, Riley L W, Reingold A
L. Bacteriophage-based assays for the rapid detection of
rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis: a
meta-analysis. J Infection 2005; 51: 175–187.
Mole R, Trollip A, Abrahams C, Bosman M, Albert H.
Improved contamination control for a rapid phage-based rifampicin resistance test for Mycobacterium tuberculosis. J Med Microbiol 2007; 56: 1334–1339.
Piuri M, Jacobs W R, Hatfull G F. Fluoromycobacteriophages for rapid, specifi c, and sensitive antibiotic
susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis.
PLoS One 2009; 4: 4870.
Ramaswami S, Musser J M. Molecular genetic basis of
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update. Tubercle Lung Dis 1998; 79:
3–29.
Zhang Y, Telenti A. Genetics of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. In: Hatfull G F, Jacobs W R,
Jr, eds, Molecular genetics of mycobacteria. Washington
DC, USA: ASM Press, 2000: pp 235–254.
Sandgren A, Strong M, Muthukrishnan P, Weiner B K,
Church G M, Murray M B. Tuberculosis drug resistance
mutation database. PloS Med 2009; 6: e2.
Hillemann D, Kubica T, Rüsch-Gerdes S, Niemann S.
Disequilibrium in distribution of resistance mutations
among Mycobacterium tuberculosis Beijing and nonBeijing strains isolated from patients in Germany. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1229–1231.
Ano H, Matsumoto T, Suetake T, et al. Relationship between the isoniazid-resistant mutation katGS315T and
the prevalence of MDR-/XDR-TB in Osaka, Japan. Int J
Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1300–1305.
Mitchison D A. What is drug resistance? Tubercle 1969;
50 (Suppl): S44–S47.
Mitchison D A. Drug resistance in tuberculosis. Eur
Respir J 2005; 25: 376–379.
Mitchison D A. Standardisation of sensitivity tests (Correspondence). Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 69.
Yip C W, Leung K L, Wong D, et al. Denaturing HPLC
for high-throughput screening of rifampicin-resistant
Mycobacterium tuberculosis isolates. Int J Tuberc Lung
Dis 2006; 10: 625–630.
Ohno H, Koga H, Kohno S, Tashiro T, Hara K. Relationship between rifampin MICs and rpoB mutations of
Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Japan.
Moghazeh S L, Pan X, Arain T, Stover C K, Musser J M,
K reiswirth B N. Comparative antimycobacterial activities of rifampin, rifapentine, and KRM-1648 against a
collection of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates with known rpoB mutations. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2655–2657.
Frieden T R, Fine Sherman L, Maw K L, et al. A multiinstitutional outbreak of highly drug-resistant tuberculosis. JAMA 1996; 276: 1229–1235.
Madison B, Robinson-Dunn B, George I, et al. Multicenter evaluation of ethambutol susceptibility testing
of Mycobacterium tuberculosis by agar proportion
and radiometric methods. J Clin Microbiol 2002; 40:
3976–3979.
Abate G, Miörner H. Susceptibility of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to amoxycillin in combination with clavulanic acid and ethambutol. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 735–740.
Umubyeyi A N, Shamputa I C, Rigouts L, et al. Molecular investigation of recurrent tuberculosis in patients
from Rwanda. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 860–
867.
Palomino J C. Molecular detection, identification and
drug resistance detection in Mycobacterium tuberculosis. FEMS Immunol Med Microbiol 2009; 56: 103–111.
García de Viedma D. Rapid detection of resistance in
Mycobacterium tuberculosis: a review discussing molecular approaches. Clin Microbiol Infect 2003; 9:
349–359.
Pai M, Kalantri S, Dheda K. New tools and emerging
technologies for the diagnosis of tuberculosis: part II.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
139
Active tuberculosis and drug resistance. Expert Rev
Mol Diagn 2006; 6: 423–432.
Shamputa I C, Rigouts L, Portaels F. Molecular genetic methods for diagnosis and antibiotic resistance detection of mycobacteria from clinical specimens. Acta
Pathol Microbiol Immunolog Scand 2004; 112: 728–
752.
De Beenhouwer H, Lhiang Z, Jannes G, et al. Rapid
detection of rifampicin resistance in sputum and biopsy
specimens from tuberculosis patients by PCR and line
probe assay. Tubercle Lung Dis 1995; 76: 425–430.
Traore H, Fissette K, Bastian I, Devleeschouwer M,
Portaels F. Detection of rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates from diverse countries
by a commercial ine probe assay as an initial indicator
of multidrug resistance. Int J Tuberc Lung Dis 2000; 4:
481–484.
Traore H, Van Deun A, Chola Shamputa I, Rigouts L,
Portaels F. Direct detection of Mycobacterium tuberculosis complex DNA and rifampin resistance in clinical
specimens from tuberculosis patients by line probe assay. J Clin Microbiol 2006; 44: 4384–4388.
Morgan M, Kalantri S, Flores L, Pai M. A commercial
line probe assay for the rapid detection of rifampicin
resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic
review and metaanalysis. BMC Infect Dis 2005; 5: 62.
Barnard M, Albert H, Coetzee G, O’Brien R, Bosman
M E. Rapid molecular screening for multidrug-resistant
tuberculosis in a high-volume public health laboratory
in South Africa. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:
787–792.
Hillemann D, Rüsch-Gerdes S, Richter E. Evaluation
of the GenoType MTBDRplus assay for rifampicin and
isoniazid susceptibility testing of Mycobacteriuum tuberculosis strains and clinical specimens. J Clin Microbiol 2007; 45: 2635–2640.
Brossier F, Veziris N, Truffot-Pernot C, Jarlier V, Sougakoff W. Performance of the genotype MTBDR line
probe assay for detection of resistance to rifampin and
isoniazid in strains of Mycobacterium tuberculosis with
low- and high-level resistance. J Clin Microbiol 2006;
44: 3659–3664.
Balabanova Y, Drobniewski F, Nikolayevsky V, et al. An
integrated approach to rapid diagnosis of tuberculosis
and multidrug resistance using liquid culture and molecular methods in Russia. PLoS One 2009; 4: e7129.
Evans J, Stead M C, Nicol M P, Segal H. Rapid genotypic assays to identify drug-resistant Mycobacterium
tuberculosis in South Africa. J Antimicrob Chemother
2009; 63: 11–16.
Hillemann D, Rüsch-Gerdes S, Richter E. Feasibility of
the Geno Type® MTBDRsl Assay for fl uoroquinolone,
amikacin/capreomycin, and ethambutol resistance testing of Mycobacterium tuberculosis strains and in clinical specimens. J Clin Microbiol 2009; 47: 1767–1772.
Lin S Y G, Probert W, Lo M, Desmond E. Rapid detection of isoniazid and rifampin resistance mutations in
Mycobacterium tuberculosis complex from cultures or
smear-positive sputa by use of molecular beacons. J Clin
Microbiol 2004; 42: 4204–4208.
van Doorn H R, An D D, de Jong M D, et al. Fluoroquinolone resistance detection in Mycobacterium tuberculosis with locked nucleic acid probe real-time PCR. Int J
Tuberc Lung Dis 2008; 12: 736–742.
140
62. Helb D, Jones M, Story E, et al. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis and rifampin-resistance using
on-demand, near patient technology. J Clin Microbiol
2009. (epub ahead of print)
63. Caoili J C, Mayorova A, Sikes D, Hickman L, Plikaytis
B B, Shinnick T. Evaluation of the TB-biochip oligonucleotide microarray system for rapid detection of rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis. J Clin
Microbiol 2006; 44: 2378–2381.
64. Shimizu Y, Dobashi K, Yoshikawa Y, et al. Five antituberculosis drug-resistance genes detection using array
system. J Clin Biochem Nutr 2008; 42: 228–234.
65. Noordhoek G T, Kolk A H J, Bjune G, et al. Sensitivity
and specificity of PCR for detection of Mycobacterium
tuberculosis: a blind comparison study among seven laboratories. J Clin Microbiol 1994; 32: 277–284.
66. Noordhoek G T, Mulder S, Wallace P, van Loon A M.
Multicenter quality control study for detection of Mycobacterium tuberculosis in clinical samples by nucleic
amplification methods. Clin Microbiol Infect 2004; 10:
295–301.
67. Heep M, Rieger U, Beck D, Lehn N. Mutations in the
beginning of the rpoB gene can induce resistance to rifamycins in both Helicobacter pylori and Mycobacterium
1075–1077.
68. Gagneux S, Davis Long C, Small P M, Van T, Schoolnik
G K, Bohannan B J M. The competitive cost of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis. Science
2006; 312: 1944–1946.
69. Traore H, Ogwang S, Mallard K, et al. Low-cost rapid
detection of rifampicin resistant tuberculosis using bacteriophage in Kampala, Uganda. Ann Clin Microbiol
Antimcrob 2007; 6: 1.
70. Van Deun A, Barrera L, Bastian I, et al. Mycobacterium
tuberculosis strains with highly discordant rifampin
susceptibility test results. J Clin Microbiol 2009; 47:
3501–3506.
© 2010 The Union
SERIE DE ARTÍCULOS VANGUARDISTAS
Tuberculosis multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección
de casos
J. A. Caminero
Servicio de Neumología, Hospital de Gran Canaria ‘Dr. Negrín’, Universidad Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de
Gran Canaria, España; Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, París, Francia
RESUMEN
Aunque la epidemia de tuberculosis multidrogorresistente (TBMDR) es un problema muy reciente, existen muchos estudios
que han tratado de entenderla. Actualmente contamos con buenas estimaciones de la carga actual (aproximadamente 500,000
casos de TB-MDR en todo el mundo) y se están realizando proyecciones de estas cifras mediante la introducción de estrategias
potenciales de control de la TB-MDR. Las tendencias proyectadas en la incidencia de tuberculosis (TB) y de TB-MDR varían.
Los factores de riesgo para la resistencia pueden dividirse en
dos categorías: 1) los factores que facilitan la selección de la
resistencia en la comunidad y 2) las condiciones específicas que
parecen incrementar la vulnerabilidad de algunos pacientes a
la resistencia. La situación epidemiológica varía enormemente
entre países diferentes, principalmente debido a prácticas de
tratamiento deficientes y a una implementación insuficiente de
programas de control en el pasado – y aún hoy, en menor grado. Además, información reciente sugiere que los programas
nacionales de TB que utilizan de manera eficaz determinados
medicamentos existentes pueden posponer e incluso revertir la
epidemia de TB-MDR. En el presente artículo se analizan también otros factores que han contribuido a esta situación de epidemia. El reconocimiento de factores que llevan a una epidemia
en algunas regiones y la identificación de poblaciones en riesgo
ayudarán a concentrar los esfuerzos de detección de casos. Desde una perspectiva personal, los fracasos en el tratamiento con
regímenes de primera línea que contienen rifampicina y con contactos con casos de TB-MDR tienen las tasas de resistencia más
altas. Los pacientes que han sido tratados previamente por TB
y los otros factores de riesgo analizados en el presente artículo
deben priorizarse en la detección de casos.
LA HISTORIA de la resistencia a los medicamentos antituberculosos es bastante reciente, se originó hace poco más de
60 años atrás con el desarrollo de los medicamentos antituberculosos.1–3 Durante décadas, el problema se identificó en
áreas localizadas, entre pacientes tratados en centros de referencia en países industrializados.4,5 Con el descubrimiento de
la rifampicina (RMP) en 19666 y la expansión de su uso entre 1970 y 1990, los pacientes que ya eran portadores de las
cepa de Mycobacterium tuberculosis resistentes a isoniazida
(INH) se volvieron resistentes a la RMP. Este fue el inicio de
un problema progresivamente creciente, la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR, definida como la resistencia a
por lo menos INH y RMP7), que ha alcanzado proporciones
epidémicas en algunos países. La curación de la TB en estos
pacientes es difícil, ya que portan cepas resistentes a los dos
medicamentos antituberculosos más eficaces. En las últimas
dos décadas, con el uso inadecuado de otros medicamentos
con acción antituberculosa, particularmente el de las fluoroquinolonas (FQ), los medicamentos de segunda línea más eficaces, la resistencia se ha ampliado a la TB extremadamente
drogorresistente (TB-XDR, definida como la TB-MDR más
la resistencia a cualquier FQ y a, por lo menos, uno de los
inyectables de segunda línea).8,9 Esta evolución gradual hacia
la epidemia actual empezó hace tan sólo 15 años atrás, en la
segunda mitad de los años 1990s, y no se propagó de manera
uniforme alrededor del mundo. Por lo tanto, mientras que
la situación es realmente preocupante en muchas regiones,
otras regiones casi no están afectadas y puede que nunca
lleguen a enfrentar niveles epidémicos de TB-MDR.
Es de crucial importancia reconocer los factores individuales
y colectivos que son responsables de la distribución global
heterogénea de la resistencia a los medicamentos e identificar aquellas poblaciones de mayor riesgo para poder desarrollar las estrategias de detección de casos más apropiadas.
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Artículos anteriores en esta serie
Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de proteger a las ﬂuoroquinolonas. Int. J. Tuberc.
Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis.
2009; 13(11): 1320–1330. No. 2: Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos.
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A.,
Palomino J. C. Diagnóstico de la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; tuberculosis multidrogorresistente; extremadamente drogorresistente; epidemiología; detección de casos; factor de riesgo.
* Enviar correspondencia a: José A. Caminero, Servicio de Neumología, Hospital de Gran Canaria ‘Dr. Negrín’, Barranco de
la Ballena s/n, 35020 Las Palmas de Gran Canaria, España. Teléf.: (+34) 928 269 845. Fax: (+34) 928 450 085. Correo electrónico: [email protected]
TB-MDR: epidemiología, factores de riesgo, detección de casos
LA CARGA GLOBAL DE LA RESISTENCIA A LOS MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
El uso inadecuado de recursos, en particular de las estrategias
de tratamiento disponibles, ha llevado a niveles alarmantes
de TB-MDR en muchas regiones del mundo. El incremento
gradual en las tasas inicial y global de resistencia a la INH y
de la TB-MDR ha sido resaltado por los cuatro informes realizados por el Proyecto Global de Vigilancia de Resistencia a
los Medicamentos Antituberculosos, publicados en conjunto
desde 1996 por la Organización Mundial de la Salud (OMS)
y la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (La Unión).7,10–12
En el último informe global, emitido en el año 2008, se recolectó información sobre sensibilidad a los medicamentos
de 90,726 pacientes en 83 países y territorios desde el año
2002 hasta el año 2007. La mediana de la prevalencia de la
resistencia en casos nuevos de TB fue 11.1% para cualquier
medicamento y 1.6% para la TB-MDR. La prevalencia de
TB-MDR en casos nuevos de TB oscila de 0% en ocho países
a 22.3% en Bakú, Azerbaiyán, y 19.4% en la República de
Moldavia. De los 20 escenarios con la proporción más alta
de TB-MDR en casos nuevos, 14 están ubicados en países de
la ex Unión Soviética (entre 6.8% y 22.3% en nueve países,
incluyendo Moldavia y Azerbaiyán) y cuatro en China (7%
en dos provincias en China).7,13
Un análisis de la tendencia del informe del año 2008 muestra
que, entre 1994 y 2007, la prevalencia de TB-MDR en casos
nuevos (resistencia inicial) se incrementó significativamente
en Corea del Sur y en dos blasts de Rusia: Tomsk y Orel. Por
el contrario, la prevalencia se mantuvo estable en Estonia
y Letonia, países que cuentan con altas tasas de TB-MDR
inicial. La prevalencia de TB-MDR en todos los casos de TB
disminuyó en Hong Kong y en los Estados Unidos. De los
37 países y territorios que presentaron datos representativos sobre la TB-XDR, cinco países, todos miembros de la
ex Unión Soviética, reportaron 25 o más casos de TB-XDR
cada uno, con una prevalencia de TB-MDR que variaba de
6,6% a 23,7%.7,13
Nuevos datos obtenidos de países del Mediterráneo Oriental
revelan que la prevalencia de la TB-MDR inicial fue más alta
que lo previamente estimado, con excepción de Marruecos y
Líbano que tenían tasas de 0,5% y 1,1%, respectivamente.
Las tasas de TB-MDR inicial en Jordania y Yemen fueron
5,4% y 2,9%, respectivamente. Las Américas, Europa Central y África reportaron las tasas de TB-MDR inicial más
bajas, con excepciones notables del Perú, Ruanda y Guatemala, que reportaron tasas de 5,3%, 3,9% y 3,0%, respectivamente.7,13
En el informe de 2008 de la OMS / La Unión se presentan
datos sobre casos previamente tratados en 66 países y dos
regiones de China. Se obtuvo los resultados de las pruebas
de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus siglas en
inglés) para 12.977 pacientes. La resistencia a por lo menos un medicamento antituberculoso variaba de 0% en tres
países europeos a 85,9% en Taskent, Uzbekistán. Las proporciones más altas de TB-MDR se reportaron en Taskent
(60,0%) y en Bakú, Azerbaiyán (55,8%). Los nuevos datos
provenientes del estado de Guyarat, India, que proporcionan
las primeras descripciones confiables de casos previamente
tratados en la India, muestran una tasa de 17,2% de TBMDR en este grupo.7
El informe de la OMS / La Unión del año 2008 también incluyó una estimación global del problema de la TB-MDR. Se
estimó la proporción de TB-MDR entre casos nuevos, casos
383
previamente tratados y casos mixtos en países sin información estadística disponible sobre la base de la información
sobre resistencia a los medicamentos proveniente de 114
países y dos regiones de China que reportan a este proyecto, combinado con otros nueve factores epidemiológicos. La
proporción estimada de TB-MDR para todos los países fue
luego aplicada a los casos incidentes de TB (basados también
en estimaciones indirectas). Se calculó que 489.139 casos
(455.093 – 614.215 casos con límites de confianza de 95%
[LC de 95%]) surgieron en el año 2006 y que la proporción global de TB-MDR entre todos los casos fue de 4,8%
(4,6 – 6,0 con LC de 95%). Se estimó que India, China y la
Federación Rusa tenían el número más elevado de casos de
TB-MDR: India y China poseen aproximadamente el 50%
de la carga mundial y la Federación Rusa un 7% adicional.
Veintisiete países representan el 86% de la carga mundial de
TB-MDR. Por otra parte, tal como se ha mencionado anteriormente, otros países y regiones se benefician de una situación más favorable. Las notables disparidades globales en la
situación de la TB-MDR se presentan en la Tabla 113 y se
comparan con el número total estimado de casos de TB.7,13
Esta nueva estimación de casi medio millón de casos en el
año 2006 fue claramente más alta que las estimaciones del
2000 y 2004 (272.906, LC de 95% 184.948 – 414.295 y
424.203, LC de 95%, 376.019 – 620.061 , respectivamente:
4,3% de todos los casos de TB: nuevos y previamente tratados). Este incremento se debe probablemente a un aumento
tanto en la incidencia (estimada) de TB como en la proporción de casos incidentes de TB que son casos de TB-MDR.
En la estimación del año 2004, los mismos tres países, China, India y la Federación Rusa, totalizaron 261362 casos de
TB-MDR, es decir el 62% de la carga mundial estimada.14
La TB-MDR continúa siendo una clara amenaza al control
de la TB en provincias de China y países de la ex Unión Soviética. Sin embargo, la información sobre resistencia a los
medicamentos no está disponible en diversos países, especialmente en África, lo que enfatiza la necesidad de métodos
más directos para supervisar la resistencia a la TB.7
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LAS DISPARIDADES EN LAS
TASAS DE TB-MDR
Tal como se ha mencionado anteriormente, la TB-MDR ya
constituye una gran preocupación en algunos escenarios,
mientras que en otras áreas donde poseen Programas Nacionales de Tuberculosis (PNT) bien constituidos se ven apenas
afectados y no se espera que la situación se deteriore en el
futuro.7,15,16 Se demuestra nuevamente que hay una relación
directa entre las buenas prácticas de los PNT en décadas
pasadas y las bajas tasas de resistencia y, por otra parte,
PNT deficientes y tasas de resistencia que se incrementan
de manera progresiva.15–18 Información reciente sugiere que
los PNT que utilizan los medicamentos existentes de manera eficaz pueden posponer e incluso revertir la epidemia de
TB-MDR.19 Las causas de resistencia más frecuentes en la
comunidad y la generación de TB-MDR bajo condiciones de
epidemia se enumeran en la Tabla 2.7,10–12,17,21–23
La prevalencia de TB-MDR está relacionada con 1) manejo
pasado de la TB, 2) manejo actual de la TB y 3) transmisión de la TB-MDR. Sin embargo, la epidemiología de la
TB-MDR depende de más que estos tres factores y, por este
motivo, las tendencias proyectadas en TB y en la incidencia
de TB-MDR varían ampliamente.19
La transmisión de la TB resistente a medicamentos se asocia
tanto con la virulencia de la cepa resistente a medicamentos
como con la sensibilidad de la población. Tal como sostienen
Borrell y Gagneux en su excelente artículo complementario
de esta Serie de Artículos Vanguardistas, los “modelos matemáticos predicen que el futuro de la epidemia de TB-MDR
y de TB-XDR dependerá en gran medida de la eficiencia de
la transmisión o de la aptitud relativa del Mycobacterium
tuberculosis resistente a medicamentos en comparación con
cepas sensibles a medicamentos”.24 Ambos autores ponen
énfasis en el hecho de que nuestra comprensión limitada
sobre la complejidad del fenómeno de la resistencia y, particularmente, de los factores biológicos nos impide predecir
con certeza las tendencias de la TB-MDR y la TB-XDR. El
impacto global actual de la aptitud de las cepas de TB-MDR
(es decir, de su propensión a propagarse19) no ha sido cuantificado, a pesar de que se han publicado recientemente una
serie de estrategias de modelaje.25–27
En un análisis reciente sobre los métodos actuales empleados
para supervisar la resistencia a los medicamentos, los autores, Cohen et al.,28 advierten que los métodos utilizados actualmente pueden representar obstáculos metodológicos en
la estimación del alcance real del problema, particularmente
donde existe altas tasas de coinfección de TB-VIH (virus de
inmunodeficiencia humana) o donde hay un sector privado
poderoso. Cohen et al. sugieren que las mejoras en la capacidad del laboratorio, las tecnologías de diagnóstico y la
vigilancia en sitios centinela podrán ayudar, a través de la inversión e investigación, a estimar la carga de resistencia a los
medicamentos de una manera más precisa.28 Los términos
“prevalencia” e “incidencia” se emplean aquí, no obstante,
con las definiciones aceptadas a las que se hace referencia.
El mundo puede dividirse en cuatro grandes regiones de
acuerdo con la influencia de los tres factores mencionados
líneas arriba; es decir, el manejo pasado y presente de la TB
y la transmisión de la TB-MDR.
Países con una epidemia: alta prevalencia e incidencia de TBMDR
Los países con una alta prevalencia e incidencia de TB-MDR
enfrentan una situación extrema. La mayoría comparte características comunes, tales como un manejo previo deficiente del caso. En muchos de estos países, el manejo de los casos
es todavía inadecuado y los factores causales mencionados
en la Tabla 2 no han sido identificados o tratados adecuadamente,17 lo que ha causado una alta incidencia de casos
nuevos y un empeoramiento del problema de resistencia.
384
Un manejo deficiente no se limita a casos incidentes, afecta
también a casos en los que se presume resistencia, lo cual
conlleva un espectro más amplio de resistencia en muchos
pacientes. En general, estos son países que también han
reportado casos de TB-XDR, una situación que puede haber estado incrementándose de manera constante durante un
largo periodo de tiempo. Más aún, en países con muchos
casos de TB-MDR y TB-XDR, es más probable (en términos
de frecuencia) que cepas con una mayor aptitud se hayan
establecido y se encuentren manteniendo la transmisión y
generando enfermedad al mismo ritmo que las cepas sensibles.7,10–12,29 Podría argumentarse de manera arbitraria que
este puede ser el caso de los países con una tasa de TB-MDR
inicial de > 3%. Sin embargo, también debe tomarse en cuenta el número total de pacientes, dado que algunos países densamente poblados con tasas altas de TB pueden tener una
tasa de TB-MDR inicial de < 3%, pero han acumulado miles
de pacientes con TB-MDR. Este es un tema complejo que ha
devenido en un número de artículos recientes sobre el modelaje matemático.25–27
Es claro que, para este grupo, el primer paso para lidiar con
la TB-MDR debe ser reducir el número de casos incidentes
anuales a través del abordaje de todos los factores presentados en la Tabla 2.17 Si este paso se lleva a cabo adecuadamente, como se ha venido haciendo en algunos países, el
siguiente paso es cuidar los casos frecuentes de TB-MDR
a través de buenas estrategias de manejo y tratamiento de
casos. Ocasionalmente, estos pasos pueden llevarse a cabo
de manera simultánea.4,29 Sin embargo, desafortunadamente, al enfrentarse al desafío de la TB-MDR, algunos países
han destinado la mayoría de sus recursos al manejo de casos
frecuentes, sin fortalecer el PNT. Esta estrategia no sólo es
costosa, sino que está también condenada al fracaso.
Países con alta prevalencia, pero baja o decreciente incidencia, de TB-MDR
Los países con alta prevalencia de la TB-MDR, pero con baja
o decreciente incidencia de la misma, han tenido condiciones deficientes de manejo de casos en el pasado, tal como se
describió líneas arriba, pero ,no obstante, han logrado implementar un buen PNT que maneja adecuadamente los factores causales descritos en la Tabla 2.18 Por lo tanto, aunque
la prevalencia acumulada y generación potencial de casos de
TB-XDR son preocupantes, estos países no están enfrentan-
do un problema de crecimiento y el manejo adecuado de los
casos de TB-MDR tendrá un impacto significativo. Tal como
se indica en el último informe de la OMS / La Unión, una
serie de países se encuentra ya en esta categoría.7,10–12 En esta
etapa, es crucial implementar buenas prácticas de manejo
nacional de casos para pacientes con TB-MDR dentro de las
actividades del PNT.4,30
Países con baja prevalencia e incidencia de TB-MDR
Los países con una baja prevalencia e incidencia de TBMDR poseen tradicionalmente un PNT que funciona bien y
mantienen, por lo general, un programa con un rendimiento
excelente que reporta muy pocos casos de TB-MDR anualmente. Muchos de estos países no han reportado casos de
TB-XDR, puesto que todos sus casos, incluyendo los casos
resistentes, han sido manejados adecuadamente. Una serie
de países se encuentran en esta categoría7,10–12 y sus proyecciones son buenas. Este grupo debe dedicarse a mantener (o
mejorar) el rendimiento del PNT y a proporcionar un tratamiento adecuado a sus pocos casos de TB-MDR.
Sin embargo, incluso en estos países el futuro puede ser incierto, tal como se ha demostrado en modelos matemáticos
recientes de la carga de TB futura.25–27 Las consecuencias de
los cambios al régimen de la Categoría I que contiene RMP
en escenarios con una alta prevalencia de VIH, así como en
escenarios con un tratamiento a gran escala concomitante
con terapia antirretroviral, son aún desconocidas.24,31
Países con una baja prevalencia, pero una creciente incidencia, de TB-MDR
Aunque es poco probable, parecen estar apareciendo países
con una baja prevalencia, pero una creciente incidencia, de
TB-MDR. La baja prevalencia en países muy pobres (especialmente en África) puede derivarse de un buen rendimiento
histórico del PNT o de la falta del uso generalizado de la
RMP hasta hace 20 años atrás. Estas teorías, sin embargo, no
han sido probadas.23 Es también probable que se asocie una
baja prevalencia con casos de TB-MDR infrareportados.23
Aunque esta situación no parece ser grave, la posibilidad de
un incremento en la incidencia es preocupante, puesto que
podría reflejar un rendimiento deficiente del PNT. En muchos otros escenarios, la epidemia de VIH / SIDA (síndrome
385
de inmunodeficiencia adquirida) podría amplificar aún más
el problema.22,32 Los pocos países afectados en esta categoría
necesitan fortalecer urgentemente sus PNT y lidiar con todos
los factores causales que aplican a su situación (Tabla 2).17
FACTORES DE RIESGO PARA LA RESISTENCIA
Los factores de riesgo para la resistencia pueden dividirse
en dos categorías: aquellos que facilitan la selección de resistencia en la comunidad, detallados en la Tabla 2,17,19,20,24
y las condiciones especiales que parecen hacer que algunos
pacientes sean más vulnerables a la resistencia.20,33 Estos pacientes deben ser priorizados en actividades de detección de
casos y se discutirán más adelante.
Tal como se ha mencionado anteriormente, una serie de factores han sido críticos en la aparición de epidemias en algunos países.17 Casi todos estos factores están vinculados a un
PNT que funciona de manera deficiente, ya sea porque la estrategia DOTS no se ha implementado o por otras múltiples
deficiencias. Vale la pena recordar que la estrategia DOTS no
fue definida por la OMS hasta 1993, cuando la TB fue declarada una emergencia de salud mundial.34 Antes de ello, muy
pocos países habían implementado estrategias nacionales
conforme a los lineamientos de la DOTS.16,35 Incluso hace 10
años, antes de que la TB-MDR fuera reconocida como una
epidemia, la estrategia DOTS abarcaba menos de la mitad
de la población mundial.36 Se puede inferir que hasta hace
10 años casi todos los pacientes de TB del mundo cumplían
con, por lo menos, algunas de las condiciones mencionadas
en la Tabla 2 y fue allí cuando la epidemia que enfrentamos hoy en día empezó a tomar forma. Esta situación pudo
haber generado casos de TB-MDR, que a su vez fomentaron la transmisión en los años siguientes. Otros factores de
riesgo importantes están asociados al suministro o calidad
de los medicamentos, a una posible ingesta inadecuada de
medicamentos por los pacientes y otros factores, tales como
la influencia del sector privado, el control deficiente de infecciones en centros de salud y hospitales y la posible alta
prevalencia de cepas MDR altamente virulentas de M. tuberculosis.17,19,20,23 Muchos otros factores de riesgo para la resistencia a los medicamentos y para la TB-MDR han sido identificados en publicaciones recientes: tratamiento previo de
TB,37,38 tratamiento irregular,38 sexo femenino,37 residentes
temporales,39 migración urbana,40 residencia urbana,40 viajeros frecuentes,39 menores de edad,39,40 carencia de un sistema
de desagüe en el hogar,38 alcoholismo más tabaco38 y cavidades en los pulmones.38 La duración del tratamiento previo, el
número de medicamentos antituberculosos de segunda línea
recibidos previamente y el sexo femenino se han identificado
también como factores de riesgo para la TB-XDR.41
De todos los factores mencionados en la Tabla 2, tal vez los
más difíciles de manejar sean la ausencia de supervisión total
durante la fase intensiva de tratamiento,42 la influencia dominante del sector privado en algunos países con una carga
alta de TB-MDR43 y la ausencia de medidas adecuadas de
control de infecciones en muchos países de medianos y bajos
recursos.8,21 Por otro lado, las cepas de TB-MDR responsables de la transmisión en la mayor parte del mundo son
desconocidas, como lo es también su aptitud potencial.44–46
También es difícil controlar y evaluar el impacto de la infección de VIH.8,21 En lo concerniente a las otras variables, la
mayoría de países ha logrado alcanzar un progreso significativo, incluyendo aquellos con una alta carga de TB-MDR.
IDENTIFICACIÓN DE PACIENTES CON SOSPECHA DE TB-MDR:
DETECCIÓN DE CASOS
Evidentemente, no todos los pacientes de TB tienen el mismo riesgo de portar cepas resistentes a los medicamentos
o de TB-MDR y sólo los países muy ricos pueden darse el
lujo de examinar a todos los pacientes de TB nuevos con
la prueba de sensibilidad a medicamentos. Por lo tanto, la
identificación de los pacientes que tienen un mayor riesgo
de resistencia se ha vuelto necesaria para priorizar la DST y
otros recursos disponibles en cada país. Se deben seleccionar
las intervenciones más costo-efectivas, puesto que todos los
trabajos contra la TB-MDR, desde la DST de confirmación
hasta el tratamiento, son siempre costosos.
Según la resistencia y los riesgos de TB-MDR,20,33 los pacientes se pueden clasificar en tres grandes grupos (Tabla 3):
1. Pacientes que, desde una perspectiva bacteriológica, son
propensos a portar la TB-MDR y lo hacen, por lo general, en el campo. Estos pacientes se clasifican como fracasos de la Categoría II de la OMS (2HRZES / 1HRZE
/ 5H3R3E3). Los pacientes que han fracasado en dos
regímenes que contienen RMP (Categorías I y II), el último de los cuales incluyó la administración de RMP durante, por lo menos, 8 meses, tienen mayor posibilidad
de tener TB-MDR y realmente tienen dicha enfermedad
en más del 85% de los casos.18,33,47 Este grupo es el
que tiene el riesgo más alto de TB-MDR y es el que tiene
la prioridad número uno para la DST. El riesgo de TBMDR es tan alto que en áreas o países que carecen de
acceso a la DST, pero tienen un programa de DOTS de
alta calidad, estos pacientes podrían empezar a recibir
un tratamiento con medicamentos de segunda línea sólo
en situaciones excepcionales.
2. Pacientes que, desde una perspectiva bacteriológica,
pueden portar la TB-MDR, pero las tasas de TB-MDR
varían entre países. Este grupo incluye dos condiciones:
i. Contactos cercanos con casos de TB-MDR que desarrollan TB. Aunque en teoría deberían haber sido infectados con la misma cepa de TB-MDR que el caso índice, estos pacientes pueden haberse infectado con otra
cepa (ya sea antes o después del contacto con el caso
índice), o con la misma cepa antes de que adquiriese la
resistencia. Esto podría explicar cómo los estudios que
3.
386
tratan este tema han reportado tasas de TB-MDR desde
65% hasta 85%.33,48–52 El riesgo es tan alto en estos
pacientes que sería aceptable iniciarlos en un régimen
similar al del caso índice mientras se esperan los resultados de la DST, incluso si posteriormente se requieren
hacer modificaciones sobre la base de dichos resultados.
ii. Pacientes que fracasaron con el régimen de la Categoría I de la OMS . Las tasas de TB-MDR en este grupo
de pacientes varían considerablemente. La proporción
depende de una serie de factores, incluyendo si se utilizó RMP en la etapa de continuación (2HRZE / 4HR)
o no (2HRZE / 6HE), la tasa inicial de resistencia a la
INH, la tasa inicial de TB-MDR, la idoneidad de la vigilancia del tratamiento, etc. Por lo tanto, mientras que
algunos países de este grupo tienen una tasa muy baja
de TB-MDR,53–55 la tasa en otros países podría exceder
el 80%.56–59 La situación se complica aquí aún más: en
países con tasas bajas de TB-MDR no se justificaría iniciar un régimen de tratamiento con medicamentos de
segunda línea, pero esta recomendación sería razonable
en países con tasas altas de TB-MDR. Por consiguiente,
no sólo es una prioridad obtener los resultados de la
DST de estos pacientes que confirmen un posible caso
de TB-MDR, sino que se recomienda una vigilancia regular para determinar la tasa total de TB-MDR en una
muestra representativa de estos pacientes. Esto facilitaría intervenciones terapéuticas en este grupo.
Pacientes en los cuales la tasa de TB-MDR no suele ser
alta. Este grupo se considera un grupo de riesgo moderado de TB-MDR e incluye lo siguiente:
i. Fracaso en el tratamiento antituberculoso en el
sector privado. Los regímenes de tratamiento difieren
significativamente en este sector y la supervisión es a
menudo inadecuada.60,61 Si tanto la INH como la RMP
se utilizan en el tratamiento, las posibilidades de adquirir TB-MDR se incrementarán claramente.
ii. Pacientes que continúan siendo baciloscópicamente positivos al terminar el segundo o tercer mes de un
régimen de tratamiento inicial. Todos los estudios que
involucran a estos pacientes concuerdan en que tienen
un riesgo mayor de TB-MDR,59,62 pero las tasas pueden
variar ampliamente dependiendo de factores múltiples,
principalmente de la tasa de TB-MDR inicial. Por consiguiente, cuando se tiene recursos suficientes disponibles,
una estrategia sólida utilizaría el cultivo y la DST (generalmente menos del 10% de la cohorte inicial).
iii. Recaídas y regresos luego de abandono de tratamiento.54,56,57 Desde un punto de vista bacteriológico,
estos pacientes deberían ser sensibles y, en teoría, los bacilos inactivos que no se estaban proliferando durante
el tratamiento serían responsables. Esta hipótesis puede
haber sido cierta hace 20 o 30 años, cuando la mayoría
de casos de TB en la comunidad eran sensibles a la mayoría de medicamentos antituberculosos. Actualmente,
como la resistencia inicial a la INH ha aumentado significativamente en muchos países, numerosos fracasos
provienen de casos inicialmente resistentes a la INH que
han seleccionado cepas resistentes a la RMP en la etapa
de continuación del tratamiento (es decir, la monoterapia con RMP).17 Estos casos se consideran curados
puesto que puede haber una conversión del frotis al seleccionar la resistencia a la RMP; en este caso, la sospecha de recaída es, en realidad, un fracaso. Determinadas
circunstancias hacen más verosímil esta situación, tales
como el uso de medicamentos errático, antecedentes de
una adherencia deficiente al tratamiento y una recaída
temprana. La tasa de TB-MDR en estos grupos de retratamiento varía de 0.4% a 4% en diferentes países y
es visiblemente más alta que la tasa de TB-MDR inicial,
pero mucho menor que las tasas presentes en fracasos
del tratamiento.53–59
iv. Exposición en instituciones que reportan brotes de
TB-MDR o una prevalencia alta de TB-MDR. Estos podrían ser pacientes que viven en refugios, prisioneros,
trabajadores de salud en clínicas, laboratorios, hospitales, etc.63–65 Esta situación es importante en escenarios
con una TB-MDR altamente endémica y donde se han
reportado brotes nosocomiales.
v. Residencia en áreas con una prevalencia alta de TBMDR. Debe recordarse que la proporción de TB-MDR
entre casos incidentes en países tales como Azerbaiyán
o Moldavia es mayor que la proporción entre los fracasos del tratamiento en Malaui o Nicaragua.7,16,53
vi. Antecedentes de tratamiento con medicamentos
antituberculosos de calidad baja o desconocida.33 A
pesar de ser desconocida, se cree que la proporción de
casos de TB-MDR debida a este fenómeno es significativa. Se sabe que muchos países emplean medicamentos
de baja calidad. Por lo tanto, todos los medicamentos
antituberculosos deberían cumplir con los estándares
de aseguramiento de calidad de la OMS.
vii. Tratamiento en PNT de rendimiento deficiente, especialmente aquellos con escasez de medicamentos reciente y/o frecuente.33
viii.Condiciones de comorbilidad asociadas con una
malabsorción o diarrea. La malabsorción puede devenir
en niveles bajos de los medicamentos en el suero y ha
sido principalmente descrita en pacientes VIH positivos
que utilizan la RMP.66,67
ix. Infección de VIH en algunos escenarios. El Informe
Global sobre Vigilancia de la Resistencia de la OMS /
La Unión y otros artículos no encontraron que el VIH
fuese un factor de riesgo para la resistencia.7,12 Suchindran et al. no pudieron demostrar una relación total
entre la TB-MDR (incluyendo la resistencia adquirida)
y el VIH, pero sus resultados sugieren que la infección
de VIH está vinculada con la TB-MDR primaria.31
Además, se han documentado numerosos brotes de
TB-MDR y TB-XDR en pacientes con VIH.21,22,68,69 Los
brotes institucionales, los programas de salud pública
387
sobresaturados y los problemas complejos de manejo
clínico pueden contribuir a la convergencia de las epidemias de TB-MDR y VIH.70 Se requieren estudios futuros bien diseñados y vigilancia en todas las regiones
del mundo para esclarecer aún más la relación entre la
infección de VIH y la TB-MDR.
Sobre la base de los diferentes niveles de riesgo de la TBMDR y considerando la carga potencial de TB-MDR y los
recursos disponibles en cada país, las indicaciones para el
cultivo, la DST y la introducción de un programa de TBMDR podrían determinarse mediante cuatro escenarios:
1. Países muy pobres sin la capacidad de llevar a cabo la
DST, pero con un programa DOTS sólido. Al implementar la DST a nivel nacional, estos países podrían
iniciar un programa de TB-MDR que proporcione un
tratamiento estandarizado con medicamentos de segunda línea a pacientes que fracasan con el régimen de la
Categoría II de la OMS.33 Esta opción debería ser la excepción, puesto que todos los países deben contar con,
por lo menos, un laboratorio capaz de realizar la DST
contra la INH + RMP; esta opción también podría ser
temporal en un determinado país. Los países con una
estrategia DOTS de rendimiento deficiente se excluyen
de este escenario.
2. Países de bajos y medianos recursos con una alta carga de TB-MDR. Estos países deberán realizar la DST
en, por lo menos, los tres grupos de alto riesgo de TBMDR: fracasos dentro del régimen de la Categoría II,
contactos con casos de TB-MDR que están desarrollando TB y fracasos en la Categoría I de tratamiento. Estos
deben ser los requisitos mínimos para todos los países
que deseen establecer un programa de tratamiento contra la TB-MDR.
3. Países de medianos recursos sin una carga excesiva de
TB-MDR. Estos países deben realizar la DST de rutina
para los 12 grupos de riesgo mencionados en la Tabla 3.
Esto sería ideal para todos los PNT que desean incorporar un programa contra la TB-MDR.
4. Países de altos recursos con una carga baja a moderada
de TB-MDR. Estos países pueden decidir llevar a cabo
la DST para todos los casos iniciales de TB-MDR, pero
esta recomendación puede ser controversial. Aunque
permitiría el diagnóstico temprano de la TB-MDR y facilitaría el tratamiento de estos pacientes, esta estrategia
podría no resultar costo-efectiva en muchos países.
CONCLUSIONES
Se espera que la información actualizada que se presenta en
este artículo ayude a comprender la situación actual de la
TB-MDR en los diferentes países del mundo y contribuya
a mejorar el control de la epidemia. Debe recordarse que
la mejor forma de manejar la TB-MDR es previniéndola mediante la implementación de buenos PNT y tratando
eficazmente todos los factores de riesgo involucrados. Una
vez logrados estos objetivos, una detección de casos eficaz y
un manejo adecuado ayudarán a contener la epidemia. Para
lidiar con esta epidemia, es crucial reconocer los orígenes
de las disparidades regionales en las tasas mundiales de TBMDR e identificar a los pacientes con sospecha de TB-MDR.
Referencias
1. Lehmann J. Twenty years afterward. Historical notes on
the discovery of the anti-tuberculosis effect of para-aminosalicylic acid (PAS) and the fi rst clinical trials (Editorial). Am Rev Respir Dis 1964; 90: 953–956.
2. British Medical Research Council. Streptomycin
treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council investigation. BMJ 1948; 2: 769–783.
3. Long E R, Ferebee S H. A controlled investigation of
streptomycin treatment in pulmonary tuberculosis. Public Health Rep 1950; 65: 1421–1451.
4. Caminero J A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: evidence and controversies. Int J Tuberc Lung
Dis 2006; 10: 829–837.
5. American Thoracic Society. Treatment of drug-resistant
tuberculosis. A statement by the Committee on Therapy.
Am Rev Respir Dis 1966; 94: 125–127.
6. Maggi N, Pasqualucci C R, Ballotta R, Sensi P. Rifampicin: a new orally active rifamycin. Chemotherapia
1966; 11: 285–292.
7. World Health Organization. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Antituberculosis drug resistance in the world.
Report no. 4. WHO/HTM/TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008: pp 1–120.
8. World Health Organization. The global MDR-TB &
XDR-TB response plan 2007–2008. WHO/HTM/
STB/2007.2007.387. Geneva, Switzerland: WHO,
2007: pp 1–51.
9. Caminero J A. Extensively drug-resistant tuberculosis:
is its definition correct? (Correspondence). Eur Respir J
2008; 32: 1413–1415.
10. World Health Organization. Tuberculosis: the WHO/
IUATLD global project on anti-tuberculosis drug-resistance surveillance. WHO Wkly Epidem Rec 1996; 71:
281–288.
Report no. 2— prevalence and trends. WHO/CDC/
TB/2000.278: Geneva, Switzerland: WHO, 2000: pp
1–253.
388
Report no. 3. WHO/CDS/TB/2004.343. Geneva, Switzerland: WHO, 2004: pp 1–129.
13. Wright A, Zignol M, Van Deun A, et al. Epidemiology
of antituberculosis drug resistance 2002–07: an update analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis
Drug Resistance Surveillance. Lancet 2009; 373: 1861–
1873.
14. Zignol M, Hosseini M S, Wright A, et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis
2006; 194: 479–485.
15. Aguillar R, Garay J, Villatoro M, et al. Results of a national study on anti-mycobacterial drug resistance in El
Salvador. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 514–520.
16. Chacón L, Lainez M, Rosales E, Mercado M, Caminero
J A. Evolution in the resistance of Mycobacterium tuberculosis to anti-tuberculosis drugs in Nicaragua. Int J
Tuberc Lung Dis 2009; 13: 62–67.
17. Caminero J A. Likelihood of generating MDR-TB and
XDR-TB under adequate National Tuberculosis Programme implementation. Int J Tuberc Lung Dis 2008;
12: 869–877.
18. Suárez P G, Floyd K, Portocarrero J, et al. Feasibility
and cost-effectiveness of standardised second-line drug
treatment for chronic tuberculosis patients: a national
cohort study in Peru. Lancet 2002; 359: 1980–1989.
19. Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing
epidemics of drug-resistant tuberculosis (Perspectives).
Nature Rev 2009; 7: 81–87.
20. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.
Emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402.
Geneva, Switzerland: WHO, 2008: pp 1–247.
21. Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively
drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis in a rural area of
South Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580.
22. Mac-Arthur A Jr, Gloyd S, Perdigão P, Noya A, Sacarlal
J, Kreiss J. Characteristics of drug resistance and HIV
among tuberculosis patients in Mozambique. Int J Tu-
berc Lung Dis 2001; 5: 894–902.
23. Ben Amor Y, Nemser B, Singh A, Sankin A, Schluger N.
Underreported threat of multidrug-resistant tuberculosis in Africa. Emerg Infect Dis 2008; 14: 1345–1352.
24. Borrell S, Gagneux S. Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1456–1466.
25. Dye C, Williams B G, Espinal M A, Raviglione M C.
Erasing the world’s slow stain: strategies to beat multidrug-resistant tuberculosis. Science 2002; 295: 2042–
2046.
26. Cohen T, Murray M. Modeling epidemics of multidrugresistant M. tuberculosis of heterogenous fitness. Nature Medicine 2004; 10: 1117–1121.
27. Blower S M, Chou T. Modeling the emergence of the
‘hot zones’: tuberculosis and the amplification dynamics of drug resistance. Nature Medicine 2004; 10:
1111–1116.
28. Cohen T, Coljin C, Wright A, Zignol M, Pym A, Murray
M. Challenges in estimating the total burden of drugresistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;
177: 1302–1306.
29. Almeida D, Rodrigues C, Udwadia Z F, et al. Incidence
of multidrug-resistant tuberculosis in urban and rural
India and implications for prevention. Clin Infect Dis
2003; 36: e152–e154.
30. Caminero J A. Management of multidrug-resistan tuberculosis and patients in retreatment. Eur Respir J
2005; 25: 928–936.
31. Suchindran S, Brouwer E S, Van Rie A. Is HIV infection
a risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? A
systematic review. PLoS One 2009; 4: e5561.
32. Swaminathan S, Paramasivan C N, Ponnuraja C, Iliayas S, Rajasekaran S, Narayanan P R. Anti-tuberculosis
drug resistance in patients with HIV and tuberculosis in
South India. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 896–900.
33. World Health Organization. Guidelines of the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2006.361. Geneva, Switzerland:
WHO, 2006: pp 1–174.
34. World Health Organization. Framework for effective
tuberculosis control. WHO/TB/94.179. Geneva, Switzerland: WHO, 1994: pp 1–7.
35. Marrero A, Caminero J A, Billo N E. Towards elimination of tuberculosis in a low income country: the experience of Cuba, 1962–1997. Thorax 2000; 55: 39–45.
36. World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, fi nancing. WHO report
2002. WHO/CDS/TB/2002.295. Geneva, Switzerland:
WHO, 2002: pp 1–227.
37. Lomtadze N, Aspindzelashvili R, Janjgava M, et al. Prevalence and risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in the Republic of Georgia: a population-based
study. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 68–73.
38. Barroso E C, Salani Mota R M, Oliveira Santos R O,
Oliveira Sousa A L, Brasileiro Barroso J, Nobre Rodrigues J L. Risk factors for acquired multidrug-resistant
tuberculosis. J Pneumol 2003; 29: 89–97.
39. Law W S, Yew W W, Chiu Leung C, et al. Risk factors
for multidrug-resistant tuberculosis in Hong Kong. Int J
Tuberc Lung Dis 2008; 12: 1065–1070.
40. Shen X, De Riemer K, Yuan Z A, et al. Drug-resistant
tuberculosis in Shanghai, China, 2000–2006: prevalen-
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
389
ce, trends and risk factors. Int J Tuberc Lung Dis 2009;
13: 253–259.
Jeon C Y, Hwang S H, Min J H, et al. Extensively drugresistant tuberculosis in South Korea: risk factors and
treatment outcomes among patients at a tertiary referral hospital. Clin Infect Dis 2008; 46: 42–49.
World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report
2008. WHO/HTM/TB/2008.393. Geneva, Switzerland:
WHO, 2008: pp 1–294.
World Health Organization. Public-private mix for
DOTS. Practical tools to help implementation. WHO/
CDS/TB/2003. 325. Geneva, Switzerland: WHO, 2003:
pp 1–44.
Gagneux S, Burgos M V, DeRiemer K, et al. Impact
of bacterial genetics on the transmission of isoniazidresistant Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathogens
2006; 2(6)-e61: 1–8.
Gagneux S, Davis Long C, Small P M, Van T, Schoolnik
G K, Bohannan B J M. The competitive cost of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis. Science
2006; 312: 1944–1946.
Burgos M, DeRiemer K, Small P M, Hopewell P C, Daley C L. Effect of drug resistance on the generation of
secondary cases of tuberculosis. Clin Infect Dis 2003;
188: 1878–1885.
Heldal E, Arnadottir T, Cruz J R, Tardencilla A, Chacon
L. Low failure rate in standardised retreatment of tuberculosis in Nicaragua: patient category, drug resistance
and survival of ‘chronic’ patients. Int J Tuberc Lung Dis
2001; 5: 129–136.
Kritski A L, Ozorio Marques M J, Rabahi M F, et al.
Transmission of tuberculosis to close contacts of patients with multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 331–335.
Teixeira L, Perkins M D, Johnson J L, et al. Infection
and disease among household contacts of patients with
multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis
2001; 5: 321–328.
Schaaf H S, Van Rie A, Gie R P, et al. Transmission of
multidrug-resistant tuberculosis. Pediatr Infect Dis J
2000; 19: 695–699.
Schaaf H S, Gie R P, Kennedy M, Beyers N, Hesseling P
B, Donald P R. Evaluation of young children in contact
with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis:
a 30-month follow-up. Pediatrics 2002; 109: 765–771.
Bayona J, Chavez-Pachas A M, Palacios E, Llaro K,
Sapag R, Becerra M C. Contact investigations as a
means of detection and timely treatment of persons
with infectious multidrug-resistant tuberculosis. Int J
Tuberc Lung Dis 2003; 7 (Suppl 3): S501–S509.
Harries A D, Nyirenda T E, Kemp J R, Squire B S, Godfrey-Faussett P, Salaniponi F M L. Management and
outcome of tuberculosis patients who fail treatment
under routine programme conditions in Malawi. Int J
Tuberc Lung Dis 2003; 7: 1040–1044.
Trébucq A, Anagonou S, Gninafon M, Lambregts K,
Boulahbal F. Prevalence of primary and acquired resistance of Mycobacterium tuberculosis to anti-tuberculosis drugs in Benin after 12 years of short-course chemotherapy. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 466–470.
Tuberculosis Research Centre Chennai, Indian Council
of Medical Research. Low rate of emergence of drug
resistance in sputum positive patients treated with short
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
course chemotherapy. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5:
40–45.
Quy H T W, Lan N T N, Borgdorff M W, et al. Drug
resistance among failure and relapse cases of tuberculosis: is the standard re-treatment regimen adequate? Int J
Tuberc Lung Dis 2003; 7: 631–636.
Yoshiyama T, Yanai H, Rhiengtong D, et al. Development of acquired drug resistance in recurrent tuberculosis patients with various previous treatment outcomes.
Saravia J C, Appleton S C, Rich M L, Sarria M, Bayona
J, Becerra M C. Retreatment strategies when first-line
tuberculosis therapy fails. Int J Tuberc Lung Dis 2005;
9: 421–429.
59 Chavez Pachas A M, Blank R, Smith Fawzi M C,
Bayona J, Becerra M C, Mitnick C D. Identifying early
treatment failure on Category I therapy for pulmonary
tuberculosis in Lima Ciudad, Peru. Int J Tuberc Lung
Dis 2004; 8: 52–58.
Uplekar M, Juvekar S, Morankar S, Rangan S, Nunn P.
Tuberculosis patients and practitioners in private clinics
in India. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 324–329.
Ollé-Goig J E, Cullity J E, Vargas R. A survey of prescribing patterns for tuberculosis treatment amongst doctors in a Bolivian city. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3:
74–78.
Wilkinson D, Bechan S, Connolly C, Standing E, Short
G M. Should we take a history of prior treatment, and
check sputum status at 2–3 months when treating patients for tuberculosis? Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2:
52–55.
Conover C, Ridzon R, Valway S, et al. Outbreak of multidrug-resistant tuberculosis at a methadone treatment
program. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 59–64.
Valway S E, Richards S B, Kovacovich J, Greifi nger R
B, Crawford J T, Dooley S W. Outbreak of multi-drugresistant tuberculosis in a New York State prison, 1991.
Am J Epidemiol 1994; 140: 113–122.
Pearson M L, Jereb J A, Frieden T R, et al. Nosocomial
transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. A risk to patients and health care workers.
Ann Intern Med 1992; 117: 191–196.
Gurumurthy P, Ramachandran G, Kumar A K H, et al.
Malabsorption of rifampin and isoniazid in HIV-infected patients with and without tuberculosis. Clin Infect
Dis 2004; 38: 280–283.
Sandman L, Schluger N W, Davidow A L, Bonk S. Risk
factors for rifampin-monoresistant tuberculosis. A casecontrol study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:
468–472.
Gordin F M, Nelson E T, Matts J P, et al. The impact
of human immunodeficiency virus infection on drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;
154: 1478–1483.
Robert J, Trystram D, Truffot-Pernot C, Jarlier V. Multidrugresistant tuberculosis: eight years of surveillance in
France. Eur Respir J 2003; 22: 833–837.
Wells C D, Cegielski J P, Nelson L J, et al. HIV infection and multidrug-resistant tuberculosis—the perfect
storm. J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S86–S107.
390
© 2010 The Union
Consideraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el
tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades
de casos
C. Lienhardt,* G. Davies†
* Asociación Alto a la TB y Departamento de Estrategia Alto a la TB, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza; †
Escuela de Ciencias Clínicas de la Universidad de Liverpool, Liverpool, Reino Unido
RESUMEN
En la actualidad, la carga de tuberculosis multidrogorresistente
(TB-MDR) se incrementa de manera alarmante en todo el mundo, lo cual obstaculiza considerablemente el control mundial de
la TB. El tratamiento de la TB-MDR es complejo, prolongado,
costoso y requiere de infraestructuras clínicas y de laboratorio
adecuadas. La mayoría de pacientes con TB-MDR aún no tienen
acceso a servicios de diagnóstico adecuados o a medicamentos
de segunda línea de calidad garantizada, lo que conlleva altos
niveles de morbilidad y mortalidad. Lograr tratamientos para
TB-MDR más efectivos y eficientes, con toxicidad reducida y
que puedan ser administrados de manera segura a personas coinfectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
constituye una prioridad de investigación urgente que podría
disminuir los costos de los sistemas de salud a nivel mundial. En
este contexto, comprender cómo diseñar y ejecutar mejor ensayos controlados aleatorizados ha cobrado una mayor importancia para mejorar el tratamiento de la TB-MDR, identificar las
combinaciones óptimas de medicamentos ya existentes y nuevos para ensamblar regímenes eficaces y seguros, de preferencia
de corta duración, que se puedan administrar fácilmente a los
pacientes y se puedan combinar de manera segura con el tratamiento antirretroviral. En el presente artículo, analizamos los
problemas metodológicos en el diseño y la ejecución de ensayos
de Fase II y Fase III que surjan a partir de este objetivo. Sugerimos que la selección racional de los diseños adecuados y las
mediciones de los resultados, junto con la aplicación de nuevas
tecnologías de diagnóstico, podrían ayudar a superar muchos
de los problemas metodológicos y logísticos. Estos avances podrían ser claves en la historia del progreso del tratamiento de
pacientes con TB-MDR y, tal vez, en última instancia, de la TB
sensible a los medicamentos. De igual manera que con el VIH,
los estudios clínicos en pacientes con TB resistente a medicamentos pueden ofrecer una vía más rápida y menos costosa para
la obtención de licencias que los estudios sobre el tratamiento de
la enfermedad sensible a medicamentos.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis multidrogorresistente; ensayo
clínico; desarrollo de medicamentos; diseño de ensayos; metodología
PESE a los avances de la estrategia DOTS, la aparición de
la tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) a nivel
mundial es una amenaza para el control de la tuberculosis
(TB).1,2 La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima
que más de 500000 casos de TB-MDR surgen anualmente,
150000 de los cuales fallecen.3 Actualmente, todos los casos
de tuberculosis extremadamente drogorresistente (TB-XDR)
de todas las regiones del mundo han sido reportados y representan hasta el 25% de los casos aislados de TB-MDR.4
El tratamiento de la TB-MDR es prolongado, costoso y requiere de una infraestructura clínica y de laboratorio adecuada. A pesar de que los expertos concuerdan acerca de
los principios básicos, existe una falta de consenso sobre
los regímenes óptimos para los pacientes con TB-MDR.5
En contraste con la la evidencia científica que sustentan la
quimioterapia de corto plazo para la TB sensible a medicamentos (TB-DS),6 las recomendaciones para el tratamiento
de la TB-MDR son la expresión de la opinión de expertos
procedente de estudios de observación y de la experiencia
personal. Como resultado de ello, los regímenes varían enormemente.7 Además, la mayoría de medicamentos de segunda
línea son costosos y tienen toxicidades problemáticas e interacciones poco estudiadas. Por lo tanto, la interrupción del
tratamiento es común, lo que conlleva graves consecuencias
tanto para los individuos como para las comunidades.8
La OMS recomienda que el tratamiento de la TB-MDR debe
basarse en las pruebas de sensibilidad a los medicamentos
(DST, por sus siglas en inglés) de casos aislados de pacientes
y/o antecedentes de tratamiento previo9 y debe incluir, por lo
menos, cuatro medicamentos con una efectividad prácticamente comprobada, incluyendo un agente inyectable por un
período ≥ 6 meses. Los medicamentos deben administrarse 6
días a la semana bajo observación directa durante 18 meses
luego de la conversión del cultivo. De acuerdo con el entorno
Articulos anteriores en esta serie Editorial: Chiang C-Y. Serie de artículos
vanguardistas sobre la tuberculosis resistente a medicamentos: es momento de
proteger a las ﬂuoroquinolonas. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1319. No.
1: Zhang Y., Yew W. W. Mecanismos de resistencia a medicamentos en el Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009; 13(11): 1320–1330. No. 2:
Borrell S., Gagneux S. Infecciosidad, aptitud reproductiva y evolución del Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2009;
13(12): 1456–1466. No. 3: Van Deun A., Martin A., Palomino J. C. Diagnóstico de
la tuberculosis resistente a medicamentos: confiabilidad y rapidez en la detección.
Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(2): 131–140. No. 4: Caminero J. A. Tuberculosis
multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int. J.
Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390.
Enviar correspondencia a: Christian Lienhardt, Stop TB Partnership & Stop TB Department, World Health Organization,
20 avenue Appia, CH-1211 Geneva 27, Switzerland. Teléf.: (+ 41) 22 791 25 86. Fax: (+ 41) 22 791 48 86. Correo electrónico: [email protected]
†
Ensayos clínicos sobre TB-MDR
del sistema de salud local, se proponen dos enfoques distintos: 1) un tratamiento individualizado, con una DST realizada para cada paciente, o 2) un tratamiento estandarizado,
basado en los patrones de resistencia locales determinados a
partir de la vigilancia de la resistencia a medicamentos antituberculosos basada en la población.
Los resultados del tratamiento de pacientes con TB-MDR no
son óptimos. En un metaanálisis reciente, la tasa de éxito total del tratamiento (proporción de pacientes que se curaron
o terminaron el tratamiento) fue solo de 62% (intervalo de
confianza [IC] de 95%: 58–67),10 con una diferencia estadísticamente no significativa de 10% en el éxito del tratamiento entre estudios de regímenes de tratamiento individualizado (64%; IC de 95%: 59-68) y estandarizado (54%; IC
de 95%: 43-68). En otro metaanálisis, el 62% (IC de 95%:
57-67) de los pacientes tuvo resultados exitosos, mientras
que el 13% (IC de 95%: 9-17) abandonó el tratamiento, el
11% (IC de 95%: 9-13) falleció y el 2% (IC de 95%: 1-4)
fue transferido a otra institución.11 La mortalidad reportada
es particularmente alta entre los pacientes con el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH).12,13
La mayoría de pacientes con TB-MDR todavía no tiene acceso a servicios de diagnóstico adecuados o a medicamentos
de segunda línea de calidad garantizada, lo que lleva a altos
niveles de morbilidad y mortalidad. El fracaso del tratamiento de la coinfección de TB-MDR y VIH puede incrementar el
riesgo de TB-XDR,12 lo que genera problemas significativos
para el control de las epidemias de la TB-MDR y el VIH.14
Por todas estas razones, se reconoce cada vez más que la investigación de tratamientos más eficaces y eficientes para la
TB-MDR con toxicidad reducida es altamente prioritaria15
y podría permitir ahorrar costos en los sistemas de salud a
nivel mundial.
¿POR QUÉ SE NECESITAN LOS ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA
TB-MDR?
Con excepción de un ensayo,16 los datos sobre los agentes
existentes de segunda línea se refieren al tratamiento de la
enfermedad resistente a la isoniazida (INH) antes de la introducción de la rifampicina (RMP) en el año 1969, y casi no
incluyen comparaciones aleatorias relevantes. Se está acumulando lentamente evidencia no aleatoria sobre resultados
del tratamiento con regímenes modernos de combinaciones
de medicamentos para la TB-MDR, y podría argumentarse
que esto será suficiente para abordar la falta de ensayos clínicos controlados y aleatorios (RCT, por sus siglas en inglés).
Sin embargo, el análisis de estos datos de observación ha
abordado únicamente hasta el momento el número total de
medicamentos en el régimen de tratamiento, mientras que el
529
análisis sistemático de subgrupos sobre el rol de los medicamentos constituyentes del régimen de tratamiento ha demostrado ser técnicamente difícil y es vulnerable al sesgo.17,18
Si se pretende mejorar los regímenes de tratamiento de la
TB-MDR, el único enfoque confiable es el examen aleatorio
de sus componentes.
Mientras que en la construcción de los regímenes modernos
de tratamiento de la TB-DS simplemente se incorporó medicamentos cada vez más potentes, en el régimen de tratamiento de la TB-MDR se necesitará eliminar o sustituir algunos
de los medicamentos que se utilizan actualmente. Nuevas
clases de medicamentos antituberculosos podrán estar pronto disponibles. La urgencia de la necesidad de mejorar el
tratamiento de la TB-MDR ha llevado a la Administración
de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus
siglas en inglés) a aconsejar que podrían obtenerse licencias
provisionales de dichos medicamentos para esta indicación
médica – análogo a lo que frecuentemente se emite para
nuevos medicamentos contra el VIH para pacientes previamente tratados. Por ello, diversas empresas farmacéuticas
han optado por centrar sus programas de desarrollo clínico
en la TB-MDR, ya que creen que será más fácil demostrar
la eficacia frente a un régimen comparador débil (véase la
sección sobre ensayos clínicos de la Fase III que se presenta
líneas abajo).
En el contexto de la convergencia de todos estos factores,
la comprensión sobre cuál es la mejor manera de diseñar y
ejecutar ensayos clínicos controlados y aleatorios (RCT) en
la TB-MDR ha cobrado una nueva importancia.19,20
LOS DESAFÍOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS PARA LA TB-MDR
El objetivo general de la investigación sobre el tratamiento
de la TB-MDR es la identificación de la(s) combinación(es)
óptima(s) de los medicamentos ya existentes y nuevos para
conformar (un) régimen(es) seguro(s), eficiente(s) y preferentemente de corta duración, que se pueda(n) administrar
fácilmente a los pacientes y se combine(n) con seguridad con
el tratamiento antirretroviral (TAR). Nos centramos aquí en
los problemas metodológicos en el diseño y ejecución de los
ensayos clínicos de Fase II y Fase III a partir de este objetivo.
Elección de la intervención
Las tres dimensiones primarias en las que se medirán los regímenes mejorados para la TB-MDR son la eficacia total, el
número de medicamentos y la duración del tratamiento. En
la práctica, la demostración de una eficacia mejor de los regímenes existentes mediante la adición de nuevos agentes, es
el primer paso del que dependerán las estrategias de simplificación posteriores. En la actualidad, esto es posible a través
Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés): Subsección H del Reglamento
para la Aprobación Acelerada de Nuevos Medicamentos para Enfermedades Graves o Potencialmente Mortales [21 del Código de Reglamentos Federales (CFR, por sus siglas en inglés) 314.510]. “De conformidad con la subsección H, la aprobación
podrá basarse en un marcador indirecto o en un efecto sobre una variable clínica que no sea la supervivencia o morbilidad
irreversible (“indirecta”) [21 CFR 314.510], o un producto puede ser aprobado con restricciones para garantizar un uso seguro (“restringido”) [21 CFR 314.520]. [...] La aprobación, de conformidad con la presente sección, estará sujeta al requisito de
que el solicitante estudie el medicamento aún más para verificar y describir su beneficio clínico, en los puntos en los que haya
incertidumbre sobre la relación entre el marcador indirecto y el beneficio clínico o entre el beneficio clínico observado y el
resultado final. [...] estos estudios deberán también adecuarse y estar bien controlados. El solicitante llevará a cabo cualquiera
de estos estudios con la debida diligencia.” http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/ucm121606.htm. Página consultada en marzo de 2010.
Por lo tanto, podría ser adecuado investigar el período mínimo necesario de entrega del medicamento para garantizar la
esterilización total de las lesiones y reevaluar la frecuencia y distribución en el tiempo de los cultivos negativos repetidos que
se necesitan para confirmar la curación.
de un diseño de ensayo clínico basado en la superioridad
que permita la individualización de los regímenes de tratamiento de base y que, al mismo tiempo, permita una evaluación rigurosa de la seguridad y la eficacia.21 De acuerdo con
este diseño, los pacientes son distribuidos de manera aleatoria para recibir ya sea el nuevo medicamento junto con el
“tratamiento de base optimizado” (TBO), que se determina
según la experiencia de tratamiento de los pacientes y los resultados de la DST, o el TBO más placebo. Además de reflejar la diversidad de las características de los pacientes (como
exposición previa al medicamento, perfil de resistencia a los
medicamentos o la etapa de la enfermedad), la distribución
aleatoria garantiza la protección contra el sesgo. Suponiendo que existe una eficacia verdadera razonable, este método
usualmente requiere muestras de tamaños más pequeños que
los ensayos comparables de no inferioridad.
Entonces, dada la demostración de mayor eficacia a una duración de 24 meses, los ensayos de no inferioridad de regímenes más cortos o más simples se vuelven factibles. La simplificación podría incluir la eliminación o reemplazo de uno
o más medicamentos acompañantes del régimen, definiendo
si la duración mínima y la composición de las fases intensiva
y de continuación (por ejemplo, la duración del tratamiento
inyectable) y/o si la “des-intensificación” (es decir, el paso de
la fase intensiva a la fase de continuación) deben estandarizarse o estar basadas en los patrones de sensibilidad de los
resultados del cultivo.
Regímenes estandarizados vs. regímenes individualizados
La posibilidad de que alguna de estas intervenciones sea
aplicada en el contexto de un régimen de tratamiento individualizado o estandarizado dependerá de las condiciones
y prácticas locales. La elección, sin embargo, podría tener
importantes implicaciones metodológicas.
Se cree que la actividad de los componentes de un régimen de
tratamiento para la TB-MDR varía de manera significativa
desde los medicamentos de primera línea preservados (por
ejemplo, la pirazinamida [PZA] y el etambutol [EMB]) y los
medicamentos de segunda línea con actividad probada (por
ejemplo, las quinolonas y los inyectables), hasta los medicamentos “débiles”, utilizados principalmente para prevenir la
aparición de resistencia adicional (por ejemplo, el ácido paraaminosalicílico y la cicloserina). Incluso si las DST fueran
totalmente confiables y todos los pacientes recibieran todos
los medicamentos a los que fueran totalmente sensibles, se
espera que esta variabilidad en el efecto del medicamento
tenga como resultado una mayor heterogeneidad en la respuesta al tratamiento en comparación con la TB-DS.
Un régimen estandarizado es adecuado para entornos con
patrones homogéneos de resistencia a los medicamentos y
uso limitado de medicamentos de segunda línea. Al ser menos exigente en términos de pruebas y de monitoreo, esta estrategia facilita el manejo clínico y es menos dependiente del
laboratorio. Sin embargo, un régimen estandarizado que incluya menos de seis medicamentos y que no esté bien adaptado al perfil de sensibilidad de la población objetivo puede
tener un mal rendimiento y, por lo tanto, algunos pacientes
podrían recibir un tratamiento ineficaz. Además, la variabilidad en la respuesta será máxima y, posiblemente, diluirá
la potencia de dicho ensayo. Utilizando el conocimiento de
los patrones de resistencia locales, un régimen estandarizado
que comprenda medicamentos suficientes puede garantizar
una cobertura mínima de medicamentos posiblemente eficaces para todos los participantes, independientemente de
530
sus resultados individuales de las DST (Figura 1A). La construcción de este tipo de regímenes requiere de datos de DST
previas y un estudio detenido, y puede que no coincida con
los estándares locales de atención. Además, si los resultados
de las DST se obtuvieran también durante el ensayo, sería
inevitable que surja la objeción ética sobre la persistencia de
un tratamiento manifiestamente inferior en algunos sujetos
del estudio. Por lo tanto, los ensayos que empleen un régimen estandarizado no modificado podrían ser difíciles de
defender y de llevar a cabo.
La ventaja de un régimen individualizado es que asegura un
tratamiento optimizado para cada participante y minimiza
la variabilidad de la respuesta, aunque esta sigua siendo significativa. A cada sujeto se le asigna un régimen de TBO y
se distribuye de manera aleatoria para la adición controlada por placebo de un nuevo agente o para los componentes
alternativos del tratamiento existente (por ejemplo, los diversos inyectables o quinolonas; Figura 1B). Los ensayos basados en este concepto han demostrado ser un enfoque exitoso para la introducción de nuevos medicamentos contra el
VIH para los pacientes previamente tratados.22 Sin embargo,
esta estrategia es una estrategia intensiva de laboratorio y
requiere tener acceso a una amplia gama de medicamentos
de segunda línea y apoyo médico especializado. Además, la
demora en la obtención de resultados de las DST hace que la
implementación directa de esta estrategia sea problemática,
ya que una vez que se identifica la TB-MDR, los médicos
desearían recetar un régimen interino empíricamente seleccionado o estandarizado. Esto podría resultar en una fase de
preinclusión activa que podría incrementar la variabilidad
de la respuesta antes de la distribución aleatoria definitiva.
Por ende, lo más probable es que, en la práctica, un híbrido
de estos dos enfoques se adopte en muchos lugares, con un
periodo de tratamiento empírico estandarizado que anteceda a la individualización del régimen hasta que se conozcan
todos los resultados de las DST, en comparación con los medicamentos de primera y segunda línea.
Población del estudio
La conformación de estudios de cohortes suficientemente
grandes en un solo centro es muy difícil, tanto por la prevalencia relativamente baja de población con TB-MDR en
la mayoría de centros como por las dificultades operativas
para identificar dichos casos de manera eficaz. Por lo tanto,
usualmente se requieren ensayos multicéntricos, con la variabilidad adicional en las diferentes poblaciones de estudio
a nivel mundial que ello implica (por ejemplo, los patrones
variables de resistencia, la exposición previa a los medicamentos, la gravedad / duración de la enfermedad y la coinfección con VIH). Esta heterogeneidad puede estar presente
tanto entre centros diferentes como al interior de los mismos
y, si no se justifica, podría afectar tanto la validez como la
generalizabilidad. El enfoque individualizado, que emplea la
estratificación por sitio y, posiblemente, por régimen, puede
ser menos vulnerable a este problema y garantizar mejor la
generalizabilidad.
Se suele reportar que la incidencia de TB-MDR primaria es
relativamente baja (2.7%, rango de 1-9.9). Estos pacientes
no seleccionados pueden ser más homogéneos en términos
de la respuesta al tratamiento, pero pondría limitaciones en
la tasa de reclutamiento y requiere muchos centros. Por el
contrario, la población previamente tratada tiene más casos
de TB-MDR (18.5% en promedio, rango de 6.3-39,9).2 Es-
tos pacientes “crónicos” mejorarían el reclutamiento, pero
podría esperarse una mayor heterogeneidad en la gravedad
de la enfermedad, en los patrones de sensibilidad y en la
respuesta, que diluyendo, tal vez, la potencia y el equilibrio
del ensayo. Los abandonos de tratamiento y las exclusiones
debido a intervenciones quirúrgicas podrían ser también un
problema en algunos centros.
La sospecha clínica de TB-MDR debe confirmarse microbiológicamente. La identificación oportuna y correcta de
pacientes con TB-MDR y el posterior procesamiento de las
DST es fundamental y altamente dependiente de la infraestructura. Tradicionalmente, la detección de la resistencia a
la INH y a la RMP se ha basado en cultivos de medios sólidos con retrasos de hasta 2 meses. Recientemente se han
desarrollado métodos de cultivos líquidos y de amplificación de ácidos nucleicos23-25 que detectan la resistencia de
manera confiable en menos de 2 semanas, lo que permite
un enrolamiento temprano y la distribución aleatoria de los
pacientes elegibles. Aunque la TB-MDR no se confirmará en
un pequeño número de pacientes, es poco probable que esto
cause problemas en un análisis por intención de tratar. Sin
embargo, la interpretación de los resultados de las DST para
muchos agentes de segunda línea es más compleja y controversial26 y puede durar semanas, lo que dificulta la distribución aleatoria definitiva para un régimen individualizado. La
posible falta de confiabilidad de determinadas pruebas (por
ejemplo, la DST para la PZA) implica que la interpretación
debe también tener en cuenta la historia del tratamiento del
paciente y no puede ser un criterio sólido para la estratificación.
Elección de los criterios de valoración final
Ensayos de Fase II
CONVERSIÓN DEL CULTIVO DE ESPUTO. El uso de criterios
de valoración microbiológicos iniciales en ensayos de Fase
II se basa en su sustitución por los resultados del tratamiento. Los criterios de valoración indirectos deben cumplir con
los siguientes tres criterios: 1) la correlación con un criterio
de valoración clínico definitivo, 2) la reproducibilidad y 3)
la plausibilidad clínica / biológica.27 Un criterio de valoración indirecto perfecto captaría por completo el efecto del
tratamiento en el criterio de valoración definitivo, pero, en
la práctica, la mayoría no cumple con este criterio, pese a
que conserva su utilidad. En la TB-DS, el desarrollo clínico
temprano depende de manera significativa de la conversión
de los cultivos a los 2 meses, tal como lo ha propuesto Mitchison28 sobre la base de una correlación de nivel de ensayo observado con recaída en la serie de ensayos del British
Medical Research Council (BMRC – Consejo Británico de
Investigación Médica). Sin embargo, un re-análisis reciente
de estos datos indica que el cultivo del tercer mes supera al
cultivo del segundo mes como un criterio de valoración indirecto, pero ambos son imperfectos, con evidencia de variación geográfica.29 Por lo tanto, no queda clara la extensión a
la cual este análisis puede generalizarse para los ensayos de
TB-MDR. Además, la definición de conversión de cultivos
es más problemática en la TB-MDR y es muy común que
ocurran reversiones. Por ende, se necesitaría un conjunto de
cultivos negativos en el curso de un periodo previamente establecido para cumplir con este criterio de valoración, análogo al algoritmo de tiempo hasta la pérdida de respuesta
virológica en pacientes con VIH.30 En estudios de TB-MDR,
el intervalo mediano para la conversión de cultivo puede estar prolongado en comparación con TB-DS, frecuentemente
531
excediendo los 2 meses.22 En un estudio reciente,31 la conversión de cultivo ocurrió a una media proporcional de 2 meses,
con tasas de conversión que varían de 47% a 100%. Esto
sugiere que este intervalo de tiempo podría no ser ni óptimo
ni clínicamente significativo en el contexto de la TB-MDR.
Pese a que la conversión de cultivos tuvo un alto valor predictivo negativo para recaídas en estos estudios, el rol y momento adecuado de la conversión de cultivos como criterio
de valoración indirecto en ensayos de TB-MDR requieren un
análisis adicional.
TIEMPO HASTA LA CONVERSIÓN DEL CULTIVO DE ESPUTO.
Para evadir el problema de priorizar arbitrariamente un solo
intervalo de tiempo para la evaluación de la conversión del
cultivo, se promueven cada vez más las técnicas de supervivencia en el análisis de los ensayos de TB. Estudios recientes
de regímenes que contienen quinolonas para el tratamiento
de la TB-DS incluyeron este enfoque, aunque apenas un estudio lo constituyó como criterio de valoración primario.32-35
Hasta la fecha, pocos estudios han investigado el tiempo
hasta la conversión del cultivo de esputo (definido como el
tiempo entre la fecha de inicio del tratamiento y el primero
de una serie de cultivos de esputo negativos) en la TB-MDR.
En un estudio en Letonia, la mediana del tiempo para la conversión del cultivo de esputo era de 83 días.36 Entre los 129
pacientes que lograron esta conversión, solo el 39% lo hizo
en 2 meses, mientras que el 70% obtuvo un cultivo negativo
a los 6 meses, y la conversión temprana del cultivo se relacionó con los resultados exitosos del tratamiento.
La definición del tiempo en el que todos los cultivos llegan
a ser negativos es de gran valor para indicar la superioridad
de un régimen probado en términos de esterilización rápida
de lesiones. Además, las técnicas de supervivencia recolectan de manera más acertada la tasa subyacente de esterilización de esputo, independientemente de los intervalos de
tiempo preestablecidos, facilitando así las comparaciones
indirectas entre estudios diferentes, incluso de regímenes de
tratamiento de TB-DS o TB-MDR con diferentes periodos
de duración. Aplicadas a la conversión de cultivos, se espera
que las técnicas de supervivencia sean lo suficientemente potentes como para proporcionar estudios de Fase II factibles
que puedan servir para informar de manera provechosa más
estudios de Fase III. Sin embargo, se requieren más estudios
para validar el uso del tiempo hasta la conversión del cultivo
de esputo como un indicador de curación sin recaídas.
RECUENTO DE COLONIAS EN ESPUTO SERIADO. Este nuevo
enfoque amplía la idea de estudios de actividad bactericida
temprana por más de 14 días, tal como fue inicialmente investigado por Brindle et al.37 El ensayo de Fase II de un régimen
de corto plazo que contiene ofloxacino para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar (OFLOTUB) midió la tasa
de disminución de recuentos de colonias viables en cultivos
cuantitativos repetidos semanalmente durante toda la fase
intensiva del tratamiento.32 Utilizando un modelo bifásico de
efectos mixtos de eliminación de bacilos,38 se obtuvo comparaciones sensibles de la actividad de regímenes de combinación de tratamientos que contenían diferentes quinolonas, lo
cual fue consistente con su actividad antimicobacteriana in
vitro. Este método puede ser el método más uniformemente
eficaz para estudios de Fase II en TB-DS y puede prometer
otorgar una detección eficiente de combinaciones de medicamentos en estudios humanos. Los indicios tempranos en
estudios recientes sobre TB-MDR sugieren que el uso de esta
técnica podría también ser posible en este contexto, pero este
enfoque requerirá una mayor evaluación.39
En principio, la identificación de biomarcadores nuevos y
posiblemente no bacteriológicos de la actividad esterilizadora capaz de predecir el resultado de tratamientos de largo
plazo podría simplificar y acelerar en gran medida el desarrollo de nuevos agentes contra la TB, especialmente en la
TB-MDR,40 pero, hasta el momento, ninguno ha conseguido
algún grado de validación en comparación con los métodos
bacteriológicos.
Ensayos de Fase III
Una ventaja percibida de los ensayos de Fase III en la TBMDR es que la debilidad del régimen comparador debe traducirse en tamaños de muestra más pequeños, análogos a
ensayos históricos de medicamentos existentes de primera
línea. No obstante, que esto se cumpla dependerá de cuáles
son los criterios de valoración finales son seleccionados y
cómo son analizados.
CRITERIOS DE VALORACIÓN FINALES SEPARADOS. Un criterio de valoración final primario actualmente propuesto
para ensayos de TB-MDR depende de la demostración de la
curación clínica y microbiológica. La curación clínica se define como la terminación completa de los signos y síntomas de
la TB que estuvieron presentes al inicio y la ausencia de cualquier signo y síntoma clínico nuevo.31 La definición de curación microbiológica puede variar, pero dependerá de una
serie prolongada de cultivos negativos. Las recomendaciones
de las directrices de la OMS9 para programas de esta naturaleza se presentan en la Tabla. Estas han sido establecidas
para análisis retrospectivos bajo condiciones de programas
sobre la TB-MDR. Estos criterios de valoración consensuales
permiten realizar comparaciones entre ensayos, así como con
estudios de observación y vigilancia basados en programas.41
La debilidad de este enfoque es, sin embargo, que la curación
532
es un criterio de valoración inherentemente provisional que
es poco probable que se cumpla hasta que el ensayo esté muy
avanzado y no se adapta bien a los análisis de supervivencia
o interinos con tratamientos de duración fija.
Por el contrario, uno de los indicadores más tempranos de
un régimen inadecuado es el fracaso (y/o muerte debido a
TB) durante el tratamiento y, por consiguiente, antecede lógicamente a la curación o a la recaída. Por lo tanto, no se
esperaría que un régimen que prevenga fracasos con un éxito mayor que el tratamiento actual muestre posteriormente
menores tasas de curación y mayores tasas de recaída. El fracaso también está adaptado a un análisis del tiempo transcurrido hasta el evento, especialmente donde hay diferencias en
la duración del tratamiento y del seguimiento, y tiene menos
probabilidades de ser contaminado por tasas significativas
de reinfección.
Debido a las bajas tasas de curación microbiológica, la mayoría de estudios de TB-MDR no han mostrado altas tasas
de recaída después del tratamiento,22,42 pero este es un criterio de valoración tradicionalmente importante que debe ser
considerado cuando se evalúa la eficacia de largo plazo de
los regímenes de tratamiento de la TB-DS.43 La mayoría de
ensayos del BMRC evaluaron recaídas durante los 24 meses
posteriores al tratamiento.6 En 1992, Hopewell et al. propusieron un mínimo de 18 meses de seguimiento luego del
inicio del tratamiento.44 Una revisión reciente de los ensayos
del BMRC sobre TB-DS mostró que más del 70% de las recaídas tuvieron lugar dentro de los 6 meses posteriores al
tratamiento y aproximadamente 90% durante los primeros
12 meses.45 Sin embargo, mientras que la mayoría de recaídas ocurren poco tiempo después del cese del tratamiento, se
han reportado también diferencias significativas en las tasas
de recaída entre regímenes hasta las 120 semanas posteriores
al inicio del tratamiento.46 Por ende, pese a que la evaluación
de recaídas a los 6 meses posteriores del tratamiento podría
ser considerada un criterio de valoración relevante para la
evaluación de la eficacia de los medicamentos, las autoridades reguladoras podrían, posteriormente, requerir que se
conduzcan seguimientos prolongados para realizar una evaluación completa de dicha eficacia.
Cabe destacar que es importante distinguir entre la verdadera recaída y la reinfección utilizando los métodos de genotipado validados y estandarizados. La tasa de recurrencia
total y la tasa de recurrencia corregida para reinfecciones al
término del período de observación deben analizarse en la
población de pacientes que lograron inicialmente la curación
clínica y microbiológica al final del tratamiento.
CRITERIO DE VALORACIÓN FINAL COMBINADO. Desarro-
llos recientes en ensayos de fase III47 de TB-DS sugieren una
posible solución para estos dilemas utilizando un criterio de
valoración combinado de fracaso del tratamiento, recaída y
mortalidad. Este enfoque permite una evaluación general del
resultado del tratamiento durante toda la duración del ensayo, lo que refleja tanto las capacidades bactericidas como
esterilizadoras del régimen, incluyendo la posibilidad de que
el fracaso o la recaída puedan haber conducido al fallecimiento del paciente y que el paciente pueda haber dejado
de tomar el tratamiento (Figura 2). De hecho, todos estos
resultados están relacionados de manera condicional y representan las medidas clínicas de la potencia constantemente
creciente de un régimen, vista históricamente en el desarrollo
de quimioterapias de corto plazo para TB-DS y recapitulada
533
actualmente en el contexto de la TB-MDR. Cuando se expresa utilizando un análisis de tiempo transcurrido hasta el
evento, dicho criterio de valoración combinado detectaría el
fracaso del tratamiento tan eficazmente como un análisis basado únicamente en la curación (a menos que el comparador
sea muy débil), pero, desde una perspectiva de potencia, parece ser más justificado cuando el comparador se fortalezca.
Además, puesto que esto engloba todos los aspectos de una
respuesta deficiente al tratamiento, este criterio de valoración es preferible únicamente en términos de interpretación
para el fracaso.
La selección de este criterio de valoración tiene, no obstante,
fuertes implicaciones concernientes a la calidad de la realización de los ensayos. En efecto, un análisis por intención de
tratar del criterio de valoración final combinado clasificaría
como “desfavorables” a pacientes que tuvieron cambios en
el/los medicamento(s) o en el régimen de tratamiento debido
a la toxicidad, así como aquellos que hayan abandonado el
tratamiento. Los pacientes perdidos durante el seguimiento
luego del tratamiento podrían ser considerados “no evaluables” y ser excluidos del análisis – pese a que las autoridades
reguladoras pueden solicitar que también sean clasificados
como desfavorables. Esto sugiere que el criterio de valoración final combinado requiere estándares muy altos de ejecución del estudio para garantizar un análisis por intención
de tratar significativo. Por ende, puede que la duración del
seguimiento requiera ser balanceada con el riesgo de las pérdidas, pero debe ser de, por lo menos, 6 meses. Un análisis
preliminar a los 6 meses posteriores al tratamiento podría,
entonces, complementarse con datos confirmatorios a los 24
meses. Por último, debido a la dificultad de evaluar si la mortalidad está relacionada con la TB, especialmente en poblaciones coinfectadas con VIH, todas las causas de mortalidad
deben, por lo general, reportarse.
Elección del diseño: superioridad vs. no inferioridad
El uso de un enfoque de supervivencia para los datos de conversión de cultivos en la Fase II y un criterio de valoración
ftnal combinado para la Fase III sugiere que, a diferencia
de la situación actual de los ensayos de Fase III de TB-DS,
la superioridad es un diseño factible y deseable para el tratamiento de la TB-MDR, debido a que los regímenes actuales tienen una eficacia limitada.10,11 Este enfoque puede, sin
embargo, tornarse menos adecuado al mejorar la potencia
de los regímenes de TB-MDR. Tan pronto como uno o más
medicamentos hayan finalizado las pruebas de superioridad,
es probable que se adopte un enfoque de no inferioridad
para simplificar / acortar los regímenes que contienen dichos
medicamentos.
Tamaño de la muestra:
La Figura 3 ilustra la potencia probable de los diseños de
superioridad y no inferioridad basados en el tratamiento individualizado y en la adición simple controlada con placebo
para ensayos de Fase II y III en diferentes condiciones. La
Figura 3A muestra que un ensayo de superioridad de Fase
II de 200 pacientes podía detectar de manera confiable un
incremento de más del 50% en el riesgo de conversión del
cultivo. La Figura 3B muestra que un ensayo de superioridad
de Fase III que reclutó tan solo a 300 pacientes podía ser
capaz de detectar una disminución del 30% en el riesgo de
un criterio de valoración combinado.
La Figura 3C muestra la potencia de diseños de no inferioridad de Fase III que evalúan la comparabilidad de regímenes
de duraciones diferentes o un número reducido de medica-
534
mentos y utilizan el criterio de valoración combinado. Los
supuestos claves en el planeamiento de ensayos de no inferioridad son: 1) el valor real de la respuesta en el grupo activo en comparación con el comparador y 2) el margen de no
inferioridad, δ, que es el menor límite clínicamente aceptable
del intervalo de confianza para la diferencia de respuesta al
tratamiento entre los regímenes de prueba y de control.47
Este margen requiere ser justificado, tanto en el campo estadístico como en el campo clínico. Aunque los diseños de
no inferioridad para un determinado régimen comparador
y tamaño del efecto puedan ser, por lo menos, tan potentes
como el diseño de superioridad comparable, la necesidad del
δ de excluir, en la práctica, el menor efecto negativo puede
resultar en muestras de mayor tamaño. Por lo tanto, dichos
diseños solo serían útiles y aceptables para efectos reguladores a tasas de curación del comparador mayores o para
probar regímenes simplificados o acortados.
Un asunto importante que debe ser considerado es que, si
todas las muertes durante tratamiento y los abandonos del
tratamiento son clasificados como desfavorables, esto resultará en tasas de fracaso / recaída mayores que las esperadas
en estudios de cohortes. Las implicaciones relacionadas con
la potencia podrían ser serias, tal como se mencionó anteriormente. Además, la mayoría de cálculos asumen la igualdad de respuesta entre los grupos de los estudios. Los estudios pueden asumir una eficacia inferior de la intervención
en comparación con el grupo control, pero esto resulta en
un mayor tamaño de muestra, restringiendo cuán pequeño
pueda ser el δ.
Estratificación y análisis de subgrupos:
La probable heterogeneidad de respuestas en los ensayos de
TB-MDR induce a considerar estrategias de diseño o análisis que puedan controlarla. Los diseños de TBO de VIH
emplean comúnmente la distribución aleatoria estratificada
en covariables de respuesta fuertes, incluyendo el centro de
estudio y los componentes del régimen. Dicha estrategia es
potencialmente atractiva y podría incrementar la potencia
de ensayos pequeños, siempre que estén basados en pruebas
no paramétricas estratificadas / apareadas de las funciones
de supervivencia. Sin embargo, esta estrategia asume que la
DST es confiable para los medicamentos en cuestión y la
magnitud de su potencia real, lo cual, en la actualidad, queda
con frecuencia poco claro en el contexto de la TB-MDR. La
estratificación complicada puede también causar desequilibrios y problemas logísticos en el ensayo y, para tamaños de
muestra mucho mayores que 100, la estratificación durante
el análisis debe ser tan eficaz como la distribución aleatoria
estratificada.48 Las características potencialmente importantes de los pacientes podrían también incluir el estado de VIH
y el uso del TAR, la presencia de cavidades en los pulmones
y la duración de la enfermedad antes del ingreso. Para ser
generalizables, los ensayos de TB-MDR deberían también
incluir a pacientes coinfectados con VIH, particularmente en
lo concerniente a las interacciones medicamentosas, el incremento de los eventos adversos y la mortalidad en esta
población.
Cambios en el tratamiento y abandonos del tratamiento
Debido a que el tratamiento de la TB-MDR es tan prolongado y arduo, es muy probable que cualquier régimen de base
sea modificado. Esto puede ser un problema para un diseño
estratificado, pero, debido a que los cambios por razones de
toxicidad ocurren de manera aleatoria, esto no debería resul-
tar en sesgo o reducción del efecto del tratamiento. No obstante, los investigadores necesitarán asegurarse de que dicho
cambio no ocurrió debido a una interacción específica entre
el agente en investigación y un componente particular del
régimen de base. Un asunto similar compete a la clasificación
de muertes durante el tratamiento que, en una población de
estudio VIH positiva, podría resultar de manera aleatoria en
infecciones oportunistas adicionales. La tasa probablemente
elevada de cambios en el tratamiento y de mortalidad debida a causas no relacionadas con la TB podía comprometer
seriamente un análisis por intención de tratar de cualquier
criterio de valoración, si la permanencia en el ensayo no fue,
por el contrario, excelente.
Seguridad
El número de medicamentos en los regímenes de TB-MDR
plantea problemas específicos para los análisis de seguridad,
especialmente en regímenes individualizados. Así, la interpretación de la causalidad de los efectos adversos puede ser
difícil, especialmente en pacientes VIH positivos que están
recibiendo TAR, y podrían emerger toxicidades sinérgicas.
Los estudios con grupos control con placebo y los ensayos a
ciegas son esenciales para facilitar las evaluaciones de seguridad de medicamentos nuevos, pero estos estudios pueden
ser costosos y difíciles de mantener en regímenes de duraciones diferentes con efectos secundarios clínicamente obvios.
Se espera que, especialmente para eventos raros (como hepatotoxicidad o hematotoxicidad), los riesgos podrían ser
obvios sólo después de su aprobación. Actualmente, la FDA
recomienda que la base de datos de seguridad de los ensayos
de TB-MDR contenga por lo menos 600 pacientes analizados usando el análisis por intención de tratar.31 Se requieren
muestras de mayor tamaño para recolectar datos de seguridad para poblaciones especiales.
IMPLICACIONES REGLAMENTARIAS Y PROGRAMÁTICAS
Con la actividad reciente en el desarrollo de medicamentos
anti-tuberculosis, las autoridades reguladoras han actualizado sus recomendaciones para la aprobación en la TB sobre
el diseño del ensayo, definición y elección de criterios de
valoración final, y periodo de seguimiento adecuado posterior al tratamiento. La mayoría de ensayos en curso que
están investigando regímenes más cortos para TB-DS están
usando diseños de no inferioridad (por ejemplo, los ensayos
OFLOTUB, ReMox y Rifaquin),49 mientras que los ensayos
actuales de TB-MDR están basados en la superioridad. Dos
asuntos clave son: 1) si se podría buscar la aprobación de
una indicación para TB-DS, basada en datos de los ensayos
de TB-MDR, y 2) cómo determinar los medicamentos acompañantes ideales en cada contexto. Esto tiene implicaciones
en el etiquetado, ya que, incluso si un medicamento recibe
la licencia provisional como un adicional para tratamientos
individualizados de TB-MDR, quedaría poco claro si este sería suficientemente potente para su uso en la TB-DS y cuáles
medicamentos acompañantes deberían ser usados. Esto resalta la dificultad de la traducción de la aprobación inicial de
un medicamento nuevo a una recomendación posterior para
regímenes de tratamiento de combinación. Se necesitarían
ensayos colectivos que involucran a empresas farmacéuticas,
instituciones académicas, organizaciones no gubernamentales y/o internacionales para actualizar el etiquetado inicial.
Los regímenes de combinaciones son programáticamente
esenciales para prevenir la aparición de la resistencia a medicamentos nuevos, y estos problemas deben ser considera-
535
dos seriamente, idealmente al inicio del desarrollo de medicamentos y antes de la comercialización de los mismos.50
La co-formulación de los regímenes óptimos de corto plazo
basados en RMP no consiguieron la cobertura total a nivel
mundial hasta 30 años después de que su eficacia fuera confirmada. En vista de la posterior aparición de la TB-MDR y
la TB-XDR, se deben hacer todos los esfuerzos posibles para
asegurar que las lecciones de este fracaso sean aprendidas y
que se implementen nuevos medicamentos de la manera más
eficaz posible.
CONCLUSIÓN
Existe un consenso emergente que señala que los ensayos
clínicos en TB-MDR no son únicamente necesarios para mejorar el manejo clínico, sino que son, tal vez, la ruta más factible para demostrar efectivamente la eficacia para obtener
la licencia de medicamentos nuevos, y estimular y acelerar
el desarrollo de medicamentos para la TB. La selección racional de diseños apropiados y las medidas de los resultados, con la aplicación de nuevas tecnologías de diagnóstico, podría solucionar muchos problemas metodológicos y
logísticos. Estos avances podrían ser fundamentales para las
mejoras históricas en el tratamiento de pacientes que sufren
de TB-MDR y, tal vez, en última instancia, de TB-DS.
Referencias
1. Raviglione M C. The global plan to stop TB, 2006–
2015. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 238–239.
2. Zignol M, Hosseini M, Wright A, et al. Global incidence
of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis 2006;
194: 479.
3. World Health Organization. Global tuberculosis control. WHO report 2009 WHO/HTM/TB/2009. Geneva,
Switzerland: WHO, 2009.
4. Dorman S E, Chaisson E. From magic bullets back to
the Magic Mountain: the rise of extensively drug-resistant tuberculosis. Nature Med 2007; 13: 295–298.
Dis 2006; 10: 829–837.
6. Fox W, Ellard G A, Mitchison D A. Studies on the
treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council Tuberculosis Units, 1946–1986.
Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3 (Suppl 2): S231–S279.
7. Mitnick C D, Bayona J, Palacios E, et al. Communitybased therapy for multidrug–resistant tuberculosis in
Lima, Peru. N Engl J Med 2003; 348: 119–128.
8. Nathanson E, Gupta R, Huamani P, et al. Adverse
events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. Int J Tuberc
Lung Dis 2004; 8: 1382–1384.
9. World Health Organization Stop TB Department. Guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis. Emergency update 2008. WHO/
HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
10. Orenstein E W, Basu S, Shah N S, et al. Treatment outcomes among patients with multidrug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect
Dis 2009; 9: 153–161.
11. Johnston J C, Shahidi N C, Sadatsafavi M, Fitzgerald J
M. Treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One
2009; 4: e6914.
12. Ghandi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural
area of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580.
Kliiman K, Altraja A. Predictors of poor treatment
outcome in multi- and extensively drug-resistant pulmonary TB. Eur Respir J 2009; 33: 1085–1094.
Wells C D, Cegielski J P, Nelson L J, et al. HIV infection
and multidrug-resistant tuberculosis: the perfect storm.
J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S86–S107.
World Health Organization. Prevention and control of
multidrug-resistant tuberculosis and extensively drugresistant tuberculosis. 62nd World Health Assembly, 22
May 2009. WHA62. 15. Geneva, Switzerland: WHO,
2009.
Hong Kong Chest Service, British Medical Research
Council. A controlled study of rifabutin and an uncontrolled study of ofloxacin in the retreatment of patients
with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid,
streptomycin and rifampicin. Tuberc Lung Dis 1992;
73: 59–67.
Dunn D, Babiker A, Hooker M, Darbyshire J. The dangers of inferring treatment effects from observational
data: a case study in HIV infection. Control Clin Trials
2002; 23: 106–110.
Phillips A N, Grabar S, Tassie J M, Costagliola D, Lundgren J D, Egger M. Use of observational databases to
evaluate the effectiveness of antiretroviral therapy for
HIV infection: comparison of cohort studies with randomized trials. AIDS 1999; 13: 2075–2078.
Cobelens F G, Heldal E, Kimerling M E, et al. Scaling
up programmatic management of drug-resistant tuberculosis: a prioritized research agenda. PloS Med 2008;
5: e150.
Espinal M A, Farmer P. The Cambridge Declaration:
towards clinical trials for drug-resistant tuberculosis.
Mitnick C D, Castro K G, Harrington M, Sacks L V,
Burman W. Randomized trials to optimize treatment of
multidrug-resistant tuberculosis. PLoS Med 2007; 4:
e292.
Sacks L V, Behrman R E. Developing new drugs for the
treatment of drug-resistant tuberculosis: a regulatory
perspective. Tuberculosis 2008; 88 (Suppl 1): S93–S100.
Pai M, Kalantri S, Dheda K. New tools and emerging
technologies for the diagnosis of tuberculosis. Part II.
Active tuberculosis and drug resistance. Expert Rev
Mol Diagn 2006; 6: 423–432.
Barnard M, Albert H, Coetzee G, et al. Rapid molecular
screening for multidrug-resistant tuberculosis in a highvolume public health laboratory in South Africa. Am J
Respir Crit Care Med 2008; 177: 787–792.
Ling D I, Zwerling A, Pai M. GenoType MTBDR assays
for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a
meta-analysis. Eur Respir J 2008; 32: 1165–1174.
Drobniewski F, Rüsch-Gerdes S, Hoffner S. Antimicrobial susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis (EUCAST document E.DEF 8.1)—report of the Subcommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing of
Mycobacterium Tuberculosis of the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)
of the European Society of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (ESCMID). Clin Microbiol Infect
2007; 13: 1144–1156.
Prentice R L Surrogate endpoints in clinical trials: de-
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
536
finition and operational criteria. Stat Med 1989; 8:
431–440.
Mitchison D A. Assessment of new sterilizing drugs for
treating pulmonary tuberculosis by culture at 2 months.
Am Rev Respir Dis 1993; 147: 1062–1063.
Phillips P J, Fielding K. Surrogate markers for poor
outcome to treatment of tuberculosis: results from extensive multi-trial analysis. 39th International Union
Conference on Lung Health, Paris, 2008. Int J Tuberc
Lung Dis 2008; 12 (Suppl 2): S146–S147 [Abstract].
Staszewski S, Sabin C, Dauer B, Lepri A C, Phillips A.
Definition of loss of virological response in trials of antiretroviral drugs. AIDS 2003; 17: 1997–1998.
US Food and Drug Administration. Briefing information for the June 3, 2009, meeting of the Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Last updated June 18,
2009. http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/ucm161856.htm Accessed March
2010.
Rustomjee R, Lienhardt C, Kanyok T, et al. A phase II
study of the sterilizing activities of ofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Int J
Tuberc Lung Dis 2008; 12: 128–138.
Burman W J, Goldberg S, Johnson J L, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the first 2 months of treatment
for pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
2006; 174: 331–338.
Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a
doubleblind, randomised, controlled phase II trial. Lancet 2009; 373: 1183–1189.
Dorman S E, Johnson J L, Goldberg S, et al. Substitution
of moxifloxacin for isoniazid during intensive phase
treatment of pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit
Care Med 2009; 180: 273–280.
Holz T H, Sternberg M, Kammere S, et al. Time to sputum culture conversion in multidrug-resistant tuberculosis: predictors and relationship to treatment outcome.
Ann Intern Med 2006; 144: 650–659.
Brindle R, Odhiambo J, Mitchison D. Serial counts of
Mycobacterium tuberculosis in sputum as surrogate
markers of the sterilising activity of rifampin and pyrazinamide in treating pulmonary tuberculosis. BMC
Pulm Med 2001; 1: 2.
Davies G R, Brindle R, Khoo S H, Aarons L J. Use of
nonlinear mixed-effects analysis for improved precision
of early pharmacodynamic measures in tuberculosis
treatment. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:
3154–3156.
Diacon A H, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N
Eng J Med 2009; 360: 2397–2405.
Perrin F M, Lipman M C, McHugh T D, Gillespie S
H. Biomarkers of treatment response in clinical trials of
novel antituberculosis agents. Lancet Infect Dis 2007;
7: 481–490.
Laserson K F, Thorpe L E, Leimane V, et al. Speaking
the same language: treatment outcome definitions for
multi-drug resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis
2005; 9: 640–645.
Chiang C-Y, Enarson D A, Yu M-C, et al. Outcome of
43. Migliori G B, Espinal M, Danilova I D, Punga V V, Grzemska M, Raviglione M C. Frequency of recurrence
among MDR-TB cases ‘successfully’ treated with standardised short-course chemotherapy. Int J Tuberc Lung
Dis 2002; 6: 858–864.
44. Hopewell P, Cynamon M, Starke J, Iseman M, O’Brien
R. Evaluation of new anti-infective drugs for the
treatment and prevention of tuberculosis. Infectious
Diseases Society of America and the Food and Drug
Administration. Clin Infect Dis 1992; 15 (Suppl 1):
S282–S295.
45. Nunn A J, Phillips P P, Mitchison D A. Timing of relapse
in short-course chemotherapy trials for tuberculosis. Int
J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 241–242.
46. Benator D, Bhattacharya M, Bozeman L, et al. Rifapentine and isoniazid once a week versus rifampicin and
isoniazid twice a week for treatment of drug-susceptible
pulmonary tuberculosis in HIV-negative patients: a randomised clinical trial. Lancet 2002; 360: 528–534.
47. Nunn A J, Phillips P P, Gillespie S H. Design issues in
pivotal drug trials for drug sensitive tuberculosis (TB).
Tuberculosis (Edinb) 2008; 88 (Suppl 1): S85–S92.
48. McHugh R, Matts J. Post-stratifi cation in the randomized clinical trial. Biometrics 1983; 39: 217–225.
49. Ginsberg A M, Spigelman M. Challenges in tuberculosis drug research and development. Nat Med 2007; 13:
290–294.
50. Lienhardt C, Vernon A, Raviglione M. New drugs and
new regimens for the treatment of tuberculosis: review
of the drug development pipeline and implications for
national programmes. Curr Opin Pulm Med 2010. (In
press)
537
© 2010 The Union
Manejo de la tuberculosis resistente a medicamentos
C-Y. Chiang,* H. S. Schaaf†
* Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias, París, Francia; † ECentro de TB Desmond Tutu,
Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Stellenbosch, Sudáfrica
RESUMEN
La tuberculosis resistente a medicamentos (TB-DR) en adultos
es adquirida ya sea debido a un pobre manejo del tratamiento
o transmitida a partir de casos infecciosos de TB-DR, mientras
que los niños tienen la enfermedad principalmente por transmisión. El diagnóstico de TB-DR se basa en pruebas de sensibilidad a medicamentos (DST, por sus siglas en inglés), que no son
realizadas de manera rutinaria en entornos con alta carga de
tuberculosis (TB). El régimen de retratamiento de Categoría II
es inapropiado para los fracasos del tratamiento de Categoría I
si la TB multidrogorresistente (TB-MDR) está presente. Cuando
sea posible, la DST debe realizarse para fracasos de la Categoría I y para otros pacientes con un alto riesgo de TB-DR. Las
fluoroquinolonas (FQ) deben utilizarse con precaución en el
tratamiento de la TB monorresistente y polirresistente. La modificación de los regímenes para la mono y polirresistencia es propensa a errores si los resultados de las DST no son confiables o si
hay posibilidad de resistencia adicional a medicamentos debido
a una mayor exposición a los medicamentos. Aunque el tratamiento estandarizado es viable para pacientes con TB-MDR que
nunca han sido tratados previamente con medicamentos de segunda línea, se requiere una estrategia diferente para aquellos
pacientes con TB-MDR que han sido previamente tratados con
medicamentos de segunda línea. La conversión del esputo, los
efectos adversos y la adherencia al tratamiento de la TB-MDR
debe monitorearse de cerca. La presencia de la resistencia a las
FQ antes del tratamiento de la TB-MDR representa un serio desafío. Para prevenir el desarrollo de la TB extremadamente drogorresistente, es necesario desarrollar estrategias para proteger
a las FQ, que son los agentes de segunda línea más importantes.
Se necesitan con urgencia ensayos clínicos que evalúen los regímenes de tratamiento de la TB-MDR.
PALABRAS CLAVE: tuberculosis; tratamiento; resistencia a medicamentos
EL IMPACTO de la resistencia a medicamentos en el resultado del tratamiento de la tuberculosis (TB) depende del
patrón de la resistencia a los medicamentos y del régimen
de tratamiento aplicado. La resistencia a la estreptomicina
(SM, S) y/o la resistencia a la isoniazida (INH, H) reducían
la probabilidad de curación cuando la SM e INH eran los
medicamentos principales en el tratamiento de la TB. La quimioterapia de corto plazo basada en la rifampicina (RMP,
R) podía curar la mayoría de TB resistentes a INH y/o SM,1
pero su eficacia se vio comprometida cuando los bacilos tuberculosos se volvieron resistentes tanto a la INH como a
la RMP (es decir, la tuberculosis multidrogorresistente, TBMDR).2 El tratamiento de la TB-MDR requiere el uso de
medicamentos antituberculosos de segunda línea, que son
más costosos, generalmente más tóxicos y requieren una du-
ración mayor del tratamiento.3-14
El manejo de la TB-MDR impone un tremendo desafío a los
Programas Nacionales de TB, especialmente en lugares con
recursos limitados. En el manejo programático de la TB, es
una prioridad prevenir la generación y amplificación de la
resistencia a los medicamentos.15 Si la TB resistente a medicamentos (TB-DR, que se refiere a la resistencia a cualquier
medicamento) está presente o se desarrolla durante el tratamiento, es esencial aplicar un régimen adecuado para la TBDR. Este artículo empieza tratando temas relacionados con
el tratamiento de la TB antes del diagnóstico de la TB-DR;
luego trata el diagnóstico de la TB monorresistente y polirresistente (es decir, la resistencia a uno o más medicamentos,
pero no la TB-MDR), la TB-MDR y la TB extremadamente
drogorresistente (TB-XDR, es decir, TB-MDR más la resistencia a una fluoroquinolona [FQ] y a uno de los tres agentes
inyectables de segunda línea, kanamicina [KM], amikacina
[AMK] o capreomicina [CPM]16), ya que el manejo adecuado de cada grupo reduce el riesgo de aumento de la resistencia a medicamentos. La utilidad y las limitaciones de las
pruebas de sensibilidad a los medicamentos (DST, por sus
siglas en inglés) también se resaltan. Este artículo no podría
abordar plenamente todos los temas relacionados con la TBDR, y se recomienda a los lectores consultar las directrices
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el manejo programático de la TB-DR.3
multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int.
J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. No. 5: C Lienhardt, Davies G. Consideraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de
la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades. Int. J. Tuberc. Lung
Dis. 2010; 14 (5): 528-537.
Enviar correspondencia a: Chiang Chen-Yuan, No. 26-2, Lane 46, Guang-Fu South Rd, Taipei, Taiwan 105. Teléf.: (886) 2
2577 1501. Fax: (886) 2 2579 3551. Correo electrónico: [email protected]
†
Tratamiento de la Tuberculosis resistente a las drogas
TRATAMIENTO PREVIO AL DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSIS
RESISTENTE A MEDICAMENTOS
En escenarios con capacidad para el cultivo de rutina de
Mycobacterium tuberculosis y las DST, los resultados de
las DST están usualmente disponibles 1-3 meses después de
iniciado el tratamiento anti-tuberculosis, mientras que en la
mayoría de lugares con recursos limitados, las DST se llevan
a cabo raras veces. Por consiguiente, los médicos usualmente
no saben si los pacientes que están manejando tienen TB-DR
al iniciar el tratamiento de TB.17 Proyecto Global de Vigilancia de Resistencia a los Medicamentos Antituberculosos18, 19
de la OMS / Unión Internacional contra la Tuberculosis y
Enfermedades Respiratorias (La Unión) ha revelado que la
TB-DR es omnipresente entre pacientes nuevos y en retratamiento. La proporción ponderada de resistencia a cualquier
medicamento, resistencia a la INH y multidrogorresistencia
entre los casos nuevos fue de 17,0%, 10,3% y 2,9%, respectivamente, y las proporciones respectivas en casos de retratamiento fueron mucho más altas. Debido a que la TB-DR
es frecuente, el manejo de la TB-DR empieza con el tratamiento de cualquier caso de TB. Los médicos necesitan tener
la TB-DR en mente y estimar la probabilidad de resistencia
a medicamentos cuando se inicia cualquier tratamiento de
TB o cuando se toma la decisión de cambiar un régimen de
tratamiento.
Los regímenes con medicamentos de primera línea recomendados actualmente a nivel internacional para pacientes nuevos (Categoría I) constan de cuatro medicamentos durante
2 meses (2HRZE) en la fase intensiva y dos medicamentos
en la fase de continuación (6HE en el régimen de 8 meses y
4HR en el régimen de 6 meses). El régimen de retratamiento de primera línea recomendado (Categoría II) consiste de
SHRZE durante 2 meses, seguido de HRZE durante 1 mes y
HRE durante 5 meses (2HRZES/1HRZE/5HRE).20 La probabilidad de amplificación selectiva de una cepa resistente es
mayor en la fase intensiva, cuando la población bacteriana
es de gran tamaño.21 En pacientes con TB primaria resistente
a la INH, la TB-MDR puede emerger si no se administra
cuatro medicamentos en la fase intensiva para el tratamiento
de pacientes nuevos. El régimen de retratamiento de primera
línea de Categoría II no es adecuado en lugares donde la
proporción de TB-MDR entre los pacientes que fracasan con
el régimen de Categoría I es significativa. La Tabla 1 muestra los factores que influyen en la proporción de TB-MDR
entre los fracasos del régimen de Categoría I. La proporción
de TB-MDR entre aquellos que fracasan con el tratamiento
de Categoría I es, con frecuencia, mayor en pacientes que
reciben 4HR en la fase de continuación, en comparación con
los que reciben 6HE, debido a que: 1) la amplificación selectiva de la resistencia a la RMP puede ocurrir en la fase de
continuación del régimen de 4HR (esto no es un problema
en el régimen de 6HE, ya que no se utiliza RMP), especialmente entre los pacientes con TB resistente a INH; y 2) el
régimen con RMP durante toda su duración es más eficaz
en el tratamiento de casos que no sean TB-MDR (reduce el
número total de fracasos y resulta, por ende, en un denominador menor).
* PZA, Z = pirazinamida; EMB, E = etambutol. Los números
antes de las letras indican la duración en meses de la etapa de
tratamiento; los números en subíndice indican el número de
veces que el medicamento se toma por semana.
673
Tabla 1 Factores que influyen en la proporción de TB-MDR
entre los fracasos del régimen de Categoría I de primera línea entre pacientes con TB nuevos
1. Frecuencia de TB-MDR antes del tratamiento (TBMDR primaria)
2. Adquisición de resistencia en la fase intensiva
3. Adquisición de la resistencia en la fase de continuación
4. Frecuencia de pacientes que no sean TB-MDR que fracasaron (influye en el denominador para el cálculo de la
proporción de TB-MDR entre los fracasos)
5. Riesgo de re-infección con una cepa diferente durante
el tratamiento
TB-MDR = TB multidrogorresistente; TB = tuberculosis
En Benín, con el régimen de primera línea utilizado en el
año 1999, 2HRZS/6TH (T, tioacetazona), solo el 22% (2/9)
de aquellos que fracasaron en el tratamiento desarrollaron
TB-MDR;22 en Taiwán, con un régimen de 2HRZE/4HRE,
la proporción de TB-MDR entre los fracasos de tratamiento
fue de 67% (22/33);23 mientras que en Perú, la proporción
reportada de TB-MDR entre aquellos que fracasaron con
el régimen 2HRZE/4H2R2 fue muy alta (88% [80/91]24
y 94% [150/160]25). Un estudio realizado en Vietnam, en
el cual el régimen de tratamiento era el de 2HRZS/6HE,
reportó una proporción de fracasos en pacientes con TBMDR excepcionalmente elevada (80%, 32/40); aproximadamente el 50% de ellos ya tenían TB-MDR al momento
de su admisión para el tratamiento (TB-MDR primaria).26
Este informe provocó un llamado editorial a abandonar el
régimen de retratamiento de primera línea para aquellos que
fracasan en el tratamiento.27 Sin embargo, otro artículo del
mismo autor reportó una proporción mucho menor de TBMDR entre los casos de retratamiento.28 La preferencia por
un régimen de 6 meses basado en la RMP se incrementó en
comparación con un régimen de 8 meses, ya que un estudio
reciente29 demostró que la proporción de pacientes con un
resultado desfavorable en los regímenes de 8 meses (14%
para 2[HRZE]3/6HE y 10% para 2HRZE/6HE) fue mayor
que en el régimen de 6 meses (5% para 2HRZE/4HR). En el
año 2007, 31 países utilizaban un régimen de Categoría I de
8 meses, de los cuales 21 reportaron que planeaban cambiar
a un régimen de 6 meses.30 Sin embargo, aquellos que realizan el cambio utilizando un régimen de 6 meses con RMP
durante todo el tratamiento deben tener en cuenta que es
probable que el régimen de retratamiento de Categoría II
de primera línea sea inadecuado para aquellos que fracasan,24,25 especialmente si el tratamiento directamente observado (TDO) se aplicó rigurosamente durante el tratamiento, ya que la mayoría de los fracasos serían probablemente
MDR. Esta estrategia necesita ser revisada para el manejo
de pacientes que fracasan con un régimen de Categoría I en
ausencia de resultados inmediatos de la prueba de DST.21,31
DIAGNÓSTICO DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDICAMENTOS A TRAVÉS DE PRUEBAS DE SENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS
El diagnóstico de TB-DR se basa en las DST. Para el manejo
programático de la TB-DR, es esencial establecer una red
de laboratorios de calidad garantizada para el cultivo, identificación de especies y DST. Sin embargo, los médicos deben tener en cuenta las incertidumbres y limitaciones de las
DST.32 En primer lugar, un programa de aseguramiento de
calidad para la DST en la Red de Laboratorios de Referencia
Supranacionales (SRL, por sus siglas en inglés) de la OMS /
Unión ha mostrado un alto grado de acuerdo en la realización de pruebas de sensibilidad a la INH y RMP, pero la DST
es menos confiable para otros medicamentos.33 En segundo
lugar, la DST de medicamentos de segunda línea aún no ha
sido evaluada sistemáticamente y los resultados de las DST
in vitro puede ser que no se correlacionen con la respuesta
clínica.32,34 En tercer lugar, el valor predictivo positivo de los
resultados de la resistencia es bajo cuando la prevalencia de
resistencia es baja (< 10%).32
Debido a que los laboratorios de calidad garantizada no son
de fácilmente accesibles en entornos con recursos limitados,
es esencial priorizar las DST entre los pacientes con un alto
riesgo de TB-DR. Este problema se aborda en el artículo escrito por Caminero en esta Serie de Artículos Vanguardistas.35 Nuevos ensayos sobre diagnóstico molecular rápido,
tales como el GenoType MTBDRplus (Hain Lifescience, Nehren, Alemania) e INNO-LiPA Rif.TB (Innogenetics, Zwijndrecht, Bélgica) identifican el complejo del M. tuberculosis
y la resistencia a la RMP con o sin resistencia a la INH, y
tienen el potencial de reducir considerablemente el tiempo
de entrega de resultados de las DST.36 Se debe buscar las
maneras de implementar estos métodos de diagnóstico rápido en las zonas de recursos limitados. Estos temas han sido
abordados en esta Serie de Artículos Vanguardistas por Van
Deun et al.37
TUBERCULOSIS MONO Y POLIRRESISTENTE
Puesto a que diversos países están desarrollando la capacidad de realizar las DST, la TB mono y polirresistente se
identificarán cada vez más, incluso en entornos con recursos
limitados. Una revisión y metaanálisis sistemáticos sobre la
resistencia inicial a medicamentos y sobre los resultados del
tratamiento de la TB encontraron que el fracaso del tratamiento y la recaída estaban más intensamente asociados con
la resistencia inicial a medicamentos y que se puede desarrollar una resistencia adquirida adicional.17 La incidencia
acumulada de resistencia adquirida con cepas inicialmente
sensibles a todos los medicamentos fue de 0,8% (0,5-1,0 con
un intervalo de confianza [IC] de 95%) en comparación con
el 6% (4-8 con un IC 95%) con cepas inicialmente monorresistentes y 14% (9-20 con un IC 95%) con cepas inicialmente polirresistentes.
Se ha reportado el resultado de la monorresistencia a la
INH.38,39 La tasa de éxito del tratamiento entre 108 pacientes con TB monorresistente a la INH tratados con regímenes de primera línea que contienen RMP durante todo el
tratamiento por ≥ 6 meses en Taipei fue comparable con la
tasa de éxito entre 115 pacientes con TB pulmonar sensible a
medicamentos (94,4% vs. 97,4%).38 Un análisis sistemático
reciente informó que una mayor duración del tratamiento
con RMP se asocia significativamente con un menor riesgo
de recaída en pacientes con TB monorresistente a la INH.40
Los objetivos en el manejo de la resistencia a un solo medicamento y a múltiples medicamentos son curar exitosamente
a estos pacientes y evitar la amplificación de la resistencia,
especialmente de la resistencia a la RMP. La pregunta clínica frecuente en el manejo de la mono y polirresistencia es
si se debe modificar los regímenes mediante la adición de
medicamentos de segunda línea, incluyendo a las FQ.3 Se deben considerar tres preguntas relacionadas antes de cambiar
de regímenes: 1) ¿El resultado de la DST es correcto / está
completo?; 2) ¿El patrón de la DST podría haber cambiado
674
debido al tratamiento durante el intervalo desde la recolección del esputo hasta la obtención del resultado de la DST
(es decir, monoterapia involuntaria o combinación débil de
medicamentos durante > 1 mes)?; y 3) ¿Qué se debe hacer
con el paciente en cuestión? Por ejemplo, ¿sería suficiente
prolongar simplemente la duración del tratamiento con medicamentos actuales de primera línea o se debería cambiar el
régimen debido a un alto riesgo de fracaso o recaída?
En primer lugar, la DST fenotípica representa un desafío fundamental en términos de precisión, reproducibilidad y correlación con la respuesta clínica.32,33 Los resultados de la DST
provenientes de un laboratorio sin la garantía de calidad
adecuada pueden no ser confiables. En pacientes con cualquier resistencia a la INH, pero no con TB-MDR, se debe
excluir una subdetección de la resistencia a la RMP antes
de modificar el régimen. Van Deun et al. informaron que la
resistencia a la RMP de bajo nivel, pero probablemente relevante a nivel clínico, escapa fácilmente de la detección de
los sistemas automatizados basados en caldos de cultivo.41
Asimismo, en pacientes que presentan TB monorresistente
a la RMP que ha sido reportada, se debe considerar la posibilidad de subdetección de resistencia a la INH. El nuevo
examen de sonda lineal GenoType MTBDRplus tiene una
sensibilidad para detectar la resistencia a la INH menor que
para detectar la resistencia a la RMP42, y otras pruebas de
sonda lineal identifican solamente la resistencia a la RMP.
En segundo lugar, iniciar el tratamiento contra la tuberculosis antes de obtener los resultados de las DST puede alterar
el patrón de resistencia a medicamentos. El resultado de la
DST de un esputo que ha sido recolectado varias semanas a
meses antes puede que no refleje el patrón real de resistencia
a medicamentos de la población de bacilos tuberculosos en
el momento en que se considera una modificación del régimen.3 Entre los pacientes tratados con HRZE que continúan
teniendo cultivos positivos a los 2-3 meses, si la DST inicial
del esputo recolectado antes de iniciar el tratamiento contra
la tuberculosis revela una mono o polirresistencia a la INH
o RMP, ya puede haber tenido lugar el desarrollo de resistencia adicional al resto de los medicamentos de primera línea,
con emergencia de TB-MDR.
En tercer lugar, ¿debe cambiarse el régimen debido a un alto
riesgo de fracaso del tratamiento o de recaída? Es más fácil
tomar esa decisión si los pacientes no han comenzado aún el
tratamiento. Si los pacientes han sido tratados por algunos
meses y continúan siendo baciloscópicamente positivos sin
mejoría clínica, probablemente ya ha tenido lugar la amplificación de la resistencia a los medicamentos. La modificación
de los regímenes para la mono y polirresistencia requiere de
una evaluación clínica cuidadosa y es propensa a errores si
el resultado de la DST no es confiable o si no se toma en
consideración la posibilidad de cambiar los patrones de resistencia a medicamentos debido a una exposición adicional
a medicamentos. Esto es particularmente importante para
las FQ, ya que estas desempeñan un papel crucial en el tratamiento de la TB-MDR,4,5,10,43 y los bacilos pueden volverse
resistentes después de un corto período de exposición.44 Si
se considera un cambio de régimen, la adición de tres nuevos
medicamentos o la aplicación de un régimen completo para
TB-MDR puede prevenir la generación de resistencia a las
FQ en TB-MDR no reconocida. Los problemas discutidos
en el manejo de la TB mono y polirresistente son también
aplicables en otras formas más amplias de TB-DR.
Entre aquellos que presentan conversión del esputo puede
reducirse el riesgo de recaída al prolongar la duración del
tratamiento. La duración del tratamiento para la monorresistencia a la INH podría extenderse a 9 meses y para la
monorresistencia a la RMP a 12-18 meses. La duración del
tratamiento en casos polirresistentes debe ser 18 meses, dependiendo del alcance de la enfermedad.3
Tuberculosis resistente a las fluoroquinolonas
La TB resistente a las FQ se genera principalmente por el
uso de una FQ en el tratamiento de la TB, especialmente de
la TB-MDR.45,46 Sin embargo, la prevalencia de la resistencia
a las FQ entre casos aislados sin resistencia a medicamentos antituberculosos de primera línea, así como entre casos
aislados resistentes a cualquier medicamento de primera
línea, pero no TB-MDR, también está incrementándose,47
probablemente debido al uso generalizado de las FQ en el
tratamiento de la neumonía en adultos, especialmente si se
ha empleado más de un ciclo de FQ.48 El hecho de que la resistencia a las FQ pueda estar presente antes del tratamiento
de la TB-MDR plantea un serio desafío en el manejo de la
TB-MDR. Las FQ pueden tener el potencial de acortar la
duración del tratamiento de la TB,49 pero, antes de que esto
se confirme, este potencial bien podría ya haber sido destruido por el rápido incremento de la TB resistente a las FQ. La
protección de las FQ requiere restricciones en el uso indiscriminado de esta clase de medicamentos en el tratamiento de
la neumonía y su uso cuidadoso en el manejo de la TB-DR.
Lamentablemente, hasta el momento no hay recomendación
internacional clara alguna sobre la protección a las FQ.
MANEJO DE LA TB-MDR
La OMS recomienda tres estrategias de tratamiento para
la TB-MDR: 1) tratamiento estandarizado, 2) tratamiento
estandarizado seguido de tratamiento individualizado, y
3) tratamiento empírico seguido de tratamiento individualizado.3 Se utilizan datos representativos sobre vigilancia
de resistencia a medicamentos para diseñar un régimen estandarizado y, junto con la historia previa del tratamiento
antituberculoso del paciente, diseñar un régimen empírico,
mientras la historia previa del tratamiento antituberculoso
del paciente y los resultados de la DST se utilizan para desarrollar un régimen individualizado. La Tabla 2 muestra los
componentes esenciales para la adopción de un enfoque individualizado. La capacidad de la red de laboratorios para
prestar servicios de pruebas DST de calidad garantizada con
un tiempo de entrega de resultados corto y la falta de personal bien capacitado son los principales cuellos de botella
al adoptar un enfoque individualizado. Los ensayos de competencia de laboratorios han demostrado las limitaciones
en las pruebas de resistencia a la SM y la EMB. Además, la
confiabilidad de las DST para la mayoría de los medicamentos anti-tuberculosis de segunda línea es cuestionable.34 La
DST de medicamentos de segunda línea se ve obstaculizada
por dificultades técnicas, tales como la inestabilidad in vitro
del medicamento y la pérdida del drogas debido a su unión
a proteínas. Existen estudios que han demostrado una clasificación errónea significativa de las cepas probablemente
sensibles y probablemente resistentes en las DST de los medicamentos de segunda línea.32 La orientación política actual
de la OMS sobre las DST no recomienda, por ende, una DST
de rutina para medicamentos de segunda línea.3
675
Tabla 2 Componentes esenciales para la adopción de un enfoque individualizado en el tratamiento de la TB-MDR
1. DST de calidad garantizada
2. Tiempo corto de entrega de resultados para la DST
3. Alta probabilidad y capacidad de obtener una historia
detallada del tratamiento anti-tuberculosis previo
4. Estar bien capacitado para interpretar los resultados de
las DST
5. Ser competente en el diseño de un esquema de TBMDR, tomando en consideración la incertidumbre de
los resultados de las DST y el tratamiento antituberculoso previo
TB-MDR = tuberculosis multidrogorresistente; DST = prueba de sensibilidad a los medicamentos
La eficacia de un medicamento no puede predecirse con certeza únicamente mediante los resultados de las DST.32,50 El
uso previo de un medicamento por más de un mes se asoció
con una menor eficacia de ese medicamento, independientemente de la sensibilidad in vitro que indica la DST.11,50,51
Al diseñar un régimen de tratamiento debe también tenerse
en cuenta los medicamentos de uso común en el país y la
prevalencia de la resistencia a los medicamentos anti-tuberculosiss. Una revisión sistemática reciente informó que el resultado de regímenes individualizados es mejor que el de un
régimen estandarizado,52 lo cual debe ser interpretado con
cautela, ya que los casos notificados fueron heterogéneos y
los resultados reportados no eran estandarizados, tal como se
menciona líneas abajo. Un esquema estandarizado diseñado
de manera inadecuada no puede realizarse satisfactoriamente si no coincide con patrones representativos de resistencia
a los medicamentos.7 Sin embargo, el tratamiento individualizado es un enfoque exigente e inexacto si los componentes
esenciales descritos anteriormente no están presentes. Para
aquellos que nunca han sido tratados con medicamentos de
segunda línea, un tratamiento estandarizado bien diseñado
es mucho más eficaz que un tratamiento individualizado en
lugares de recursos limitados con capacidad limitada de laboratorio y personal si los medicamentos de segunda línea
aún no se han utilizado ampliamente. Incluso en países con
disponibilidad de DST confiables, los regímenes estandarizados pueden elegirse como una estrategia en lugar de regímenes individualizados ya que: 1) la interpretación de las DST
sobre algunos de los medicamentos de primera y segunda
línea es difícil y podría inducir a error en el diseño del régimen;3 2) el tiempo de entrega de resultados para muchos
métodos de DST basados en el cultivo es largo;3 y 3) el laboratorio no puede realizar las DST para ciertos medicamentos
o puede realizarlas en momentos diferentes.3
Sin embargo, el uso de regímenes estandarizados para tratar
a aquellos que hayan sido expuestos previamente a medicamentos de segunda línea puede no ser suficiente. Estos pacientes requieren una estrategia diferente que tome en cuenta
la historia de uso previo de medicamentos.51 Esto tiene implicaciones importantes para los países que han emprendido
recientemente el tratamiento con medicamentos de segunda
línea para casos de TB-MDR.
Pasos en el tratamiento de la TB-MDR
El tratamiento de la TB-MDR consiste de diversos pasos relacionados entre sí: 1) diseño de un régimen eficaz; 2) adición gradual de medicamentos para maximizar la tolerabi-
lidad; 3) monitoreo y manejo de los efectos adversos a los
medicamentos; 4) monitoreo de la conversión del esputo; 5)
identificación de aquellos que probablemente no se curarán
con dicho régimen, y 6) aseguramiento de la adherencia al
tratamiento hasta la finalización del mismo.
Diseño de un régimen eficaz
Los medicamentos centrales en el tratamiento de la TBMDR son una FQ, tal como el moxifloxacino (MXF), levofloxacino u ofloxacino (OFX), y un medicamento inyectable
de segunda línea, tal como la KM, AMK o CPM. Aunque en
las directrices para el manejo programática de la TB-DR3 no
se recomienda actualmente la gatifloxacina, este medicamento se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la TB-MDR
en Bangladés.53 Uno o más medicamentos orales de segunda
línea (Grupo 4, Tabla 3) son necesarios para construir un
régimen eficaz para la TB-MDR, pero los efectos adversos de
estos medicamentos son un desafío.
El EMB y la PZA pueden incluirse en los regímenes de tratamiento de la TB-MDR, pero deben considerarse únicamente
como medicamentos adicionales.3 La INH, especialmente en
dosis altas (16-18 mg/kg/día)54, puede tener todavía un rol
importante en el tratamiento de la TB-MDR por dos razones. En primer lugar, la concentración sérica alcanzable de
la INH podría ser superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI) de las cepas con bajo nivel de resistencia a la
INH. En segundo lugar, la resistencia a la etionamida (ETH)
puede ser conferida por la misma mutación (en la región
promotora del inhA) que confiere resistencia a los organismos con bajo nivel de resistencia a la INH.54-56 Un estudio ha
mostrado un bajo nivel de resistencia a la INH en el 80% de
los niños con TB resistente a la INH.57
Entre los agentes clasificados como Grupo 5 en la Tabla 3,3
la clofazimina demostró ser útil en Bangladés,53 y el rol del
linezolid ha sido objeto de investigación.58-60 La dosis de linezolid requerida para tratar la TB puede ser menor que lo
previsto, lo que podría reducir los graves efectos adversos de
este medicamento.60
Se recomienda que: 1) los regímenes de tratamiento de la TBMDR deban consistir de por lo menos cuatro medicamentos
con una efectividad segura o casi segura (es decir, la DST
muestra la sensibilidad y/o el medicamento no ha sido utilizado en este paciente anteriormente); 2) se utilice un agente
inyectable por un período mínimo de 6 meses y por un período de 4 meses luego de la conversión del cultivo, y 3) la
676
duración mínima de tratamiento sea de 18 meses luego de la
conversión del cultivo.3 Sin embargo, estas recomendaciones
se basan en opiniones de expertos y en hallazgos de una serie de casos tratados varios años atrás, antes del desarrollo
de las FQ de cuarta generación, que tienen una excelente
actividad bactericida y esterilizadora. La contribución de las
FQ de cuarta generación para el tratamiento de la TB-MDR
no ha sido todavía completamente investigada. Está surgiendo evidencia que sugiere que una duración menor del tratamiento de pacientes con TB-MDR que no han sido tratados
previamente con medicamentos de segunda línea podría ser
factible.53
Adición gradual de medicamentos para maximizar la tolerabilidad
La alta frecuencia de efectos adversos supone un reto en el
tratamiento de la TB-MDR.11,61,62 Los trabajadores de salud
necesitan estar bien capacitados para identificar y manejar
los efectos adversos. Los enfoques prácticos al inicio del tratamiento de la TB-MDR para controlar los efectos adversos
incluyen los siguientes:
1. Introducción de una FQ y un agente inyectable de segunda línea desde el inicio, junto con el EMB y la PZA,
si estos medicamentos están indicados.
2. Adición de un agente oral de segunda línea, tal como el
ETH, junto con los medicamentos de mencionados en
el numeral anterior, y consideración de un incremento
progresivo de la dosis (progresión ascendente de dosis)
y/o dosis diarias fraccionadas en 2-3 veces. Tan pronto
como los pacientes puedan tolerar las dosis fraccionadas del agente de segunda línea por vía oral (por lo general al cabo de unos pocos días), se podría intentar una
dosis diaria única. Luego,
3. Adición de otros medicamentos orales de segunda línea, tales como la cicloserina/terizidona y/o ácido
ρ-aminosalicílico (PAS), si estuviera indicado, y también la consideración de un incremento progresivo de
la dosis.
Monitoreo y manejo de los efectos adversos a los medicamentos
La Tabla 4 muestra los efectos adversos comunes de los medicamentos de segunda línea. La Figura 1 muestra la proporción de pacientes, organizada por estudio, que requirió que
se retiren medicamentos del régimen de tratamiento debido
a los efectos adversos y la Figura 2 muestra la misma proporción organizada por medicamento. Los trabajadores de
salud que manejan la TB-MDR deben estar familiarizados
con los efectos adversos de los medicamentos de segunda
línea y deben monitorear estos efectos de manera sistemática
y oportuna.
Los principios claves en el manejo de los efectos adversos a
los medicamentos son: 1) dar apoyo y tranquilizar si aparecen efectos adversos menores, y 2) retirar los medicamentos
causantes de efectos adversos importantes que pongan en
peligro la vida o causen daños a órganos vitales. La educación del paciente, tanto al inicio como durante el seguimiento, sobre los efectos adversos de los medicamentos debe ser
parte de la estrategia para su manejo. Varios estudios sobre el resultado de la TB-MDR han reportado altas tasas de
abandono del tratamiento: 29 a 39% en Corea,63,64 29%
en Taiwán,43 19,6% en Francia65 y 13% en Letonia.5 Los
grandes números de pastillas, la larga duración del tratamiento y los efectos adversos contribuyen a que haya una
mayor tasa de abandono de tratamiento. El manejo adecua-
677
do de los efectos adversos de los medicamentos es esencial
para alcanzar el éxito del tratamiento de la TB-MDR.
Monitoreo de la conversión del esputo
Actualmente se recomienda la realización de baciloscopías
mensuales durante la fase intensiva.3 Una importante proporción de pacientes, incluyendo casi todos los niños, experimentan la conversión del esputo dentro de un período de
3 meses y la mayoría de los casos de adultos lo hacen dentro
de un período de 6 meses.12,43 La persistencia de resultados
positivos del cultivo de esputo después de unos meses de tratamiento de la TB-MDR implican un alto riesgo de fracaso del tratamiento.3 Aún no está claro en qué mes se debe
cambiar el régimen de tratamiento si el examen de esputo
continúa siendo positivo,66 ya que esto dependerá del tipo
de paciente (historia de tratamiento previo de la TB ) y del
régimen empleado. Los pacientes con persistencia de esputo
positivo y aquellos que vuelven a tener un resultado positivo después de la conversión del esputo no deben continuar
el tratamiento con el régimen inicial de manera indefinida.
Nuestra experiencia sugiere que un régimen puede no ser eficaz si no hay mejoría después de 6 meses de tratamiento.66
Tuberculosis extremadamente drogorresistente
Los principios del manejo de la TB-XDR son los mismos
que los de la TB-MDR. Dado que la definición de TB-XDR
no incluye la resistencia a todos los inyectables de segunda
línea, se debe continuar utilizando el inyectable más adecuado. El MXF puede continuar siendo parcialmente eficaz en
cepas resistentes al OFX67 y algunos estudios han mostrado
buenos resultados cuando se incluyó el MXF en el régimen
de tratamiento.68 Los tres medicamentos orales de segunda
línea pueden ser incluidos en un régimen de tratamiento
para la TB-XDR si es probable que haya sensibilidad. Los
medicamentos presentes en el Grupo 5 de la Tabla 3 podrían
ser necesarios para desarrollar un régimen de tratamiento
para la TB-XDR.3
Resultado del tratamiento de la TB-MDR y la TB-XDR
Varios estudios han informado sobre los resultados del tratamiento de la TB-MDR.4-14,43,52,69. La proporción de pacientes
con resultados favorables oscila entre 97%14 y < 40%.65
Sin embargo, muchos factores influyen en los resultados que
se reportan, tales como la experiencia variable del tratamiento de la TB en pacientes con TB-MDR (por ejemplo, algunos
nunca han sido tratados con medicamentos antituberculosos, mientras que otros han sido previamente tratados o solo
con medicamentos antituberculosos de primera línea o con
medicamentos de segunda línea); algunos estudios han reportado solo a aquellos que tenían los datos de seguimiento
completos,4,11 mientras que otros han reportado los resultados de toda la cohorte.5-9,43 A pesar de que las definiciones
estandarizadas del resultado del tratamiento de la TB-MDR
ha permitido realizar comparaciones internacionales de los
resultados del tratamiento de la TB-MDR, la definición de
fracaso del tratamiento todavía admite interpretaciones
diferentes.66 No obstante estas limitaciones, el tratamiento
previo con medicamentos de segunda línea, la exposición
previa a un gran número de medicamentos antituberculosos,
la resistencia a las FQ y el uso previo de una FQ se asocian
constantemente con resultados menos favorables.4-6,43
El resultado del tratamiento de la TB-XDR en general es
peor que el de la TB-MDR.70-73 Recientemente se ha publicado una revisión sistemática sobre la epidemiología y el
manejo clínico de la TB-XDR.74 Puesto que la definición de
la TB-XDR no incluye la resistencia a todos los inyectables
de segunda línea, el MXF puede continuar siendo parcialmente eficaz en cepas resistentes al OFX y los tamaños de
las muestras son pequeños, el resultado del tratamiento de
la TB-XDR es comparable con el de la TB-MDR en algunos
estudios en los que los niveles de infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) son bajos.68,75
TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDICAMENTOS EN NIÑOS
La TB-DR en niños se transmite, por lo general, a través del
contacto cercano con casos fuente de adultos con TB-DR
pulmonar, aunque algunos niños mayores con enfermedad
pulmonar cavitaria pueden adquirir la TB-DR por una mala
administración del tratamiento.76 Al igual que en los adultos, el diagnóstico de la TB-DR se realiza mediante el cultivo
del M. tuberculosis y la DST, pero los niños con TB tienen,
por lo general, un cultivo negativo debido a la naturaleza
paucibacilar de la TB primaria. Por lo tanto, se debe sospechar también que los niños presentan la TB-DR si: 1) hay
contacto conocido con un caso fuente de adulto con TB-DR;
2) hay contacto conocido con un caso fuente de adulto con
678
resultado de DST desconocido cuyo tratamiento fracasó, tiene TB recurrente o falleció; o 3) un niño no responde o empeora con un tratamiento antituberculoso de primera línea
con adherencia al mismo.77 Si se tiene una gran sospecha de
que un niño presenta la TB-MDR, pero no está confirmado
por un cultivo y una DST, el tratamiento empírico adecuado
para la TB-MDR no debe dejar de administrarse debido que
no se tiene el resultado del cultivo o de la DST. Sin embargo,
se deben hacer todos los esfuerzos necesarios para obtener
muestras para el cultivo y la DST en estos niños de manera
que se pueda confirmar el diagnóstico.
Los principios básicos del manejo de la TB-DR en adultos
y en niños son similares, pero debido a que los niños tienen
a menudo la enfermedad paucibacilar, algunos aspectos del
manejo de la enfermedad pueden ser diferentes. Los principios importantes relacionados específicamente con los niños
son los siguientes:77
1. Un niño que ha estado en contacto con un caso fuente
de adulto con TB-DR debe recibir tratamiento de acuerdo con el resultado de la DST del adulto si no se obtiene
un bacilo aislado de M. tuberculosis de la muestra del
niño.
2. Se debe administrar por lo menos tres (para niños con
sólo enfermedad primaria temprana) o, preferiblemente, cuatro o más medicamentos a los cuales el bacilo
aislado del caso fuente del niño o adulto sea sensible o
con los cuales nunca antes haya sido tratado.78,79
3. Se debe monitorear el crecimiento y desarrollo del/de la
niño(a) y las dosis de los medicamentos se deben ajustar
según su ganancia de peso.
4. El paciente / padre / madre / tutor(a) debe recibir asesoramiento sobre los efectos adversos, duración del tratamiento e importancia de la adherencia al tratamiento
en cada consulta.
5. La TB-MDR primaria temprana (adenopatía hiliar o
que contenía foco [de Ghon] pulmonar primario) en
niños podría ser probablemente tratada en solo 12-15
meses.78,79
6. El monitoreo microbiológico en niños es importante,
pero los cultivos de seguimiento son, por lo general,
difíciles de obtener y, usualmente, tienen resultados negativos. El monitoreo clínico y radiográfico del tórax
durante el seguimiento es útil.
Aunque los niños tratados con los mismos medicamentos
presentan menos efectos adversos que los adultos, ellos también deben ser monitoreados cuidadosamente ya que la evaluación de los efectos adversos en niños es más difícil que
en adultos. En adolescentes, la presión de grupo y la mala
interacción entre el paciente y el trabajador de salud son factores adicionales que conducen al abandono del tratamiento
(experiencia personal, especialista de apoyo en salud (HSS,
por sus siglas en inglés)).
Por lo general, el tratamiento de niños con TB-MDR y TBXDR se administra inicialmente en los hospitales, debido a
la seriedad de la enfermedad o porque los centros de atención primaria de salud no desean administrar las inyecciones diarias a los niños. La pobre adherencia al tratamiento
por parte del caso fuente, por lo general la madre o tutor(a),
plantea dudas sobre si el niño será llevado al centro de salud
para su tratamiento. En algunos lugares, los niños son internados durante todo el período de duración del tratamiento
con medicamentos inyectables de segunda línea y, si las cir-
cunstancias sociales y la condición clínica del/de la niño(a) lo
permiten, el resto del tratamiento se administrará a nivel de
atención primaria de salud como tratamiento directamente
observado (TDO) diario. Sin embargo, en un estudio realizado en Perú, la mayoría de los niños tratados por TB-MDR
no fueron hospitalizados, sino que fueron tratados en la comunidad mediante un tratamiento TDO.80
Los datos sobre el resultado del tratamiento de niños con
TB-MDR son limitados. El estudio realizado en Perú sobre
el tratamiento basado en la comunidad mostró la curación o
finalización del tratamiento en 36 de 38 casos.80 En Ciudad
del Cabo, Sudáfrica, 39 niños con TB-MDR confirmada por
cultivo tuvieron un buen resultado con cuatro (10%) fallecidos y la mayoría de niños curados clínicamente.78 Se necesitan más datos para comparar las tasas de curación de los
niños infectados por el VIH y no infectados por el VIH con
TB-MDR y con tipos específicos de TB en niños. Un estudio
demostró que la meningitis tuberculosa MDR se asocia con
una mortalidad muy alta.81
En los niños, algunas condiciones, tales como la obstrucción
de los ganglios linfáticos de las vías respiratorias, el drenaje de la efusión pericárdica y la inserción de derivaciones
ventrículo-peritoneales por hidrocefalia no comunicante,
necesitan cirugía para casos de TB sensible a medicamentos.
INFECCIÓN POR VIH Y TUBERCULOSIS RESISTENTE A MEDICAMENTOS
Algunos estudios han demostrado que la infección por VIH
está asociada con la resistencia a los medicamentos, sobre
todo en entornos institucionales en países industrializados,
pero esto no fue confirmado en otros estudios, especialmente
de África, donde la prevalencia de VIH es extremadamente alta.82 En un estudio de monitoreo durante un período
de 2 años en los dos hospitales principales de remisión de
pacientes de la Provincia Occidental del Cabo, no se pudo
demostrar que había asociación significativa alguna entre TB
resistente a medicamentos y la infección por VIH en niños,
pese a que los niños infectados por el VIH habían sido con
mayor frecuencia tratados previamente.76,83
El tratamiento de la TB-MDR en pacientes infectados por
el VIH representa un reto enorme, puesto que los pacientes
tienen que tomar una gran cantidad de pastillas diariamente
y existe la posibilidad de superposición y suma de efectos
adversos entre los agentes antirretrovirales y los medicamentos antituberculosos de segunda línea.3 Un estudio reciente
realizado en Lesoto demostró que iniciar tempranamente el
tratamiento empírico en casos sospechosos de TB-MDR y el
tratamiento de la TB-MDR basado en la comunidad principalmente en adultos infectados por el VIH dio un resultado
a corto plazo de más del 60% de conversión de cultivos a
negativos. La mortalidad fue elevada, con muerte durante
el tratamiento de 18/56 (32%) en infectados por el VIH vs.
4/20 (20%) en no infectados por el VIH.84 Sin embargo, el
resultado del tratamiento de pacientes con TB-XDR coinfectados con VIH sigue siendo sombrío.85,86 El estudio de las
posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antituberculosos de segunda línea y los medicamentos
antirretrovirales continúa siendo insuficiente.87 El control
de la infección para prevenir la transmisión de la TB-MDR,
especialmente en entornos institucionalizados, es otro problema importante que será tratado por Nardell et al. en otro
artículo de esta Serie de Artículos Vanguardistas.
679
NUEVOS MEDICAMENTOS
Un ensayo aleatorio y controlado publicado recientemente
reportó resultados prometedores de un nuevo medicamento, diarilquinolina TMC207.88 En este ensayo, 47 pacientes
que habían sido recientemente diagnosticado con TB-MDR
fueron asignados aleatoriamente para recibir o TMC207
o placebo en combinación con un régimen de tratamiento
antituberculoso estándar de segunda línea con cinco medicamentos. La adición de TMC207 al tratamiento estándar
para la TB-MDR redujo significativamente el tiempo de la
conversión del cultivo de esputo a negativo en comparación
con el grupo placebo. El nitroimidazol-oxazina PA-824 y el
nitro-dihidro-imidazooxazol OPC-67683 son otros medicamentos nuevos potenciales en ensayos clínicos de fase II.89
El PA-824 inhibe la biosíntesis de los ácidos micólicos y las
proteínas y puede matar al M. tuberculosis no replicante.90
El PA-824 mejoró la actividad bactericida de la RMP y/o
PZA en un modelo murino de TB.91 La combinación de AP824, MXF y PZA curó a los ratones con mayor rapidez que
un régimen de primera línea con RMP, INH y PZA en un
modelo murino de TB, lo que implica que existe un potencial para acortar la duración del tratamiento de la tuberculosis.92 Varios otros compuestos están siendo investigados.
Sin embargo, ninguno de estos medicamentos estará disponible para su uso generalizado en los próximos años.
CONCLUSIÓN
Diversos temas críticos en el manejo de la TB-MDR siguen
sin resolverse. El problema de una prueba confiable de resistencia a medicamentos de segunda línea es fundamental
para el manejo adecuado de casos de TB-MDR en particular.
Se requiere con suma urgencia realizar ensayos clínicos sobre el tratamiento de la TB-MDR, no solo para determinar
el número óptimo de medicamentos que deben emplearse y
la duración del tratamiento, sino también para reducir los
efectos adversos graves. Además, se necesita realizar una definición de fracaso del tratamiento de la TB-MDR para que
los médicos sepan en qué momento cambiar un régimen de
tratamiento para la TB-DR. Es urgente desarrollar recomendaciones internacionales para proteger a las FQ de manera
que se controle la TB-XDR.
Referencias
1. Mitchison D A, Nunn A J. Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy
of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1986;
133: 423–430.
2. Espinal M A, Kim S J, Suarez P G, et al. Standard shortcourse chemotherapy for drug-resistant tuberculosis.
Treatment outcomes in 6 countries. JAMA 2000; 283:
2537–2545.
3. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.
Emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402.
Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
4. Chan E D, Laurel V, Strand M J, et al. Treatment and
outcome analysis of 205 patients with multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2004;
169: 1103–1109.
5. Leimane V, Riekstina V, Holtz T H, et al. Clinical outcome of individualised treatment of multidrug-resistant
tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study.
Lancet 2005; 365: 318–326.
6. Tahaoglu K, Törün T, Sevim T, et al. The treatment of
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
multidrug-resistant tuberculosis in Turkey. N Engl J
Med 2001; 345: 170–174.
Suárez P G, Floyd K, Portocarrero J, et al. Feasibility
and cost-effectiveness of standardised second-line drug
treatment for chronic tuberculosis patients: a national
cohort study in Peru. Lancet 2002; 359: 1980–1989.
Tupasi T E, Gupta R, Quelapio M I D, et al. Feasibility
and cost-effectiveness of treating multidrug-resistant tuberculosis: a cohort study in the Philippines. PloS Med
2006; 3: e352.
Nathanson E, Lambregts van Weezenbeek C, et al. Multidrug-resistant tuberculosis management in resourcelimited settings. Emerg Infect Dis 2006; 12: 1389–1397.
Yew W W, Chan C K, Leung C C, et al. Comparative
roles of levofl oxacin and ofloxacin in the treatment of
multidrug-resistant tuberculosis. Preliminary results of
a retrospective study from Hong Kong. Chest 2003;
124: 1476–1481.
Goble M, Iseman M D, Madsen L A, Waite D, Ackerson
L, Horsburgh C R Jr. Treatment of 171 patients with
pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampicin. N Engl J Med 1993; 328: 527–532.
Van Deun A, Hamid Salim M A, Kumar Das A P, Bastian I, Portaels F. Results of a standardised regimen for
multidrug-resistant tuberculosis in Bangladesh. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 560–567.
Mitnick C, Bayona J, Palacios E, et al. Communitybased therapy for multidrug-resistant tuberculosis in
Burgos M, Gonzalez L C, Paz E A, et al. Treatment of
multidrug-resistant tuberculosis in San Francisco: an
outpatient-based approach. Clin Infect Dis 2005; 40:
968–975.
Chiang C-Y, Van Deun A, Caminero J A. Moving
forward with evidence and controversies: the challenges
of MDR-TB [Editorial]. Int J Tuberc Lung Dis 2006;
10: 827.
World Health Organization. Report of the meeting of
the WHO global task force on XDR-TB. WHO/HTM//
TB/2006.375.Geneva, Switzerland: WHO, 2006.
Lew W, Pai M, Oxlade O, Martin D, Menzies D. Initial
drug resistance and tuberculosis treatment outcomes:
systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med
2008; 149: 123–134.
World Health Organization. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Antituberculosis drug resistance in the world.
Report no 3. WHO/CDS/TB/2004.343. Geneva, Switzerland: WHO, 2004.
World Health Organization. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Antituberculosis drug resistance in the world.
Report no 4. WHO/HTM/TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes. 3rd ed. WHO/
CDS/TB/2003. 313. Geneva, Switzerland: WHO, 2003.
Mitchison D A. Basic mechanisms of chemotherapy.
Chest 1979; 76 (Suppl): S771–S781.
Trébucq A, Anagonou S, Gninafon M, Lambregts K,
Boulahbal F. Prevalence of primary and acquired resistance of Mycobacterium tuberculosis to anti-tuberculosis drugs in Benin after 12 years of short-course chemotherapy. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 466–470.
680
23. Chiang C-Y, Hsu C-J, Huang R-M, Lin T-P, Luh K-T.
Antituberculosis drug resistance among retreatment tuberculosis patients in a referral center in Taipei. J Formos Med Assoc 2004; 103: 411–415.
24. Saravia J C, Appleton S C, Rich M L, Sarria M, Bayona
J, Becerra M C. Retreatment strategies when first-line
tuberculosis therapy fails. Int J Tuberc Lung Dis 2005;
9: 421–429.
25. Becerra M C, Freeman J, Bayona J, et al. Using treatment
failure under effective directly observed short-course
chemotherapy programs to identify persons with multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000;
4: 108–114.
26. Quy H T W, Lan N T N, Borgdorff M W, et al. Drug
resistance among failure and relapse cases of tuberculosis: is the standard re-treatment regimen adequate? Int J
Tuberc Lung Dis 2003; 7: 631–636.
27. Espinal M A. Time to abandon the standard retreatment
regimen with first-line drugs for failures of standard
treatment [Editorial]. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7:
607–608.
28. Quy H T, Buu T N, Cobelens F G J, Lan N T N, Lambregts C S B, Borgdorff M W. Drug resistance among
smear-positive tuberculosis patients in Ho Chi Minh
City, Vietnam. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 160–
166.
29. Jindani A, Nunn A J, Enarson D A. Two 8-month regimens of chemotherapy for treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis: international multicentre
randomised trial. Lancet 2004; 364: 1244–1251.
30. World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report
2007. WHO/HTM/TM/2007.376. Geneva, Switzerland: WHO, 2007.
31. Rusen I D. Tuberculosis retreatment: a topic whose time
has come. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 1192.
32. Kim S J. Drug-susceptibility testing in tuberculosis:
methods and reliability of results. Eur Respir J 2005;
25: 564–569.
33. Laszlo A, Rahman M, Espinal M, Raviglione M. Quality assurance programme for drug susceptibility testing
of Mycobacterium tuberculosis in the WHO/IUATLD
Supranational Reference Laboratory Network: five
rounds of proficiency testing, 1994–1998. Int J Tuberc
Lung Dis 2002; 6: 748–756.
34. Kim S J, Espinal M A, Abe C, et al. Is second-line antituberculosis drug susceptibility testing reliable? [Correspondence]. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 1157–1158.
35. Caminero J A. Multidrug-resistant tuberculosis: epidemiology, risk factors and case-finding. Int J Tuberc Lung
Dis 2010; 14: 382–390.
36. Ling D I, Zwerling A A, Pai M. GenoType MTBDR assays for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a meta-analysis. Eur Respir J 2008; 32: 1165–1174.
37. Van Deun A, Martin A, Palomino J C. Diagnosis of drug
resistant tuberculosis—reliability and rapidity of detection. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: 131–140.
38. Bai K-J, Yu M-C, Chiang C-Y, Chiang I-H, Lin T-P, Luh
K-T. Short-course chemotherapy for isoniazid-resistant
pulmonary tuberculosis. J Formos Med Assoc 1998; 97:
278–282.
39. Escalante P, Graviss E A, Griffi th D E, Musser J M,
Awe R J. Treatment of isoniazid-resistant tuberculosis in
southeastern Texas. Chest 2001; 119: 1730–1736.
40. Menzies D, Benedetti A, Paydar A, et al. Standardized
treatment of active tuberculosis in patients with previous treatment and/or with mono-resistance to isoniazid: a systematic review and meta-analysis. PloS Med
2009; 6: e1000150.
41. Van Deun A, Barrera L, Bastian I, et al. Mycobacterium
tuberculosis strains with highly discordant rifampicin
susceptibility test results. J Clin Microbiol 2009; 47:
3501–3506.
42. Evans J, Stead M C, Nicol M P, Segal H. Rapid genotypic assays to identify drug-resistant Mycobacterium
tuberculosis in South Africa. J Antimicrob Chemother
2009; 63: 11–16.
43. Chiang C-Y, Enarson D A, Yu M-C, et al. Outcome of
44. Devasia R A, Blackman A, Gebretsadik T, et al. Fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis.
The effect of duration and timing of fl uoroquinolone
exposure. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 365–
370.
45. Jeon C Y, Hwang S H, Min J H, et al. Extensively drugresistant tuberculosis in South Korea: risk factors and
treatment outcomes among patients at a tertiary referral hospital. Clin Infect Dis 2008; 46: 42–49.
46. Cox H S, Sibilia K, Feuerriegel S, et al. Emergence of extensive drug resistance during treatment for multidrugresistant tuberculosis [Correspondence]. N Engl J Med
2008; 359: 2398–2399.
47. Grimaldo E R, Tupasi T E, Rivera A B, et al. Increased
resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrugresistant Mycobacterium tuberculosis isolates from patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int J
Tuberc Lung Dis 2001; 5: 546–550.
48. Agrawal D, Udwadia Z F, Rodriguez C, Mehta A. Increasing incidence of fl uoroquinolone-resistant Mycobacterium tuberculosis in Mumbai, India. Int J Tuberc
Lung Dis 2009; 13: 79–83.
49. Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifl oxacin
versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a doubleblind, randomised, controlled phase II trial.
Lancet 2009; 373: 1183–1189.
50. Iseman M D. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 1993; 329: 784–791.
Dis 2006; 10: 829–837.
52. Orenstein E W, Basu S, Shah N S, et al. Treatment outcomes among patients with multidrug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect
Dis 2009; 9: 153–161.
53. Van Deun A, Aung K J M, Salim M A H, et al. Short,
highly effective and inexpensive standardized treatment
of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit
Care Med 2010 (in press).
54. Katiyar S K, Bihari S, Prakash S, Mamtani M, Kulkarni
H. A randomised controlled trial of high-dose isoniazid
adjuvant therapy for multidrug-resistant tuberculosis.
55. Moulding T. A randomised controlled trial of highdose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-resistant
tuberculosis [Correspondence]. Int J Tuberc Lung Dis
2008; 12: 1102.
56. Schaaf H S, Victor T C, Venter A, et al. Ethionamide
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
681
cross- and co-resistance in children with isoniazid-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13:
1355–1359.
Schaaf H S, Victor T C, Engelke E, et al. Minimal inhibitory concentration of isoniazid in isoniazid-resistant
Mycobacterium tuberculosis isolates from children. Eur
J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26: 203–205.
Fortún J, Martín-Dávila P, Navas E, et al. Linezolid for
the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 180–185.
Ntziora F, Falagas M E. Linezolid for the treatment of
patients with mycobacterial infections: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 606–611.
Koh W J, Kwon O J, Gwak H, et al. Daily 300 mg dose
of linezolid for the treatment of intractable multidrugresistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J
Antimicrob Chemother 2009; 64: 388–391.
Törün T, Güngör G, Özmen I, et al. Side effects associated with the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 1373–1377.
Nathanson E, Gupta R, Huamani P, et al. Adverse
events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. Int J Tuberc
Lung Dis 2004; 8: 1382–1384.
Park S K, Lee W C, Lee D H, Mitnick C D, Han L,
Seung K J. Self-administered, standardized regimens for
multidrug-resistant tuberculosis in South Korea. Int J
Tuberc Lung Dis 2004; 8: 361–368.
Kim H J, Hong Y P, Kim S J, Lew W J, Lee E G. Ambulatory treatment of multidrug-resistant pulmonary
tuberculosis patients at a chest clinic. Int J Tuberc Lung
Dis 2001; 5: 1129–1136.
Flament-Saillour M, Robert J, Jarlier V, Grosset J.
Outcome of multidrug-resistant tuberculosis in France.
A nationwide case-control study. Am J Respir Crit Care
Med 1999; 160: 587–593.
Chiang C-Y, Caminero J, Enarson D A. Reporting on
multidrug-resistant tuberculosis: a proposed definition
for the treatment outcome ‘failed’. Int J Tuberc Lung
Dis 2009; 13: 548–550.
Kam K M, Yip C W, Cheung T L, Tang H S, Leung O C,
Chan M Y. Stepwise decrease in moxifloxacin susceptibility amongst clinical isolates of multidrug-resistant
Mycobacterium tuberculosis: correlation with ofloxacin susceptibility. Microb Drug Resist 2006; 12: 7–11.
Mitnick C D, Shin S S, Seung K J, et al. Comprehensive
treatment of extensively drug-resistant tuberculosis. N
Engl J Med 2008; 359: 563–574.
Kliiman K, Altraja A. Predictors of poor treatment
outcome in multi- and extensively drug-resistant pulmonary TB. Eur Respir J 2009; 33: 1085–1094.
Keshavjee S, Gelmanova I Y, Farmer P E, et al. Treatment
of extensively drug-resistant tuberculosis in Tomsk,
Russia: a retrospective cohort study. Lancet 2008; 372:
1403–1409.
Kim D H, Kim H J, Park S K, et al. Treatment outcomes and long-term survival in patients with extensively
drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
2008; 178: 1075–1082.
Chan E D, Strand M J, Iseman M D. Treatment outcomes in extensively drug resistant tuberculosis [Correspondence]. N Engl J Med 2008; 359: 657–659.
Migliori G B, Besozzi G, Girardi E, et al. Clinical and
operational value of the extensively drug-resistant tu-
berculosis definition. Eur Respir J 2007; 30: 623–626.
74. Sotgiu G, Ferrara G, Matteelli A, et al. Epidemiology
and clinical management of XDR-TB: a systematic review by TBNET. Eur Respir J 2009; 33: 871–881.
75. Eker B, Ortmann J, Migliori G B, et al. Multidrugand extensively drug-resistant tuberculosis, Germany.
Emerg Infect Dis 2008; 14: 1700–1706.
76. Schaaf H S, Marais B J, Hesseling A C, Brittle W, Donald P R. Surveillance of antituberculosis drug resistance amongst children from the Western Cape Province
of South Africa—an upward trend. Am J Public Health
2009; 99: 1486–1490.
77. Schaaf H S. Drug-resistant tuberculosis in children. S
Afr Med J 2007; 97 (Part 2): 995–997.
78. Schaaf H S, Shean K, Donald P R. Culture-confirmed
multidrug-resistant tuberculosis in children: diagnostic delay, clinical features, response to treatment and
outcome. Arch Dis Child 2003; 88: 1106–1111.
79. Schaaf H S, Gie R P, Kennedy M, Beyers N, Hesseling P
B, Donald P R. Evaluation of young children in contact
with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis:
a 30-month follow-up. Pediatrics 2002; 109: 765–771.
80. Drobac P, Mukherjee J S, Joseph J K, et al. Communitybased therapy for children with multidrug-resistant tuberculosis. Pediatrics 2006; 117: 2022–2029.
81. Padayatchi N, Bamber S, Dawood H, Bobat R. Multidrug-resistant tuberculous meningitis in children in
Durban, South Africa. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:
147–150.
82. Suchindran S, Brouwer E S, Van Rie A. Is HIV infection
a risk factor for multidrug-resistant tuberculosis? A systematic review. PLoS ONE 2009; 4: e5561.
83. Schaaf H S, Marais B J, Whitelaw A, et al. Cultureconfirmed childhood tuberculosis in Cape Town, South
Africa: a review of 596 cases. BMC Infect Dis 2007; 7:
140.
84. Seung K J, Omatayo D B, Keshavjee S, et al. Early
outcomes of MDR-TB treatment in a high HIV-prevalence setting in Southern Africa. PLoS ONE 2009; 4(9):
e7186.
85. Gandhi N R, Moll A, Sturm A W. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients coinfected with tuberculosis and HIV in a rural area of
South Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580.
86. Gandhi N R, Shah N S, Andrews J R, et al. HIV-coinfection in multidrug-resistant- and extensively drugresistant tuberculosis results in high early mortality. Am
Respir Crit Care Med 2010; 181: 80–86.
87. Coynea K M, Pozniaka A L, Lamordeb M, Boffi toa
M. Pharmacology of second-line anti-tuberculosis drugs
and potential for interactions with antiretroviral agents.
AIDS 2009; 23: 437–446.
88. Diacon A H, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N
Engl J Med 2009; 360: 2397–2405.
89. World Health Organization, Stop TB Partnership. Geneva, Switzerland: WHO, 2010. http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php Accessed December 2009.
90. Singh R, Manjunatha U, Boshoff H I M, et al. PA-824
kills nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by intracellular NO release. Science 2008; 322: 1392–1395.
91. Tasneen R, Tyagi S, Williams K, Grosset J, Nuermberger
E. Enhanced bactericidal activity of rifampicin and/or
pyrazinamide when combined with PA-824 in a murine
682
model of tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother
2008; 52: 3664–3668.
92. Nuermberger E, Tyagi S, Tasneen R, et al. Powerful
and sterilizing activity of a regimen containing PA-824,
moxifloxacin, and pyrazinamide in a murine model of
1522–1524.
© 2010 The Union
NÚMERO 7 EN LA SERIE1
Cerrando el caño: reducción de la transmisión de la tuberculosis resistente a
medicamentos en lugares con recursos limitados
E. Nardell,* A. Dharmadhikari†
* División de Equidad en Salud Global y † Departamento de Medicina, Hospital Brigham and Women’s Hospital, Escuela
de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts, EE.UU.
RESUMEN
La transmisión activa y la reinfección, principalmente en lugares
muy congregados, son factores claves que fomentan la epidemia
mundial de tuberculosis multidrogorresistente (TB-MDR) y extremadamente drogorresistente (TB-XDR), especialmente cuando se asocia con la infección por el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH). Incluso mientras comienzan a ejecutarse en forma amplia las medidas convencionales de control de la transmisión de la TB, las estrategias actuales pueden ser parcialmente
eficaces en las condiciones de hacinamiento aún existentes en
lugares con alta carga de morbilidad por TB y recursos limitados. La evidencia de larga data que indica que los pacientes con
TB que reciben un tratamiento eficaz dejan de ser contagiosos
y que los casos de TB no detectados y sin tratamiento originan
la mayor parte de la transmisión de la enfermedad constituye
un argumento sólido en favor de la implementación de pruebas
rápidas de diagnóstico en los centros de atención, junto con un
tratamiento eficaz totalmente supervisado. Entre las decisiones
más importantes que afectan la transmisión, la elección de un
modelo de tratamiento de la TB-MDR que incluya un trata-
miento basado en la comunidad podría ofrecer grandes ventajas
con respecto a la atención prestada en hospitales o en consultorios, no solo en cuanto al costo y la eficacia, sino también en
el control de la transmisión. También a nivel de la comunidad,
la rápida identificación de casos infecciosos, especialmente de
los casos resistentes a medicamentos, seguida de un tratamiento
totalmente supervisado, es crucial para detener la transmisión.
Entre las intervenciones convencionales disponibles presentamos, en el presente artículo, una sencilla estrategia de triaje y
separación, señalamos que la separación está íntimamente vinculada con el diseño e ingeniería del espacio clínico y prestamos
atención a las ventajas y desventajas de la ventilación natural,
los sistemas de ventilación mecánica simples, la desinfección del
aire mediante irradiación germicida ultravioleta, el uso de respiradores con prueba de ajuste por los profesionales de salud
y el uso de corto plazo de mascarillas por los pacientes antes de
iniciar el tratamiento.
PALABRAS CLAVE: nosocomial; resistencia; medicamento; tuberculosis.
EN MUCHOS PAÍSES CON ALTA CARGA DE ENFERMEDAD, los casos de tuberculosis multidrogorresistente
(TB-MDR) están siendo generados por la transmisión en
lugares muy congregados (por ejemplo, hospitales, clínicas,
centros penitenciarios y en diversas situaciones de hacinamiento) de manera mucho más rápida de la que los emergentes programas de tratamiento pueden curarlos. Se estima que
menos del 10% del número estimado de casos de TB-MDR
en todo el mundo está siendo tratados y aproximadamente
la mitad de casos de TB-MDR se originan en casos que no
han sido previamente tratados, lo que indica que la transmisión tiene lugar.1 Además, la transmisión ocurre primordialmente a partir de personas con TB-MDR y TB-XDR no
reconocidas o tratadas de manera inadecuada – una fuente
críticamente importante que alimenta la epidemia mundial
de la TB resistente a medicamentos (TB-DR), especialmente
cuando la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es también frecuente. Estas afirmaciones no
tienen la intención de desafiar la importancia, ampliamente
entendida, del tratamiento errático al seleccionar las cepas
de Mycobacterium tuberculosis resistentes a medicamentos.
Por el contrario, luego de seleccionar los organismos mutantes a través de una quimioterapia de bajo nivel, ponemos
énfasis en la urgencia de controlar su difusión que es altamente eficaz a través del aire en entornos muy congregados.
Sin lugar a dudas, la forma más importante de controlar la
transmisión de la TB-MDR en las instituciones, así como en
la comunidad, es su diagnóstico rápido y tratamiento eficaz.
Además de otros pacientes, trabajadores de salud y personal
de otras instalaciones, muchas personas coinfectadas con
VIH que residen en entornos con alta carga de morbilidad de
TB están también en riesgo de infección y reinfección.2 Por
otra parte, los trabajadores de salud discapacitados debido a
1
multidrogorresistente: epidemiología, factores de riesgo y detección de casos. Int.
J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14 (4): 382–390. No. 5: C Lienhardt, Davies G. Consideraciones metodológicas en el diseño de ensayos clínicos para el tratamiento de
la tuberculosis multidrogorresistente: desafíos y oportunidades. Int. J. Tuberc. Lung
Dis. 2010; 14 (5): 528-537. No. 6: Chiang C-Y, Schaaf H. S. Tratamiento de la tuberculosis resistente a medicamentos. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2010; 14(6): 672–682.
Enviar correspondencia a: Edward A Nardell, Division of Global Health Equity, Brigham & Women’s Hospital, F & B
Building, 7th Floor, 651 Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA. Teléf.: (+1) 617 432 6937. Fax: (+1) 617 432 6958.
Correo electrónico: [email protected]; [email protected].
†
Reducción de la transmisión nosocomial de la resistencia a los medicamentos
la TB-DR reducen directamente la fuerza laboral crítica necesaria para tratar con eficacia a los pacientes con TB y VIH,
y el miedo a infecciones nosocomiales debilita indirectamente la dotación de personal para programas de tratamiento
de pacientes hospitalizados, ambulatorios y basados en la
comunidad.3 Los resúmenes de los informes de una serie de
reuniones recientes del Instituto de Medicina sobre la crisis
mundial debido a la TB-MDR celebradas en los Estados Unidos, Sudáfrica y Rusia ponen énfasis en estas importantes
preocupaciones.4
Creemos que el control a largo plazo de la TB-DR requerirá
no solo una expansión masiva sin precedentes de los programas de tratamiento complejos y eficaces, sino también un
cambio drástico simultáneo en los esfuerzos por controlar la
transmisión en entornos muy congregados, así como en las
comunidades. Las directrices actuales de control de la transmisión de la TB adquieren un rol destacado en los hospitales
y clínicas en lo concerniente al manejo de la TB-MDR y la
TB-XDR. Estas directrices también suponen retrasos significativos en la identificación de pacientes con TB y el diagnóstico de los casos resistentes a los medicamentos debido a
las restricciones de los métodos de diagnóstico actualmente
disponibles. Sin embargo, un informe de la reunión ministerial reciente en Beijing de los países con alta carga de TBMDR / TB-XDR no solo insta a la implementación extensa
de las medidas de control de la transmisión, sino también
exige el desarrollo continuo y la implementación de métodos de diagnóstico rápidos en los centros de atención y la
selección de modelos alternativos socialmente aceptables y
rentables de la prestación de la atención sanitaria.5 En este
artículo, exponemos la hipótesis de que la combinación de
las pruebas diagnósticas rápidas, seguidas de un sistema de
tratamiento eficaz y rápido basado en la comunidad, y la
implementación de intervenciones de control de la transmisión institucional podría reducir significativamente la transmisión institucional y comunitaria y tener un gran impacto
en la epidemia de TB-MDR / TB-XDR, especialmente en entornos con alta prevalencia de VIH.
LA IMPORTANCIA DE LA TRANSMISIÓN Y LA REINFECCIÓN
Entre los obstáculos más importantes para el establecimiento de programas de tratamiento eficaces se encuentra la falta
de capacidad de los laboratorios para el diagnóstico de la
TB-MDR, y especialmente de la TB-XDR.1,6 En ausencia de
la identificación rápida y del tratamiento eficaz de la gran
mayoría de casos resistentes a medicamentos, la transmisión
de los casos insospechados de TB en la comunidad, clínicas,
hospitales y otros entornos muy congregados continúa.1 La
revisión del Plan Mundial de la Iniciativa Alto a la TB estima que en el año 2015 1,3 millones de casos requerirán
tratamiento, la mayoría de los cuales se encontrarán en los
países de la ex Unión Soviética, India y China.1 Las tasas
de curación en los mejores programas de tratamiento de la
TB-MDR tienen un promedio de 60% y alcanzan la única
posibilidad de mejora (utilizando regímenes disponibles actualmente) a través de programas de prestación de servicios
más eficaces.1,7 Las tasas de curación son menores en presencia de TB- XDR o de coinfección con VIH no tratada.8
Los datos de vigilancia de la resistencia a los medicamentos
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2010
confirman que la misma cantidad de casos, o más, de TBMDR tienen lugar actualmente en pacientes que no fueron
previamente tratados, lo que claramente indica un proceso
de transmisión.1 Además, una fracción desconocida de casos
1234
de TB previamente tratada que desarrollan la TB-MDR son
clasificados erróneamente como “adquirida”, cuando en realidad eran “primaria”, es decir, reinfectados por vía exógena
por cepas resistentes a medicamentos. Por consiguiente, la
proporción de cepas de TB-MDR transmitidas se subestimada de manera sistemática mediante la clasificación actual.
Por ejemplo, en Tomsk, Siberia, un estudio retrospectivo reciente de los factores de riesgo para TB-MDR encontró el
resultado inesperado de que la hospitalización de pacientes
que se adhieren al régimen durante un ciclo inicial de tratamiento de la TB sensible a medicamentos fue el principal
factor de riesgo (razón de probabilidades (odds ratio) [OR]
> 6) para el desarrollo de la TB-MDR.9 Habiendo sido tratados previamente, estos casos serían clasificados de manera
rutinaria como adquirida en lugar de resistencia primaria a
medicamentos.
La transmisión y la reinfección mantienen la epidemia tanto
en climas cálidos como fríos. En las zonas rurales de Sudáfrica, por ejemplo, el informe ampliamente publicitado de
casos de TB-XDR rápidamente letales llamó la atención del
mundo entero sobre la posibilidad de la transmisión rápida
a partir de uno o más casos insospechados de TB-XDR a
pacientes infectados por VIH en pabellones de hospital con
muchas camas, común en todas las regiones con recursos
limitados.10 De los 53 casos inicialmente notificados, el 55%
no había sido tratado previamente, pero dos tercios habían
sido hospitalizados, y 85% de los casos tuvieron bacilos aislados con los mismos genotipos, lo que sugiere fuertemente
la transmisión y, probablemente, la reinfección.
La importancia de la reinfección exógena en la propagación
de la TB-MDR también se destacó en otro entorno con alta
carga de VIH en Sudáfrica. Utilizando la identificación de
huellas moleculares, Sonnenberg et al. examinaron los factores de riesgo de recurrencia en trabajadores de las minas de
carbón de Sudáfrica curados de un episodio de TB y encontraron que el 52% de las recaídas tuvieron una reinfección
dentro de un período de 6 meses posterior a la terminación
del tratamiento y que la coinfección por VIH es un factor
de riesgo importante.11 Sin embargo, en Shanghai, China, en
una área con una baja coinfección por VIH, el 62% de casos
de TB-MDR / TB-XDR se debieron a la reinfección sobre la
base de la identificación de huellas moleculares.12
Sobre la base de modelos animales y de la epidemiología de
la TB en la India, Balasubramanian et al. argumentaron que
la reinfección es una vía alternativa esencial para la propagación de la TB en zonas endémicas, donde los individuos
pueden tener una mayor inmunidad debido a la exposición
previa a la TB, a micobacterias ambientales o a la vacunación con el bacilo de Calmette-Guérin, o donde la circulación de cepas de M. tuberculosis puede ser atenuada por
la resistencia a los medicamentos.13 La distinción entre la
TB-MDR y la TB-XDR que ocurre como consecuencia de la
transmisión o reinfección en lugar de la reactivación o falta de adherencia al tratamiento es realmente importante. Si
la transmisión domina como causa, existe una necesidad de
reducir la presión continua de la transmisión a través de un
diagnóstico precoz, un tratamiento eficaz, la reducción de la
hospitalización y la implementación de medidas institucionales de control de la transmisión.
IMPORTANCIA DE LOS CASOS INSOSPECHADOS DE TB O RESISTENTES A MEDICAMENTOS
La mayoría de las directrices institucionales sobre control
de transmisión de la TB se centran en el caso conocido o
sospechoso de padecer de TB que ya están en tratamiento,
pero también se sabe desde hace tiempo que el riesgo mayor
en los hospitales es a partir de los casos insospechados que
no han sido tratados.14 Los números de pacientes con TB
insospechada, incluyendo los casos resistentes a los medicamentos, han sido, rara vez, documentados. Sin embargo,
Willingham et al. Evaluaron a 250 pacientes ingresados por
TB durante un año a un pabellón femenino grande de un
hospital general con mucho trabajo en Lima, Perú.1,5 Encontraron 40 pacientes que fueron positivos para cultivo de TB,
incluyendo 26 (65%) pacientes con baciloscopía positiva y
13 (33%) pacientes con TB insospechada. De los 40 casos
con cultivo positivo, ocho tenían TB-MDR (seis insospechados, incluyendo tres casos con baciloscopía positiva). Sin
una identificación rápida de la TB y de la resistencia a medicamentos, seguida de un tratamiento eficaz, la transmisión
de la enfermedad a partir de dichos pacientes continuará.
EL IMPACTO DEL TRATAMIENTO EN LA TRANSMISIÓN DE LA
TB
Los estudios originales realizados en Madrás, India, que respaldan la atención ambulatoria habían demostrado que, en
comparación con el tratamiento hospitalario, el tratamiento
en el hogar no incrementó el riesgo de infección o enfermedad para las personas que viven en el domicilio del paciente durante el tratamiento o durante los siguientes 5 años.16
Otros estudios epidemiológicos han confirmado la seguridad
del tratamiento de la TB en la comunidad y la disociación
entre la positividad de los frotis y cultivos y la infecciosidad en pacientes tratados.17-20 Sin embargo, la evidencia más
directa del impacto del tratamiento en la reducción de la
transmisión de la TB proviene de diversos experimentos con
animales, donde un gran número de cobayos centinelas (un
modelo animal bien establecido para cuantificar la transmisión de la TB) respiró el aire expirado en los pabellones de
TB experimentales. En el primer estudio de Riley de hace
más de 60 años atrás, toda la transmisión a los cobayos se
detuvo cuando los pacientes con baciloscopía positiva en el
frotis de esputo que recién habían empezado una terapia eficaz para la TB sensible a medicamentos fueron admitidos
en el pabellón y se reanudó solo cuando los pacientes resistentes a medicamentos y con baciloscopía positiva en el frotis de esputo que se encontraban recibiendo un tratamiento
ineficaz fueron admitidos.21 En el segundo estudio de Riley
et al. de 2 años de duración, él y sus colegas demostraron el
rápido efecto del tratamiento en la reducción de la transmisión: los pacientes con baciloscopía positiva en el frotis de
esputo y con TB sensible a los medicamentos que habían
empezado recién el tratamiento fueron únicamente 2% igual
de infecciosos que los pacientes con baciloscopía positiva en
el frotis de esputo que no han sido tratados.22 Recientemente, Escombe et al. repitió estos experimentos en una instalación similar en Perú con pacientes coinfectados con VIH
y encontró que el 98% de las infecciones en cobayos eran
atribuibles a solo nueve pacientes con TB-MDR insospechados o tratados de manera inadecuada entre los 97 pacientes
con TB pulmonar (tanto sensible a medicamentos como TBMDR) a los cuales habían sido expuestos los cobayos.23 Solo
tres pacientes con TB sensible a medicamentos, ninguno de
los cuales estaba recibiendo tratamiento debido a retrasos o
efectos secundarios, contagiaron a un total de tres cobayos.
A nivel mundial, los retrasos en el diagnóstico de la resistencia a medicamentos implican que muchos pacientes puedan
permanecer en tratamientos ineficaces y continuar transmi-
1235
tiendo la enfermedad.
¿QUÉ SE PUEDE HACER?
El argumento sobre el tratamiento basado en la comunidad
La implementación de intervenciones para prevenir la transmisión de TB requiere tomar acción desde el nivel de las políticas nacionales hasta el nivel institucional, y todos los niveles que se encuentren al medio de ellos.24 Se ha puesto énfasis
en la necesidad de implementar métodos diagnósticos rápidos en los centros de atención. Otra decisión crucial de políticas nacionales, con impacto en las instituciones, es dónde
son tratados los pacientes con TB resistente a medicamentos:
en hospitales, clínicas, comunidad o alguna combinación de
los tres.25-28 Aunque se requiere cierta capacidad hospitalaria
para los casos social y médicamente complicados, especialmente en las zonas rurales, la experiencia acumulada en sitios tan diversos como Perú, Lesoto y Karachi, en Pakistán,
está demostrando que existe una mayor adherencia al tratamiento con consecuencias favorables tanto clínicas como,
probablemente, en el control de la transmisión.27 Aunque la
decisión programática de dónde tratar a los pacientes con
TB resistente a medicamentos es a menudo compleja – influenciada por las políticas y costumbres a nivel nacional,
regional y de la comunidad local, por la necesidad de apoyar
a los hospitales y por las percepciones de los riesgos relativos
de la transmisión en cada entorno, los programas están haciendo estas elecciones sin considerar a fondo el impacto de
la transmisión institucional en la propagación de la enfermedad, especialmente en zonas de alta prevalencia del VIH.29
Por último, probablemente no hay suficientes camas de hospital en el mundo para el tratamiento inicial de 6 meses del
estimado de 1,3 millones de casos resistentes a medicamentos que van a requerir tratamiento en el año 2015. Como
se necesita un seguimiento eficaz del paciente ambulatorio
para completar los 18 a 24 meses de tratamiento de aquellos
pacientes que comenzaron su terapia en el hospital, la inversión programática creciente necesaria para desarrollar un
programa de tratamiento completo basado en la comunidad
puede ser rentable, suponiendo que no sólo mejoraría los
resultados del tratamiento, sino reduciría significativamente
la hospitalización y la transmisión intrahospitalaria.30-32
Las intervenciones en las instituciones
El enfoque estándar ampliamente promulgado para el control de la transmisión de la TB incluye las intervenciones administrativas, las medidas de ingeniería o medioambientales
y la protección respiratoria.33 Este planteamiento se detalla
tanto en la nueva política de control de la infección por TB
de la OMS como en el documento existente para establecimientos en entornos de recursos limitados, que pronto será
actualizado.24,34 El lector que desee más detalles sobre los
enfoques convencionales debe consultar estas fuentes, así
como las directrices actuales de los Centros para el Control
y Prevención de Enfermedades (CCPEEU), aunque estas últimas se han redactado principalmente para lugares de baja
prevalencia y altos recursos.33
El proceso se inicia con la creación de un equipo multidisciplinario para el control de la TB administrativamente empoderado y financiado. El equipo asume entonces la responsabilidad de realizar la evaluación de riesgo de transmisión
institucional de TB, el desarrollo de políticas, un plan de implementación y el monitoreo tanto del proceso como de sus
resultados. En entornos de alto riesgo, una de las mediciones
más relevantes y fácilmente disponibles de riesgo y de re-
ducción del riesgo es la tasa anual de TB activa entre los trabajadores institucionales, tales como enfermeros, médicos,
laboratoristas o personal penitenciario.2 Se puede suponer
que si los trabajadores institucionales están protegidos, la
transmisión entre los pacientes, presos y otros residentes de
las instituciones deberá también ser menor.
Se comenta frecuentemente que los controles administrativos son las intervenciones menos costosas y más eficaces.
Las intervenciones a las que se pone énfasis líneas arriba
en este artículo, tales como el diagnóstico rápido y el tratamiento basado en la comunidad, son decisiones de política
administrativa. Es probable que sean altamente eficaces y
rentables tanto en lo concerniente a los resultados del tratamiento como en el tema de prevención de la transmisión. Las
estrategias administrativas convencionales se centran en la
identificación de pacientes con tos para realizar las pruebas
de tinción de bacilos ácido-alcohol resistentes y la separación inmediata de casos sospechosos de TB en ambientes que
protejan a los trabajadores y a otros pacientes. Dependiendo
de las condiciones existentes, las renovaciones de edificios o
nuevas construcciones pueden ser esenciales para el control
eficaz de la infección transmitida por vía aérea.24 El siguiente
ejemplo obtenido de zonas rurales de Haití ilustra la integración práctica de un tratamiento basado en la comunidad, el
diseño de los edificios y el rol de las pruebas de diagnóstico
rápidas, aunque básicas, en una estrategia simple de triaje y
separación.
Una estrategia básica de triaje y separación – un ejemplo en
Haití
Haití es el país más pobre del hemisferio occidental y tiene
una carga desproporcionada tanto de TB como de VIH.35
En los años 1980s, un programa de tratamiento de TB y
VIH basado en la comunidad se integró con un programa de
atención primaria de salud ambulatorio y basado en los hospitales que era administrado por una organización no gubernamental en la Meseta Central y que proporcionó atención
gratuita en una amplia zona montañosa cuya población incluía a agricultores desplazados. Este programa ha sido pionero en el tratamiento basado en la comunidad de pacientes
con TB y VIH, empleando a trabajadores de la comunidad
de salario asequible y capacitados denominados “accompagnateurs” (acompañantes) para visitar a los pacientes una o
dos veces al día para garantizar la adherencia al tratamiento
y monitorear el progreso y los efectos secundarios. El programa proporciona puestos de trabajo muy necesarios en
la comunidad y ha obtenido resultados sorprendentemente
buenos para la tuberculosis y el VIH.36,37 Debido a que la
mayor parte de la TB se trata en la comunidad, la hospitalización se reserva para pacientes con complicaciones o enfermedades concomitantes que requieren atención hospitalizados. En dicho entorno rural, la siguiente estrategia básica de
triaje y separación ha demostrado ser logísticamente viable
durante más de 20 años.38,39
El esquema del triaje se basa en la tinción del esputo para
bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) para la TB y una
prueba rápida de VIH. Los pacientes con tos y otros síntomas de infección respiratoria que requieren ser hospitalizados son admitidos en el pabellón de medicina general si
la tinción de esputo para BAAR es negativa, sin importar
su estatus de VIH. La razón de colocar a los pacientes VIH
positivos en el pabellón de medicina general es que todos
los pacientes sintomáticos que podrían tener TB han sido
examinados por medio del frotis de esputo, la prueba que
1236
más se correlaciona con la infecciosidad. Asimismo, todos
los casos sospechosos de TB se colocan en tratamiento. Los
pacientes con síntomas de infección respiratoria que son baciloscópicamente positivos pero VIH negativos se colocan
en un pabellón especial de TB con una mejora en la desinfección del aire a través de la ventilación natural y de aditamentos de irradiación germicida ultravioleta. Finalmente,
los pacientes con síntomas de infección respiratoria que son
positivos para BAAR y positivos para VIH se asignan a una
de las seis habitaciones simples de aislamiento, con flujo de
aire en las habitaciones asegurado por una ventilador simple y una desinfección adicional del aire alcanzada mediante
aditamentos de irradiación germicida ultravioleta colocados
en la parte alta de las habitaciones. Estas mismas habitaciones individuales de aislamiento se utilizan para pacientes con
baciloscopía positiva de quienes se sabe o se sospecha que
tienen TB-MDR, para evitar el riesgo de transmisión a otros
pacientes con TB y al personal (Figura 1).
Las limitaciones de este sistema simple de triaje y separación
son diversas y no funcionaría en todos los entornos. La baciloscopía no es un predictor perfecto de la enfermedad de TB
o de la infecciosidad y es positivo solo en aproximadamente
50% de los casos con cultivo positivo potencialmente infecciosos – y mucho menos aún entre las personas coinfectadas con VIH. Aunque es menos probable, los pacientes con
baciloscopía negativa del frotis de esputo pueden transmitir
todavía la TB. Sin embargo, el tratamiento empírico de los
casos conocidos y sospechosos de TB en un entorno de baja
resistencia a los medicamentos atenúa, probablemente, las
limitaciones de la baciloscopía. El esquema supone una disponibilidad de pruebas rápidas de tinción de esputo para
BAAR y pruebas para VIH. Hay relativamente pocas habitaciones de aislamiento y el esquema está dirigido a una población donde la mayoría de los casos de TB no están coinfectados por VIH y donde la TB-MDR es relativamente poco
común. En el África subsahariana, sin embargo, con tasas
mucho más altas de VIH y TB-MDR, el desafío del triaje es
mucho mayor y se requeriría un esquema diferente e instalaciones de separación. En dicho entorno, los programas que
minimizan la hospitalización en favor de la atención basada
en la comunidad tendrían más sentido.
DISEÑO DE HOSPITALES Y CLÍNICAS PARA EL CONTROL DE
LA TRANSMISIÓN DE LA TB-MDR EN ENTORNOS CON RECURSOS LIMITADOS
Es una creencia general, aunque no comprobada, que la mayor parte de la transmisión de la TB ocurre en ambientes
interiores debido a que no presenta la protección proporcionada por la infinita disolución disponible al aire libre. El
hacinamiento de los pabellones de los hospitales aumenta
el riesgo de transmisión de la TB debido a dos razones. A
mayor número de pacientes en el pabellón se incrementa la
posibilidad de que algunos sean contagiosos y se incrementa el número de otros pacientes que están expuestos. En un
estudio no publicado de conversión de la prueba cutánea
en estudiantes de medicina realizado en Lima, Perú, Accinelli et al. informaron un riesgo de conversión de 25,5%
entre los estudiantes que realizan su capacitación clínica en
un hospital con habitaciones de un volumen de 16,2 m3/
cama, en comparación con el 12,7% de los estudiantes en
capacitación en un hospital con habitaciones de un volumen
de 41,4 m3/cama.40 Ambos hospitales trabajan con poblaciones urbanas pobres con un alto riesgo de TB. El hospital
con habitaciones de grandes volúmenes también tenía techos
muy altos para colocar grandes ventanas que permitían una
abundante ventilación natural (Figura 2). El hospital con las
habitaciones de volúmenes más pequeños tenían techos más
bajos y menos ventanas y de menor tamaño, así como un
sistema de ventilación mecánica que era, por lo general, ineficaz.
Hay una necesidad creciente de arquitectos e ingenieros
capacitados en el control de la infección por vía aérea. El
proceso de diseño empieza con un estudio detallado de las
prácticas de trabajo, el volumen y flujo de pacientes, un entendimiento de las zonas de alto riesgo y de menor riesgo,
y una evaluación del clima local y de las limitaciones de los
recursos. A continuación se presenta un “resumen” del diseño que conceptualiza las reconfiguraciones, renovaciones o
nuevas construcciones. El “resumen” no es un plan detallado
1237
a partir del cual un contratista pueda trabajar, pero sí es un
marco de trabajo para el aporte adicional de todos aquellos
que trabajarán en la propuesta. Una vez que se llega a un
acuerdo sobre el resumen, los planos de construcción detallados pueden diseñarse (Figura 3). Los siguientes son dos
ejemplos de renovaciones y nuevas construcciones recientes
que, según la opinión de los autores, logran plasmar diseños
de última generación en entornos con recursos limitados.
En Lesoto, otro programa de tratamiento basado en la
comunidad para TB-MDR y VIH ha renovado un hospital pequeño para la atención de pacientes hospitalizados
y ambulatorios. Debido a que Lesoto es una región montañosa, las bajas temperaturas prohíben la dependencia
total de la ventilación natural. Un sistema de ventilación mecánica simple, mantenido por un contrato de servicios, garantiza un número adecuado de renovaciones
de aire. También se está empleando la desinfección del
aire por irradiación germicida ultravioleta (Figura 4).
En Karachi, Pakistán, una nueva clínica y programa de TBMDR basado en la comunidad que se guía a partir del modelo de Perú ha requerido el diseño y la construcción de un nue-
vo centro de tratamiento ambulatorio y de un laboratorio. El
diseño incluye las áreas de espera cubiertas en los exteriores,
un nuevo sistema de flujo de pacientes y un edificio que aprovecha plenamente la ventilación natural, que incluye conductos verticales de metal que se calientan bajo el sol para generar un flujo de aire adicional a través del edificio (Figura 5).
Los pros y los contras de la ventilación natural en entornos
con recursos limitados
Las instalaciones en climas cálidos pueden sacar provecho
de las áreas de espera al aire libre, de los pasillos abiertos
con cubierta y de las ventanas abiertas durante la mayor
parte del año. Los estudios que utilizan el dióxido de carbono como gas marcador han mostrado tasas de intercambio del aire interior muy altas en algunos lugares cuando
las ventanas están abiertas en comparación a cuando están
cerradas.41 Aunque se alienta a los planificadores de las instalaciones a aprovechar al máximo la ventilación natural,
existen diversas limitaciones que deben ser comprendidas.
En primer lugar, la ventilación natural eficaz es raramente
tan simple como el solo hecho de abrir una ventana. Los
estudios de volumen y dirección del flujo de aire en diversas condiciones climáticas y en distintos momentos del día
son esenciales. Los efectos de la abertura y cierre de puertas de interior también deben ser considerados. La OMS ha
emitido recientemente las directrices integrales basadas en
la evidencia sobre la ventilación natural para controlar infecciones transmitidas por vía aérea en las instalaciones de
atención en salud.42 Se sugiere un número de tasas mínimas
de ventilación promedio por hora, teniendo en cuenta las
fluctuaciones en las siguientes condiciones: 160 l/s/paciente para habitaciones nuevas de aislamiento de infecciones
transmitidas por vía aérea o mayores renovaciones de aire;
60 l/s/paciente para los pabellones generales y los departamentos de pacientes ambulatorios, y 2,5 l/s/m3 para los corredores y otros espacios de tránsito sin un número fijo de
pacientes. La dirección del flujo de aire debe diseñarse para
ir desde el paciente fuente hacia el exterior. Cuando no se
pueden alcanzar con seguridad estas tasas de ventilación y la
dirección del flujo del aire únicamente a través de la ventila-
1238
ción natural, se recomienda utilizar la ventilación mecánica
o los sistemas mixtos. También recomendaríamos considerar
la desinfección del aire de la parte superior de la habitación
con germicidas como un sistema complementario de bajo
costo para la ventilación natural durante, por ejemplo, la
noche o las temporadas de frío cuando las ventanas pueden
estar cerradas.43
Los pros y los contras de la desinfección del aire de la parte
superior de la habitación con irradiación germicida ultravioleta en entornos con recursos limitados
Además de la ventilación natural, donde sea aplicable, nin-
1239
guna otra intervención de ingeniería ofrece tantos beneficios
potenciales por tan bajo costo como la irradiación germicida
ultravioleta en la parte superior de la habitación (IGUV).44
Esto es especialmente cierto en climas fríos no propicios para
la ventilación natural o sistemas de ventilación mecánica de
gran volumen. Sin embargo, la IGUV en la parte superior
de las habitaciones es poco conocida y, con frecuencia, mal
aplicada. La irradiación germicida se utiliza de tres maneras
diferentes: 1) desinfección directa y sin protección de la habitación, 2) desinfección en los ductos de ventilación o purificadores de aire de la habitación, y 3) desinfección del aire
de la parte superior de la habitación. En Europa Oriental se
utiliza comúnmente la irradiación germicida UV sin protección (UV-C, UV de 254 nm) para desinfectar habitaciones
enteras desocupadas, pero esta es una aplicación ineficaz de
la IGUV para el control de la transmisión de la TB debido a
que: 1) no hay evidencia de que el M. tuberculosis, una vez
asentado en las superficies, pueda volverse a suspender en
forma de partículas lo suficientemente pequeñas como para
llegar a los alvéolos pulmonares donde la infección debe iniciar; 2) la luz UV no es un descontaminante de superficies
ideal ya que no es efectivo en las superficies que están a la
sombra; y 3) la desinfección del aire es más útil para proteger
a los ocupantes de la habitación cuando el foco infeccioso
está presente.45 La IGUV en los ductos de ventilación puede
reducir el contagio por recirculación, pero no tiene mucho
beneficio para reducir la transmisión dentro de una habitación o pabellón de hospital, que es el objetivo principal.
Del mismo modo, la IGUV en un purificador de aire de una
habitación adecuadamente diseñada desinfectará de manera
eficaz el aire que pasa a través de él, pero el efecto general
en una habitación está limitado al número de recambios de
aire libres de gérmenes añadidas por hora en habitaciones
equivalentes o “tasa de suministro de aire limpio”.46 Con frecuencia se instalan en las paredes de los corredores o en las
habitaciones de los pacientes unas unidades purificadoras de
aire pequeñas con tasas muy bajas de suministro de aire limpio, pero suelen ser de poco o ningún beneficio a menos que
la habitación sea muy pequeña. Estas unidades se venden
usualmente como una solución rápida y fácil para el control
de la transmisión de la TB, dando una falsa sensación de
seguridad y sin una reducción de riesgos significativa. Las
mismas limitaciones aplican a los purificadores de aire ambiental que emplean filtros con o sin lámparas germicidas.
Por el contrario, los aditamentos de IGUV colocados en la
parte superior de la habitación desinfectan un gran volumen
de aire de la habitación inmediatamente.47,48 La mezcla de
aire vertical, óptimamente ayudada por ventiladores de paletas lentas, desinfecta el aire de manera eficaz en la parte
inferior de la habitación a tasas difíciles de alcanzar con solo
la ventilación mecánica (Figura 6).49
Estudios recientes controlados en hospitales de América del
Sur y Sudáfrica han demostrado tener una eficacia de desinfección del aire de 70-80%, desactivando los aerosoles de TB
generados por pacientes a tasas equivalentes a un adicional
de 10-20 recambios del aire de la habitación/h.50-52 Estos resultados son altamente dependientes de los detalles técnicos
de la instalación: específicamente, la tasa promedio de fluencia de los rayos UV en la parte superior de la habitación
(dosis de irradiación proveniente de múltiples fuentes) y la
cantidad de mezcla de aire vertical de la habitación.49
habitación. En primer lugar, la tecnología de IGUV no pertenece a ninguna disciplina profesional. A los ingenieros no se
les enseña sobre su uso, en parte debido a que este campo de
estudio no está completamente desarrollado. Los arquitectos
y diseñadores de iluminación tampoco están familiarizados
con sus aplicaciones. Se necesita un equipo internacional de
ingenieros y arquitectos plenamente capacitados en la aplicación de esta intervención. Para lograr esto, los expertos
en IGUV deben desarrollar normas internacionales basadas
en la mejor evidencia disponible. Un primer intento de tal
documento, pero con un enfoque nacional, fue publicado recientemente por el Instituto Nacional de Seguridad y Salud
Ocupacional de EE.UU. (NIOSH, por sus siglas en inglés),
pero sus directrices de dosificación no son fácilmente aplicables.53 Este documento recomienda una tasa de fluencia de
partículas UV promedio meta de 30-50 uW/cm2 en la parte
superior de las habitaciones, pero la predicción de las tasas
de fluencia de partículas UV antes de la instalación es difícil,
y no hay métodos estándar para medir la fluencia promedio
de partículas UV después de la instalación. Otra regla de oro
es proporcionar una irradiación de UV-C de 1,87 W por m2
de piso. Para aquellos que estén interesados, el Consejo de
Investigación Médica de Sudáfrica ha desarrollado directrices para el uso de la IGUV en la parte superior de las habitaciones (http://www.sahealthinfo.org/tb/guidelines.pdf). Para
una instalación segura y eficaz en la parte superior de las
habitaciones, se recomienda tener un consultor erudito en el
tema y un medidor de UV de buena calidad con un detector
diseñado específicamente para medir los rayos UV-C. El sitio
web gratuito, Global Health Delivery Online (GHDonline.
org) es también una buena fuente de consejos para el control
de la infección de la TB, incluyendo la identificación de consultores internacionales eruditos en todas las modalidades
de desinfección de aire.
Un segundo obstáculo es la falta de aditamentos de IGUV
de buena calidad y bajo costo para su uso en entornos con
recursos limitados.54 Una vez que las especificaciones de rendimiento estén disponibles, los fabricantes locales deben ser
alentados por las universidades o agencias de salud y seguridad a producir aditamentos que cumplan con los requerimientos para las pruebas estandarizadas. Los aditamentos
que cumplan con las normas deben ser recomendados para
su uso local o regional.
Actualmente hay dos obstáculos técnicos principales para el
uso más generalizado de la IGUV en la parte superior de la
(UV-C) de longitud de onda de 254 nm
Tenemos, por último, el obstáculo de la seguridad de los
UV. Las lámparas germicidas modernas generan principalmente irradiación UV de 254 nm (UV-C) y producen muy
poco ozono. Mientras que los microbios sin protección que
se transportan por vía aérea se inactivan fácilmente incluso
con niveles bajos de exposición a UV de 254 nm, la mayoría
de la exposición humana se absorbe a través de la capa más
externa y muerta de la piel y muy poca irradiación penetra
hasta alcanzar las capas de piel viables o el cristalino del
ojo.55 Por lo tanto, es poco probable que el cáncer de piel y
las cataratas, dos complicaciones importantes de la exposición más prolongada a los rayos UV de longitudes de onda
más penetrantes que se encuentra en la luz del sol, sean causados por la irradiación UV germicida.56 Dos publicaciones
recientes abordan los riesgos menores para los ocupantes de
las habitaciones con el aditamento de IGUV en la parte superior de la habitación adecuadamente aplicado.57,58 También
se ha publicado información sobre el mantenimiento de los
aditamentos de IGUV.22 Los requisitos de mantenimiento
se limitan a mantener las lámparas libres de polvo mediante
una limpieza periódica con alcohol y a cambiar las lámparas
periódicamente. Al igual que con la ventilación, la búsqueda
de una empresa con conocimientos sobre la prestación regular de mantenimiento al sistema de IGUV asegurará que sea
constantemente eficaz.
Los pros y los contras de la protección respiratoria en entornos con recursos limitados
Por convención, la protección respiratoria se refiere al uso
de respiradores (no de máscaras) diseñados para proteger
al usuario de los peligros transmitidos por el aire, en este
caso núcleos goticulares infecciosos transmitidos por el aire.
Por el contrario, las mascarillas quirúrgicas se refieren a
coberturas más simples y menos costosas de boca y nariz
que no tienen por objeto proteger al usuario, sino proteger
el campo quirúrgico de la expulsión de gotas respiratorias
relativamente más grandes. También se han utilizado para
reducir la generación de gotas respiratorias en pacientes con
TB e influenza, aunque su eficacia es desconocida. Los respiradores más ampliamente utilizados son certificados en
los Estados Unidos como N95 y en Europa como FFP2. Los
modelos desechables consisten en una pieza facial filtrante
fabricada en diversas configuraciones (taza, ornitorrinco) y
tamaños, generalmente dos bandas elásticas para lograr que
se fije firmemente en la cara y una pinza nasal maleable para
evitar fugas alrededor de la nariz. El Centro de Control de
Enfermedades de Estados Unidos proporciona orientación
sobre todos los aspectos relacionados con un programa de
respiradores eficaces en la página http://www.cdc.gov/niosh/
docs/99-143/, aunque este sitio está orientado a lugares de
mayores recursos y de baja prevalencia.
Existen muchos obstáculos para el uso efectivo de los respiradores en entornos con recursos limitados. Los respiradores
son incómodos y no pueden emplearse de forma continua;
sin embargo, el riesgo de pacientes contagiosos conocidos
o insospechados puede estar siempre presente. Para una
protección óptima, cada trabajador debe probarse el ajuste
del respirador utilizando un equipo comercial de prueba de
ajuste – un proceso que es fácil de aprender e implementar
en la práctica, pero que no se hace a menudo. Se debe tener
disponible diversos modelos y tamaños de respiradores para
realizar un ajuste adecuado, puesto que no existe un modelo o talla únicos que sirva para todos. Todo esto implica
un costo y capacitación. Debido al costo, que oscila entre
US$ 1 y US$ 2 por unidad en ambientes con alta carga de
1240
morbilidad, la pregunta más frecuente es: “¿cuánto tiempo
puede utilizarse un respirador desechable?” La respuesta
de un experto es “todo el tiempo que se pueda mientras su
estructura se mantenga intacta”; además, se señala que la
mayor limitación es la integridad de las bandas elásticas que
tienen por objeto mantener el respirador pegado a la cara.
Estos elásticos tienden a volverse flácidos con bastante rapidez, dependiendo de la calidad y la frecuencia con la que el
respirador se quita y se pone.
El programa de tratamiento de TB-MDR y VIH en Lesoto
puso a prueba el uso de una variedad de respiradores de
goma no desechables, principalmente para reducir costos.
Estos respiradores tienden también a encajar mejor en el
rostro. Un respirador no desechable cuesta casi lo mismo
que 10 - 20 respiradores desechables, pero puede ser utilizado indefinidamente mediante la sustitución de cartuchos de
filtro desechables una vez cada 6 - 12 meses en condiciones
de limpieza. Inicialmente existía la preocupación de que estos respiradores industriales de colores brillantes (véase la
Figura 7) asustarían a los pacientes y afectarían la comunicación. La impresión del personal, sin embargo, es que los
pacientes se adaptaron rápidamente a su extraña apariencia.
Aunque la comunicación es más difícil, muchos trabajadores
han optado por seguir usándolos debido a que son más fáciles de colocar y porque se sienten mejor protegidos cuando
trabajan con casos de TB-MDR / TB-XDR. También es posible limpiar la superficie de estos respiradores si se escogen
modelos con cartuchos de filtro parcialmente encerrados.
Por último, se requiere diseños mejores de respiradores no
desechables para el uso médico en entornos con recursos limitados. Lo ideal sería que tuvieran un aspecto más clínico y
que permitiesen una mejor comunicación verbal.
CONCLUSIÓN
En el presente artículo hemos puesto énfasis en el rol de la
infección y reinfección en la propagación de la tuberculosis
resistente a medicamentos a nivel mundial y en la necesidad
crítica de cerrar ese caño. Para pacientes con cepas aisladas resistentes a medicamentos para quienes se dispone un
tratamiento eficaz, el reconocimiento temprano a través de
la evaluación de los síntomas, el triaje y el diagnóstico rápido que conduce a un tratamiento oportuno supervisado;
es la estrategia más importante para reducir la transmisión
en los hospitales, clínicas y comunidades. El desplazamiento
del tratamiento desde los hospitales y clínicas hasta las comunidades, con un desarrollo adecuado de infraestructura,
es otra estrategia prometedora para reducir la transmisión
institucional. El riesgo en la comunidad se reduce al mínimo
si se garantiza que los trabajadores capacitados proporcionarán un tratamiento eficaz. Para los casos de tuberculosis
insospechados en las salas de espera y pabellones generales,
la vigilancia, el triaje, el diagnóstico rápido y la presunción
del tratamiento son esenciales, pero también lo son los edificios que hayan sido cuidadosamente diseñados para evitar
la transmisión por vía aérea entre los pacientes y hacia los
trabajadores de salud. El triaje, el diagnóstico rápido y la
separación son especialmente importantes para los pacientes
con TB-XDR, en quienes el efecto rápido del tratamiento
sobre la transmisión no puede asegurarse. Dependiendo de
las condiciones locales, la ventilación natural, la ventilación
mecánica y la desinfección germicida ultravioleta del aire tienen un papel importante en la reducción del riesgo de transmisión a partir de casos institucionales de tuberculosis resistente a medicamentos insospechados e inadecuadamente
tratados. La protección respiratoria utilizando respiradores
adecuadamente colocados continúa siendo el nivel final de
protección para los trabajadores de salud. Aunque es incompletamente eficaz por sí sola, la protección respiratoria complementa todas las otras estrategias discutidas.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Referencias
18.
1. World Health Organization. Multidrug and extensively
drugresistant tuberculosis (M/XDR-TB): 2010 global
report on surveillance and response. Geneva, Switzerland: WHO, 2010.
2. Joshi R, Reingold A L, Menzies D, Pai M. Tuberculosis
among health care workers in low- and middle-income
countries: a systematic review. PLoS Med 2006; 3: e494.
3. Figueroa-Munoz J, Palmer K, Poz M R, Blanc L, Bergstrom K, Raviglione M. The health workforce crisis in
TB control: a report from high-burden countries. Hum
Resour Health 2005; 3: 2.
4. Institute of Medicine of the National Academies. Addressing the threat of drug-resistant tuberculosis: a realistic assessment of the challenge. Washington DC, USA:
National Academies Press, 2009.
5. World Health Organization. A ministerial meeting of
high M/XDR-TB burden countries: meeting report. Geneva, Switzerland: WHO, 2009.
6. Stop TB Partnership. The global plan to stop TB 2006–
2015. WHO/HTM/STB/2006.35. Geneva, Switzerland:
World Health Organization, 2006.
7. Farmer P, Furin J, Bayona J, et al. Management of
MDR-TB in resource-poor countries. Int J Tuberc Lung
Dis 1999; 3: 643–645.
8. Seung K J, Omatayo D B, Keshavjee S, Furin J J, Farmer
P E, Satti H. Early outcomes of MDR-TB treatment in
a high HIV prevalence setting in Southern Africa. PLoS
One 2009; 4: e7186.
9. Gelmanova I Y, Keshavejee S, Golubchikova V T, et al.
Barriers to successful tuberculosis treatment in Tomsk,
Russian Federation: non-adherence, default and the
acquisition of multidrug resistance. Bull World Health
Organ 2007; 85: 703–711.
10. Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively
drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural
area of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575–1580.
11. Sonnenberg P, Glynn J R, Fielding K, Murray J, God-
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
1241
frey-Faussett P, Shearer S. HIV and pulmonary tuberculosis: the impact goes beyond those infected with HIV.
AIDS 2004; 18: 657–662.
Shen G, Xue Z, Shen X, et al. The study of recurrent tuberculosis and exogenous re-infection, Shanghai, China.
Emerg Infect Dis 2006; 12: 1776–1778.
Balasubramanian V, Wiegeshaus E H, Taylor B T, Smith
D W. Pathogenesis of tuberculosis: pathway to apical
localization. Tubercle Lung Dis 1994; 75: 168–178.
Kantor H S, Poblete R, Pusateria S L. Nosocomial transmission of tuberculosis from unsuspected disease. Am J
Med 1988; 84: 833–838.
Willingham F F, Schmitz T L, Contreras M, et al. Hospital control and multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in female patients, Lima, Peru. Working Group on
TB in Peru. Emerg Infect Dis 2001; 7: 123–127.
Kamat S R, Dawson J J, Devadatta S, et al. A controlled
study of the influence of segregation of tuberculous patients for one year on the attack rate of tuberculosis in
a 5-year period in close family contacts in South India.
Bull World Health Organ 1966; 34: 517–532.
Brooks S M, Lassiter N L, Young E C. A pilot study
concerning the infection risk of sputum positive tuberculosis patients on chemotherapy. Am Rev Respir Dis
1973; 108: 799–804.
Gunnels J J, Bates J H. Shifting tuberculosis care to the
general hospital. Hospitals 1977; 51: 133–134, 136,
138.
Riley R L, Moodie A S. Infectivity of patients with pulmonary tuberculosis in inner city homes. Am Rev Respir Dis 1974; 110: 810–812.
Rouillon A, Perdrizet S, Parrot R. Transmission of tubercle bacilli: the effects of chemotherapy. Tubercle
1976; 57: 275–299.
Riley R L, Mills C C, Nyka W, et al. Aerial dissemination of pulmonary tuberculosis. A two-year study of
contagion in a tuberculosis ward. 1959. Am J Epidemiol
1995; 142: 3–14.
Riley R L, Mills C C, O’Grady F, Sultan L U, Wittstadt
F, Shivpuri D N. Infectiousness of air from a tuberculosis ward. Ultraviolet irradiation of infected air: comparative infectiousness of different patients. Am Rev
Respir Dis 1962; 85: 511–525.
Escombe A R, Moore D A, Gilman R H, et al. The infectiousness of tuberculosis patients coinfected with HIV.
PLoS Med 2008; 5: e188.
World Health Organization. WHO policy on TB infection control in health care facilities, congregate settings
and households. WHO/HTM/TB/2009.419. Geneva,
Switzerland: WHO, 2009.
Kangovi S, Mukherjee J, Bohmer R, Fitzmaurice G. A
classification and meta-analysis of community-based
directly observed therapy programs for tuberculosis
treatment in developing countries. J Community Health
2009; 34: 506–513.
Shin S, Furin J, Bayona J, Mate K, Kim J Y, Farmer P.
Community-based treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Lima, Peru: 7 years of experience. Soc Sci
Med 2004; 59: 1529–1539.
Mitnick C, Bayona J, Palacios E, et al. Communitybased therapy for multidrug-resistant tuberculosis in
Farmer P, Kim J Y. Community based approaches to the
control of multidrug-resistant tuberculosis: introducing
‘DOTSplus’ [see comments]. BMJ 1998; 317: 671–674.
29. Wandwalo E, Makundi E, Hasler T, Morkve O. Acceptability of community and health facility-based directly
observed treatment of tuberculosis in Tanzanian urban
setting. Health Policy 2006; 78: 284–294.
30. Wandwalo E, Robberstad B, Morkve O. Cost and costeffectiveness of community based and health facility based directly observed treatment of tuberculosis in Dar
es Salaam, Tanzania. Cost Eff Resour Alloc 2005; 3: 6.
31. Wandwalo E, Kapalata N, Egwaga S, Morkve O. Effectiveness of community-based directly observed treatment
for tuberculosis in an urban setting in Tanzania: a randomised controlled trial. Int J Tuberc Lung Dis 2004;
8: 1248–1254.
32. Fine P E. Regarding antileprosy vaccine—an apprehension by Dr Prakash. Int J Lepr Other Mycobact Dis
1996; 64: 448–449.
33. Jensen P A, Lambert L A, Iademarco M F, Ridzon R.
Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, 2005.
MMWR 2005; 54: 1–141.
34. World Health Organization. Guidelines for the prevention of tuberculosis in health care facilities in resourcelimited settings. WHO/TB/99.269. Geneva, Switzerland: WHO, 1999.
35. Farmer P. Social scientists and the new tuberculosis. Soc
Sci Med 1997; 44: 347–358.
36. Floyd S, Ponnighaus J M, Bliss L, et al. BCG scars in
northern Malawi: sensitivity and repeatability of scar
reading, and factors affecting scar size. Int J Tuberc
Lung Dis 2000; 4: 1133–1142.
37. Desvarieux M, Hyppolite P R, Johnson W D Jr, Pape
J W. A novel approach to directly observed therapy
for tuberculosis in an HIV-endemic area. Am J Public
Health 2001; 91: 138–141.
38. Koenig S P, Leandre F, Farmer P E. Scaling-up HIV
treatment programmes in resource-limited settings: the
rural Haiti experience. AIDS 2004; 18 (Suppl 3): S21–
S25.
39. Walton D A, Farmer P E, Lambert W, Leandre F, Koenig
S P, Mukherjee J S. Integrated HIV prevention and care
strengthens primary health care: lessons from rural Haiti. J Public Health Policy 2004; 25: 137–158.
40. Accinelli R, Alvarez L, Valles P. Annual risk of tuberculosis infection among medical students of Universidad
Peruana Cayetano Heredia. Am J Respir Crit Care Med
2002; 165: A439.
41. Escombe A R, Oeser C C, Gilman R H, et al. Natural
ventilation for the prevention of airborne contagion.
PLoS Med 2007; 4: e68.
42. World Health Organization. Natural ventilation for infection control in healthcare settings. Geneva, Switzerland: WHO, 2009.
43. Nardell E A. Use and misuse of germicidal UV air disinfection for TB in high-prevalence settings. Int J Tuberc
Lung Dis 2002; 6: 647–648.
44. Nardell E A. Environmental infection control of tuberculosis. Semin Respir Infect 2003; 18: 307–319.
45. Houk V N, Baker J H, Sorensen K, Kent D C. The epidemiology of tuberculosis infection in a closed environment. Arch Environ Health 1968; 16: 26–35.
46. Nardell E. Fans, fi lters, or rays? Pros and cons of the current environmental tuberculosis control technologies.
Infect Control Hosp Epidemiol 1993; 14: 681–685.
1242
47. 47 First M, Nardell E, Chaisson W, Riley R. Guidelines
for the application of upper-room ultraviolet germicidal
irradiation for preventing transmission of airborne contagion—part I: basic principles. ASHRAE Transactions
1999; 105: 869–876.
48. First M, Nardell E, Chaisson W, Riley R. Guidelines
for the application of upper-room ultraviolet germicidal irradiation for preventing transmission of airborne
contagion—part II: design and operations guidance. ASHRAE Transactions 1999; 105: 877–887.
49. Rudnick S N, First M W. Fundamental factors affecting
upperroom ultraviolet germicidal irradiation—part II.
Predicting effectiveness. J Occup Environ Hyg 2007; 4:
352–362.
50. Escombe A R, Moore D A, Gilman R H, et al. Upperroom ultraviolet light and negative air ionization to prevent tuberculosis transmission. PLoS Med 2009; 6: e43.
51. Dharmadhikari A, Mphahlele M, Venterer K, et al. Efficacy of upper room UV air disinfection on MDR-TB
transmission in an African hospital. Preliminary results. Late breaker presentation. Cancun, Mexico: 40th
Conference on World Lung Health of the International
Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2009.
Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13 (Suppl 1): S364.
52. Fine P E. Vaccines, genes and trials. Novartis Found
Symp 1998; 217: 57–69; discussion 69–72.
53. National Institutes of Occupational Safety and Health.
Environmental control of tuberculosis: basic upperroom ultraviolet germicidal irradiation guidelines for
healthcare settings. Atlanta, GA, USA: NIOSH, 2009.
54. Dumyahn T, First M. Characterization of ultraviolet upper room air disinfection devices. Am Indust Hyg Assoc
J 1999; 60: 219–227.
55. Bruls W. Transmission of human epidermis and stratum
corneum as a function of thickness in the ultraviolet
and visible wavelengths. Photochem Photobiol 1984;
40: 485–494.
56. International Commission on Illumination (CIE). CIE
Technical Report. UV-C Photocarcinogenesis risks from
germicidal lamps. CIE 187:2010. Vienna, Austria: CIE,
2010.
57. Nardell E A, Bucher S J, Brickner P W, et al. Safety of
upperroom ultraviolet germicidal air disinfection for
room occupants: results from the Tuberculosis Ultraviolet Shelter Study. Public Health Rep 2008; 123: 52–60.
58. First M W, Weker R A, Yasui S, Nardell E A. Monitoring
human exposures to upper-room germicidal ultraviolet
irradiation. J Occup Environ Hyg 2005; 2: 285–292.

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