Statin Use During Ischemic Stroke Hospitalization Is Strongly

Transcripción

Statin Use During Ischemic Stroke Hospitalization Is
Strongly Associated With Improved Poststroke Survival
Alexander C. Flint, MD, PhD; Hooman Kamel, MD; Babak B. Navi, MD; Vivek A. Rao, MD;
Bonnie S. Faigeles, MPH, MS; Carol Conell, PhD; Jeff G. Klingman, MD; Stephen Sidney, MD, MPH;
Nancy K. Hills, PhD; Michael Sorel, MPH; Sean P. Cullen, MD; S. Claiborne Johnston, MD, PhD
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on December 1, 2016
Background and Purpose—Statins reduce infarct size in animal models of stroke and have been hypothesized to improve
clinical outcomes after ischemic stroke. We examined the relationship between statin use before and during stroke
hospitalization and poststroke survival.
Methods—We analyzed records from 12 689 patients admitted with ischemic stroke to any of 17 hospitals in a large
integrated healthcare delivery system between January 2000 and December 2007. We used multivariable survival
analysis and grouped-treatment analysis, an instrumental variable method that uses treatment differences between
facilities to avoid individual patient-level confounding.
Results—Statin use before ischemic stroke hospitalization was associated with improved survival (hazard ratio, 0.85; 95%
CI, 0.79 – 0.93; P⬍0.001), and use before and during hospitalization was associated with better rates of survival (hazard
ratio, 0.59; 95% CI, 0.53– 0.65; P⬍0.001). Patients taking a statin before their stroke who underwent statin withdrawal
in the hospital had a substantially greater risk of death (hazard ratio, 2.5; 95% CI, 2.1–2.9; P⬍0.001). The benefit was
greater for high-dose (⬎60 mg/day) statin use (hazard ratio, 0.43; 95% CI, 0.34 – 0.53; P⬍0.001) than for lower dose
(⬍60 mg/day) statin use (hazard ratio, 0.60; 95% CI, 0.54 – 0.67; P⬍0.001; test for trend P⬍0.001), and earlier
treatment in-hospital further improved survival. Grouped-treatment analysis showed that the association between statin
use and survival cannot be explained by patient-level confounding.
Conclusions—Statin use early in stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke survival, and statin
withdrawal in the hospital, even for a brief period, is associated with worsened survival. (Stroke. 2012;43:147-154.)
Key Words: brain ischemia 䡲 outcomes 䡲 statins 䡲 stroke management 䡲 survival analysis
O
Current guidelines recommend statin therapy for secondary
stroke prevention but do not address when statin therapy
should be started during hospital care of the patient with acute
stroke.12,13
Given the uncertainty and clinical implications surrounding this question, we examined the relationship between statin
use before and during stroke hospitalization and long-term
poststroke survival in a large cohort of patients hospitalized
with ischemic stroke in an integrated healthcare delivery
system.
utpatient statin use reduces the risk of having a first or
recurrent ischemic stroke.1–3 Smaller observational studies have suggested that statin use around the time of stroke
hospitalization may reduce mortality and improve functional
outcomes.4 –7 In one small randomized controlled trial and an
observational study, statin withdrawal at the time of ischemic
stroke appeared to worsen poststroke outcomes.8,9 Statins
have several mechanisms of action distinct from their lipidlowering effects that may explain a potentially protective role
in the setting of an acute ischemic stroke.10,11 Thus, statins
may have two parallel actions relevant to ischemic stroke; on
the one hand, they reduce the risk of a stroke occurring, and
on the other, they may improve the outcome after a stroke
should one occur. However, the potential association between
statin use at the time of stroke and improved poststroke
outcomes remains a subject of debate.
As a result, the question of when to start statin therapy for
a patient with an acute ischemic stroke remains unanswered.
Methods
Study Design
We identified all patients admitted to any of 17 hospitals operated by
Kaiser Permanente Northern California (KPNC) between January
2000 and December 2007 with a primary discharge diagnosis of
ischemic stroke (International Classification of Diseases, 9th Revision, Clinical Modification codes 433.01, 433.11, 433.21, 433.31,
Received June 1, 2011; accepted August 26, 2011.
From the Department of Neuroscience (A.C.F., V.A.R., B.S.F., S.P.C.), Kaiser Permanente, Redwood City, Redwood City, CA; the Department of
Neurology (J.G.K.), Kaiser Permanente, Walnut Creek, Walnut Creek, CA; the Division of Research, Kaiser Permanente (C.C., S.S., M.S., S.C.J.),
Oakland, CA; and the Department of Neurology (H.K., B.B.N., N.K.H., S.C.J.), University of California, San Francisco, San Francisco, CA.
The online-only Data Supplement is available at http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/STROKEAHA.111.627729/-/DC1.
Correspondence to Alexander C. Flint, MD, PhD, Kaiser Permanente, Redwood City, Department of Neuroscience, 1150 Veterans Boulevard,
Redwood City, CA 94063. E-mail [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.627729
147
148
Stroke
January 2012
433.81, 433.91, 434.01, 434.11, 434.91, and 436) and who had
neuroimaging performed during hospitalization (CT and/or MRI of
the brain). KPNC is a large integrated healthcare delivery system
with ⬎3 million members who are similar demographically to the
overall population of Northern California.14 Because of the integrated nature of KPNC, data are available for patient demographics,
medical comorbidities, periods of hospitalization, medication prescription details, and outpatient prescription fills. The 17 hospitals in
this study are staffed by a single large physician group, The
Permanente Medical Group, with a single set of Clinical Practice
Guidelines established for the treatment of patients with ischemic
stroke. Subjects were included for analysis if they were ⬎50 years of
age (to focus on conventional stroke etiologies) and had no prior
stroke during the search period (only the first eligible stroke in the
search period was observed for each subject). Subjects were excluded if they had not been a member of the KPNC Health Plan for
1 year before the date of ischemic stroke admission, if the stroke
occurred at the time the patient was hospitalized for another reason,
or if the subject’s zip code was outside the area served by KPNC.
Subjects were excluded if prestroke outpatient statin use could not be
accurately determined according to the specific criteria defined
below.
To define prestroke statin use as accurately as possible, statin use
was considered positive if the member had (1) an active statin
prescription at the time of admission; (2) at least 1 statin prescription
filled at a Kaiser pharmacy; and (3) had sufficient supply remaining
from the number dispensed to cover the time between the prescription fill and the date of hospital admission. Patients with no statin
prescription filled during the year before admission were considered
to be statin nonusers. Patients in neither the statin use nor statin
nonuse category as defined previously were excluded from analysis.
Statin use during hospital admission was determined from inpatient
pharmacy databases. Because both outpatient and inpatient prescriptions in the Kaiser Permanente integrated care delivery system are
generated and processed within the Kaiser pharmacy computer
system, all outpatient and inpatient prescriptions are captured. No
data are presented regarding statin treatment after ischemic stroke
hospitalization.
Data were collected on date of admission, date of discharge, date
of death (if any), demographics (age, gender, and race/ethnicity),
medical comorbidities (hypertension, diabetes, atrial fibrillation,
congestive heart failure, or coronary artery disease), and history of
prior stroke (before the search period of 2000 –2007). To validate our
principal inclusion criterion of hospitalization for acute ischemic
stroke, a nurse analyst manually reviewed the paper and/or electronic
medical records of 731 randomly chosen patients (5.8%) and
confirmed that all patients in this subsample had a primary diagnosis
of ischemic stroke.
Observation for each subject began with the date of admission and
continued for 1 year after the admission date. The observation period
was truncated when the subject died or was lost to follow-up due to
withdrawal from Kaiser Permanente Health Plan membership (plan
disenrollment was treated as censoring in survival analysis to ensure
100% capture of all deaths). Six hundred fifty-five cases were
censored for disenrollment (5.2%). Information on death occurrence
and date of death was obtained from the KPNC membership database
and the State of California Death Certificates database linked to
the subject according to established methods.15
Statin Treatment Definitions and
Reference Groups
The following statin treatment definitions and their corresponding
reference groups were used: before⫽statin use before hospitalization
for stroke, irrespective of statin use in the hospital (compared with no
statin use before hospitalization, irrespective of statin use in the
hospital); during⫽statin use in the hospital, irrespective of statin use
before hospitalization (compared with no statin use in the hospital,
irrespective of statin use before hospitalization); before &
during⫽statin use both before and during hospitalization (compared
with no statin use before and during hospitalization); initiation in
hospital⫽patients not taking a statin before stroke who began
treatment with a statin in the hospital (compared with no statin use
before and during hospitalization); and withdrawal in
hospital⫽patients who were taking a statin before hospitalization but
who did not receive a statin in the hospital (compared with statin use
both before and during hospitalization). Note that statin use is
compared with the appropriate reference group of nonusers and statin
withdrawal is compared with the appropriate group of statin users
who were continued on the drug in-hospital (outpatient statin users
who did not undergo withdrawal). For analysis of different doses of
statin use, the reference group is the appropriate group of statin
nonusers. For analysis of timing of statin use in the hospital, the
reference group is patients not treated with a statin in the hospital.
Statistical Analysis
General
For univariable analysis, categorical data were analyzed by Fisher
exact test and continuous data were compared using Student t test.
Multivariable methods included Cox proportional hazards models,
logistic regression, and grouped-treatment analysis using generalized
estimating equations with a logit link for binary outcomes (see
subsequently for details of grouped-treatment analysis).16,17 Unless
otherwise specified, all multivariable models included the following
variables: age (polynomial in age), gender, race/ethnicity (white
non-Hispanic, black, Hispanic, Asian, or other), hospital center,
medical comorbidities (presence of hypertension, diabetes, atrial
fibrillation, congestive heart failure, or coronary artery disease), and
year of hospital discharge. For grouped-treatment analysis, hospital
center and statin use were not included (see subsequently for details).
To compare survival functions across different levels of statin doses
and across different levels for timing of in-hospital statin administration, we used the log-rank test for trend. All reported probability
values are for 2-sided tests with a prespecified ␣ of 0.05. Statistical
analysis was performed using Stata (Version 10.0; Stata Corporation,
College Station, TX).
Grouped-Treatment Analysis
Grouped-treatment analysis is an instrumental variable method18 that
can be used to avoid the influence of individual patient-level
confounding such as confounding by indication.16,17 Instrumental
variable techniques center on the use of a predictor variable that
cannot mathematically interact with unmeasured confounders at the
individual subject level, yet measure the treatment environment of
interest. In our grouped-treatment analyses, we calculated the proportion of patients treated with a statin at each hospital and then
entered this proportion into a generalized estimating equations
multivariable model as a predictor variable without individual
patient statin use as a variable in the model. For example, for analysis
of statin treatment in-hospital, the proportion treated with a statin
in-hospital is determined for each hospital center and this proportion
is used as the predictor in the grouped-treatment model. In this
fashion, all patients from a given center share the same treatment
proportion as a predictor variable, thus eliminating sources of
potential confounding that take place at the individual patient level
because individual statin use is no longer in the model. At the same
time, known potential confounders for individual patients are controlled for in the multivariable model, improving model specification
(see Supplemental Figure I; http://stroke.ahajournals.org). For
grouped-treatment analyses and their corresponding individualpatient logistic regression analyses, only facilities with ⱖ100 subjects were included to minimize error in the estimation of the
proportion treated according to hospital center; in the statin withdrawal grouped-treatment model, 1 facility with 74 patients was
dropped for this reason, but all centers were included in the other 2
grouped-treatment models. Only in-hospital treatment decisions are
addressed in the grouped-treatment models (separately examining
use in-hospital, initiation in-hospital, and withdrawal in-hospital),
because only hospital-level treatments may be analyzed with this
technique. The grouped-treatment models are built using generalized
estimating equations with a logit link with an outcome of death by 1
Flint et al
Table 1.
Statin Use During Ischemic Stroke Hospitalization
149
Patient Characteristics According to Statin Use by Epoch
Before Hospitalization
No Statin
No. of patients
No. of patients, lovastatin
Statin
During Hospitalization
P
No Statin
Statin
P
8940 (70.5%)
3749 (29.5%)
...
6395 (50.4%)
6294 (49.6%)
...
...
2715 (72.4%)
...
...
4964 (78.9%)
...
No. of patients, simvastatin
...
852 (22.7%)
...
...
1122 (17.8%)
...
No. of patients, other statin
...
182 (4.9%)
...
...
208 (3.3%)
...
75.5
73.8
⬍0.001
76.5
73.5
⬍0.001
Female
4922 (55.1%)
1808 (48.2%)
⬍0.001
3595 (56.2%)
3135 (49.8%)
⬍0.001
Hypertension
6875 (76.9%)
3304 (88.1%)
⬍0.001
4816 (75.3%)
5363 (85.2%)
⬍0.001
Diabetes mellitus
2313 (25.9%)
1905 (50.8%)
⬍0.001
1769 (27.7%)
2449 (38.9%)
⬍0.001
Mean age, y
Atrial fibrillation
2230 (24.9%)
944 (25.2%)
0.788
1771 (27.7%)
1403 (22.3%)
⬍0.001
Coronary artery disease
1368 (15.3%)
1700 (45.4%)
⬍0.001
1154 (18.1%)
1914 (30.4%)
⬍0.001
Congestive heart failure
1448 (16.2%)
919 (24.5%)
⬍0.001
1179 (18.4%)
1188 (18.9%)
739 (8.3%)
390 (10.4%)
⬍0.001
654 (10.2%)
475 (7.6%)
Prior stroke
0.538
⬍0.001
Columns are organized into 2 epochs: before hospitalization for stroke and during hospitalization for stroke, with each epoch divided
into nonusers of statins and statin users. Prior stroke indicates history of stroke before the study period (2000 –2007). P values are
for Student t test for comparing age between statin nonusers and statin users and for Fisher exact test for comparing all other
variables between statin nonusers and statin users.
year and are compared with the corresponding individual patient
logistic regression model of death by 1 year.
The Institutional Review Board of the Kaiser Foundation Research
Institute approved this study.
Results
Patient Characteristics
Between January 2000 and December 2007, we identified
12 689 subjects meeting inclusion criteria. The median age
was 75 years (range, 50 –105 years), and 53% were female.
The distribution of race/ethnicities was as follows: 62.3%
white non-Hispanic, 10.5% black, 10.4% Hispanic, 8.7%
Asian, and 8.1% other. Distribution of statin medication use
and patient demographics are presented in Table 1. Among
patients treated with a statin in hospital, 4388 of 6294 (70%)
were treated during the first 24 hours of admission, 1341 of
6294 (21%) were treated during the second 24 hours of
admission, and 565 of 6294 (9%) were treated after the
first 48 hours of admission. Statins were used by 3749 of
12 689 (30%) before admission; and 468 of 3749 (13%) of
these patients were not treated with a statin in-hospital
(statin withdrawal). Among the statin nonusers before
admission, 3013 of 8940 (34%) had a statin initiated
during the hospitalization.
Statin Use Before and During
Stroke Hospitalization
Statin use before and during stroke hospitalization was
associated with improved survival over the year after stroke
onset (Figure 1; Table 2). Because patients were cumulatively
exposed to statins across the 2 epochs of interest (before and
during stroke hospitalization), there was an increased strength
of association with poststroke survival in both univariable
and multivariable analysis (Table 2). Similar results were
obtained using lovastatin and simvastatin as predictors in
separate models (data not shown). All multivariable models
were adjusted for age, sex, medical comorbidities, year of
discharge, race/ethnicity, and hospital center (see
“Methods”).
Statin Initiation In-Hospital
To determine whether statin pretreatment is requisite for the
association with poststroke survival, we examined the effect
of statin initiation in hospital among patients not taking a
statin before their stroke (Figure 1C; Table 2). As shown in
Table 2, the hazard ratios for the cumulative 1-year risk of
death among patients with statin initiation in the hospital
(0.55) was similar to that seen for patients taking a statin
before and during hospitalization (0.59), suggesting that the
association between statin use and poststroke survival is
largely explained by use during stroke hospitalization.
Statin Withdrawal
Because previous reports have suggested that statin withdrawal at the time of stroke hospitalization may worsen
outcomes,8,9 we next asked whether subjects who were taking
a statin before stroke hospitalization had worsened survival if
their statin was discontinued in the hospital (Figure 1D; Table
2). As shown in Table 2, the survival rate was substantially
lower among patients who underwent statin withdrawal.
Compared with either statin use or statin nonuse, statin
withdrawal was associated with a higher mortality rate
(Figure 1D; Table 2). In multivariable Cox survival analysis
comparing patients who underwent statin withdrawal with
patients who did not receive a statin before or during stroke
hospitalization, the hazard ratio for death was 1.86 (95% CI,
1.58 –2.17; P⬍0.001).
Dose–Response Relationship
If a causal relationship indeed exists between statin use and
poststroke survival, a dose–response relationship may be
expected. We therefore examined whether higher statin doses
are associated with better poststroke survival (Figure 2). For
statin use before stroke hospitalization, Cox regression anal-
150
Stroke
January 2012
Figure 1. Statin use before and during stroke hospitalization is associated with improved poststroke survival. A, One-year Kaplan-Meier
survival curves for statin users before hospitalization (⫹ statin) and for statin nonusers before hospitalization (⫺ statin). B, Survival
curves for statin users before and during hospitalization (⫹ statin) and for statin nonusers before and during hospitalization (⫺ statin).
C, Survival curves for patients not on a statin before stroke hospitalization but initiated on statin therapy in hospital (⫹ statin) and for
statin nonusers before and during hospitalization (⫺ statin). D, Survival curves for statin users before and during hospitalization (⫹ statin), for statin nonusers before and during hospitalization (⫺ statin), and for patients who were taking a statin before stroke hospitalization but did not receive a statin in hospital (withdrawal).
ysis modeling cumulative hazard of death over 1 year
poststroke yielded a hazard ratio of 0.89 (95% CI, 0.82– 0.97;
P⫽0.01) for low to moderate statin dose (⬍60 mg/day) and a
hazard ratio of 0.65 (95% CI, 0.54 – 0.79; P⬍0.001) for high
statin dose (ⱖ60 mg/day) as compared with no statin use after
controlling for potential confounders (P⬍0.001, log-rank test
for trend). For statin use before and during stroke hospitalization, the hazard ratios were 0.60 (95% CI, 0.54 – 0.67;
P⬍0.001) for low- to moderate-dose statin use and 0.43 (95%
CI, 0.34 – 0.53; P⬍0.001) for high-dose statin use (P⬍0.001,
log-rank test for trend). Hazard ratios in both models at each
level of statin use are with reference to no statin use. To
Table 2. Raw Mortality Rates and Adjusted Cox Regression Analysis of Statin Use and
Poststroke Survival
Model
1-Y Mortality, No
Statin
1-Y Mortality,
Statin
P
Hazard Ratio for
Death
95% CI
P
Before
28.9%
25.1%
⬍0.001
0.85
0.79 – 0.93
⬍0.001
Before and during
33.8%
22.1%
⬍0.001
0.59
0.53–0.65
⬍0.001
Initiation in the hospital
33.8%
19.4%
⬍0.001
0.55
0.50–0.61
⬍0.001
Withdrawal in the hospital
46.2%
22.1%
⬍0.001
2.5
2.1–2.9
⬍0.001
Before indicates statin use before hospitalization for stroke, irrespective of statin use in the hospital (compared with no statin use
before hospitalization, irrespective of statin use in the hospital); Before and during, statin use both before and during hospitalization
(compared with no statin use before and during hospitalization); Initiation in the hospital, patients not taking a statin before stroke
who began treatment with a statin in the hospital (compared with no statin use before and during hospitalization); Withdrawal in the
hospital, patients who were taking a statin before hospitalization but who did not receive a statin in the hospital (compared with statin
use both before and during hospitalization).
Percentages for 1 y mortality are unadjusted; P values for unadjusted mortality calculated from Fisher exact test. Hazard ratios
represent cumulative 1 y hazard of death from multivariable Cox regression analysis adjusted for age, sex, medical comorbidities,
race/ethnicity, year of discharge, and hospital center.
Flint et al
151
Figure 2. Higher doses of statins are associated with greater poststroke survival. A, One-year Kaplan-Meier survival curves for highdose statin users before hospitalization (ⱖ60 mg/day), for low- to medium-dose statin users before hospitalization (⬍60 mg/day), and
for statin nonusers before hospitalization (⫺ statin). B, Survival curves for the same 3 levels of statin use before and during
hospitalization.
control for differences in statin potency, we performed
additional survival analyses and Cox regression using patients on lovastatin and simvastatin (95.1% of the cohort)
after adjustment for the approximately 2-fold difference in
lipid-lowering potency between these 2 statins.19 In the
potency-adjusted analyses, the hazard ratios for statin use
before hospitalization were 0.75 (95% CI, 0.68 – 0.83;
P⬍0.001) for low to moderate statin dose and 0.69 (95% CI,
0.59 – 0.80; P⬍0.001) for high statin dose, and the hazard
ratios for statin use before and during hospitalization were
0.60 (95% CI, 0.53– 0.67; P⬍0.001) for low to moderate
statin dose and 0.43 (95% CI, 0.31– 0.59; P⬍0.001) for high
statin dose (P⬍0.001, log-rank test for trend for both models). Similar and statistically significant results were obtained
when lovastatin and simvastatin dose–response analyses were
performed separately (data not shown). We do not present the
relationship between the 2 dose levels examined and other
treatment paradigms (eg, statin withdrawal) because the
sample size is inadequate to do so.
for trend). The difference in hazard ratios was particularly
marked in the analysis of brief periods of statin withdrawal;
there was a hazard ratio of 0.38 (95% CI, 0.32– 0.45;
P⬍0.001) for patients continued on statin treatment on
hospital Day 1, a hazard ratio of 0.43 (95% CI, 0.34 – 0.53;
P⬍0.001) for patients restarted on hospital Day 2, and a
hazard ratio of 0.66 (95% CI, 0.47– 0.94; P⬍0.019) for
patients restarted on hospital Day 3 or later (P⬍0.001 for
log-rank test for trend).
Control for Severity
To control for the possibility that severity of illness might
confound the relationship between statin use and survival, we
next added multiple measures of severity to each of the
models presented previously. Addition of intubation, mechanical ventilation, or tracheostomy (entered as an aggregate
variable), gastrostomy tube placement, and hospital-acquired
pneumonia to all of the multivariable Cox regression models
described previously had no impact on the hazard ratios for
poststroke mortality (Supplemental Table I).
Timing of Statin Administration In-Hospital
Because the results described previously show that statin
administration in hospital (or statin withdrawal in the hospital) is strongly associated with poststroke outcome, we next
examined whether the day-by-day timing of statin administration (or withdrawal) in the hospital influences poststroke
survival. Survival curves showed that earlier treatment with a
statin in-hospital was associated with improved poststroke
survival both among patients not treated with a statin as an
outpatient before their stroke (Figure 3A) and among those
taking a statin as an outpatient before their stroke (Figure 3B).
Similar results were obtained from multivariable Cox regression modeling survival after controlling for potential confounders (Figure 3C–D). A difference in hazard ratios (with
reference to statin nonusers) was seen for increasing delay of
statin initiation in hospital: there was a hazard ratio of 0.51
(95% CI, 0.45– 0.58) for patients initiated on Day 1, a hazard
ratio of 0.57 (95% CI, 0.48 – 0.67) for patients initiated on
Day 2, and a hazard ratio of 0.68 (95% CI, 0.56 – 0.84) for
patients initiated on Day 3 or later (P⬍0.001 for log-rank test
Control for Patient-Level Confounding:
Grouped-Treatment Analysis
To further control for individual-subject confounding, we
used the technique of grouped-treatment analysis to move the
level of analysis to the treating hospital center.16,17 In
grouped-treatment analysis, variation in unmeasured individual patient factors cannot influence the relationship between
statin use and outcome because individual-subject statin use
is not present in the models (see Supplemental Figure I);
instead, the predictor variable (the instrumental variable) is
the proportion of patients treated with a statin at each hospital
center. Across the 17 hospitals in our study, we observed
variation from hospital to hospital in the use of statins
in-hospital; the median center prescribed a statin to 50.3% of
stroke inpatients, and a range of inpatient statin prescription
was observed (lowest center, 37%; highest center,72.5%; SD,
10.3%). Table 3 shows the results of individual patient-level
logistic regression analysis in comparison with hospital-level
grouped-treatment analysis for statin treatment during hospi-
152
Stroke
January 2012
Figure 3. Statin administration early in stroke hospitalization is associated with greater poststroke survival. A, One-year Kaplan-Meier
survival curves for patients not taking a statin before stroke hospitalization. Survival curves based on in-hospital statin initiation are as
follows: ⫺statin⫽not treated with a statin; start day 1⫽statin started Day 1; start day 2⫽statin started Day 2; and start day 3⫹⫽statin
started Day 3 or later. B, One-year Kaplan-Meier survival curves for patients who were taking a statin befire stroke hospitalization. Survival curves based on in-hospital statin resumption are as follows: withdrawal⫽not treated with a statin in-hospital; start day 1⫽statin
started Day 1; start day 2⫽statin started Day 2; and start day 3⫹⫽statin started Day 3 or later. C, Increasing hazard of death with
delayed in-hospital statin treatment among patients not taking a statin before stroke hospitalization. Hazard ratios from multivariable
Cox regression are with reference to the hazard of death among patients not treated with a statin (hazard ratio [HR], 1.0). Error bars
indicate upper limit of 95% CI (P⬍0.001 for each, P⬍0.001 for log-rank test for trend). D, Increasing hazard of death with delayed
in-hospital statin treatment among patients who were taking a statin before stroke hospitalization. HRs from multivariable Cox regression are with reference to the hazard of death among patients not treated with a statin (HR, 1.0; P⬍0.001 for Day 1 and Day 2,
P⫽0.019 for Day 3⫹, P⬍0.001 for log-rank test for trend).
talization, statin initiation in-hospital, and statin withdrawal.
Hospital-level grouped-treatment analysis confirmed the primary analysis in each case, demonstrating that the relationship between statin use and improved poststroke survival
cannot be explained by confounding at the individual patient
level. In the case of the statin withdrawal grouped-treatment
model, the CIs become quite broad when compared with the
individual patient model. Although confounding cannot entirely explain the withdrawal results, this observation suggests that some degree of confounding is likely present in the
individual patient statin withdrawal models.
Discussion
We found that statin use before and during stroke hospitalization is associated with improved poststroke survival and
that statin withdrawal in the hospital is associated with
worsened poststroke survival. The highest survival rates were
associated with earlier statin treatment in-hospital and higher
doses. The worst survival rates were observed among outpatient statin users who underwent statin withdrawal in the
hospital, even for a brief period. Grouped-treatment analysis
showed that our results cannot be explained by confounding
at the individual patient level.
Our findings are consistent with smaller clinical studies.
Statin use before ischemic stroke onset has been associated
with reduced stroke severity,20 improved long-term functional outcome,5 and lower poststroke mortality.4,21 Statin
treatment after discharge from hospitalization for ischemic
stroke has been associated with reduced 10-year mortality.7 In
secondary analysis of data from the Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial,
a randomized trial of high-dose atorvastatin in secondary
Flint et al
153
Table 3. Adjusted Logistic Regression Analysis and Grouped-Treatment Analysis for Hospital-Based
Statin Treatments Modeling Death by 1 Year Poststroke
Individual Patient Model (Logistic Regression)
Model
OR for Death
95% CI
P
Grouped Treatment Model
(Generalized Estimating Equations)
OR for Death
95% CI
P
During
0.48
0.43– 0.53
⬍0.001
0.37
0.23– 0.60
⬍0.001
Initiation in the hospital
0.49
0.43–0.56
⬍0.001
0.42
0.25–0.68
⬍0.001
Withdrawal in the hospital
3.1
2.4–3.8
⬍0.001
1.4–72.1
0.02
10.0
During indicates statin use in the hospital, irrespective of statin use before hospitalization (compared with no statin use in the
hospital, irrespective of statin use before hospitalization); Initiation in the hospital, patients not taking a statin before stroke who began
treatment with a statin in the hospital (compared with no statin use before and during hospitalization); Withdrawal in the hospital,
patients who were taking a statin before hospitalization but who did not receive a statin in the hospital (compared with statin use both
before and during hospitalization).
ORs for individual subject analyses are from multivariable logistic regression modeling death by 1 y adjusted for age, sex, medical
comorbidities, race/ethnicity, year of discharge, and hospital center. ORs for grouped treatment analysis are from generalized
estimating equations analysis modeling death by 1 y with a logit link function adjusted for age, sex, medical comorbidities,
race/ethnicity, and year of discharge.
stroke prevention, a trend toward improved functional outcomes across the range of the outcome scale (including
mortality) was observed.22
Our findings are also consistent with laboratory data
addressing the effects of statins in acute ischemic stroke. In
addition to their lipid-lowering actions, statins have several
additional biochemical effects that are collectively referred to
as “pleiotropic actions.”10,23,24 The pleiotropic actions of
statins may be particularly important in stroke, because the
effects of statins on ischemic stroke prevention appear to
occur independent of cholesterol level before statin initiation,25 and cholesterol levels are not a significant risk factor
for ischemic stroke.26,27 In animal models of ischemic stroke,
statin pretreatment reduces stroke severity, but statin withdrawal abrogates this effect.28 Because statins have effects on
several biochemical pathways of relevance to the ischemic
neurovascular unit,29,30 statins may have a neuroprotective
effect during the acute phase of hospitalization for ischemic
stroke.11,23
Several aspects of our study support a potential causal
relationship between statin use and poststroke survival. First,
we removed the risk of an important source of bias in
observational studies of drug effects, individual patient-level
confounding, by using the technique of grouped-treatment
analysis to move the level of analysis away from the
individual patient. Second, we controlled for the possibility of
confounding by severity, which did not alter the association
between statin use and survival. Third, dose–response effects
were observed in our study in 2 ways: higher daily doses of
statin use and increasing exposure to a statin across time
(before and during stroke hospitalization) were each associated with improved survival. Fourth, we found that pretreatment with a statin (use of a statin as an outpatient before the
stroke) was associated with improved outcome, an association that cannot be explained by differences in individual
patient factors related to the stroke. Fifth, we found reduced
survival among patients who underwent statin withdrawal.
Lastly, we found that initiation of statins early in hospitalization was associated with improved survival and that statin
withdrawal early in the hospital, even for a brief period, was
associated with worsened survival.
Our study also has limitations. It was observational in
design without randomization. To avoid bias in outcome
assessment, we used the outcome of all-cause mortality and
therefore we do not present information that might speak to a
possible mechanism of statin use in this setting (eg, a
selective association with specific causes of death). Some
variables of interest could not be ascertained. For example,
we do not have data on initial National Institutes of Health
Stroke Scale, which also might help clarify the mechanisms
by which statin use influences survival. We also do not have
data on long-term outcomes other than mortality such as a
functional outcome scale. The exclusive outcome of mortality
presented here raises the possibility that statin use might have
prolonged life without improving function or quality of life in
some patients. Although grouped-treatment analysis confirmed our primary findings, it should be noted that for the
statin withdrawal grouped-treatment model, the CIs are much
broader than those for the individual patient model, suggesting that indeed some individual patient confounding is taking
place in the individual patient model for statin withdrawal.
This is consistent with the notion that confounding by
indication may be a particular problem in analyzing medication withdrawal, because medication withdrawal may take
place in the context of limitation of care.
Based on the SPARCL trial,3 statins are recommended for
secondary stroke prevention.12,31 However, current guidelines
for acute care of the ischemic stroke patient do not address
statin use in the hospital setting,13 and Joint Commission
guidelines in the United States assess hospital rates of statin
use in patients with stroke only at the time of hospital
discharge.32 Because we found a strong association between
early hospital statin use and long-term survival, it seems
clinically prudent to treat patients with ischemic stroke with
a statin from the beginning of stroke hospitalization. Given
the association between statin withdrawal and worsened
survival, care should be taken to avoid interruption of statin
therapy among patients taking a statin before hospitalization.
154
Stroke
January 2012
Sources of Funding
This study was supported by the Centers for Disease Control and
Prevention and the Kaiser Permanente Community Benefits Research Fund.
Disclosures
15.
16.
None.
17.
References
1. Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke:
review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet
Neurol. 2009;8:453– 463.
2. O’Regan C, Wu P, Arora P, Perri D, Mills EJ. Statin therapy in stroke
prevention: a meta-analysis involving 121 000 patients. Am J Med. 2008;
121:24 –33.
3. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels
(SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient
ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355:549 –559.
4. Elkind MSV, Flint AC, Sciacca RR, Sacco RL. Lipid-lowering agent
use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality.
Neurology. 2005;65:253–258.
5. Martí-Fàbregas J, Gomis M, Arboix A, Aleu A, Pagonabarraga J, Belvís
R, et al. Favorable outcome of ischemic stroke in patients pretreated with
statins. Stroke. 2004;35:1117–1121.
6. Moonis M, Kane K, Schwiderski U, Sandage BW, Fisher M. HMG-CoA
reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome. Stroke.
2005;36:1298 –1300.
7. Milionis HJ, Giannopoulos S, Kosmidou M, Panoulas V, Manios E,
Kyritsis AP, et al. Statin therapy after first stroke reduces 10-year stroke
recurrence and improves survival. Neurology. 2009;72:1816 –1822.
8. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Yáñez M, García-Gil
M, Leira R, et al. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a
controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904 –910.
9. Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Discontinuation of statin
therapy and clinical outcome after ischemic stroke. Stroke. 2007;38:
2652–2657.
10. Calabrò P, Yeh ETH. The pleiotropic effects of statins. Curr Opin
Cardiol. 2005;20:541–546.
11. Cimino M, Gelosa P, Gianella A, Nobili E, Tremoli E, Sironi L. Statins:
multiple mechanisms of action in the ischemic brain. Neuroscientist.
2007;13:208 –213.
12. Adams RJ, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB,
et al. Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of
stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke. 2008;
39:1647–1652.
13. Adams HP, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al.
Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke.
Circulation. 2007;115:e478 – e534.
14. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, et al.
Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications
for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285:
2370 –2375.
Newman TB, Brown AN. Use of commercial record linkage software and
vital statistics to identify patient deaths. J Am Med Inform Assoc. 1997;
4:233–237.
Johnston SC, Henneman T, McCulloch CE, van der Laan M. Modeling
treatment effects on binary outcomes with grouped-treatment variables
and individual covariates. Am J Epidemiol. 2002;156:753–760.
Gillum LA, Johnston SC. Influence of physician specialty on outcomes
after acute ischemic stroke. J Hosp Med. 2008;3:184 –192.
Newhouse JP, McClellan M. Econometrics in outcomes research: the use
of instrumental variables. Annu Rev Public Health. 1998;19:17–34.
Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 11th ed. New York: McGraw-Hill Professional;
2005.
Greisenegger S, Müllner M, Tentschert S, Lang W, Lalouschek W. Effect
of pretreatment with statins on the severity of acute ischemic cerebrovascular events. J Neurol Sci. 2004;221:5–10.
Aslanyan S, Weir CJ, McInnes GT, Reid JL, Walters MR, Lees KR.
Statin administration prior to ischaemic stroke onset and survival:
exploratory evidence from matched treatment-control study. Eur
J Neurol. 2005;12:493– 498.
Goldstein LB, Amarenco P, Zivin J, Messig M, Altafullah I, Callahan A,
et al. Statin Treatment and Stroke Outcome in the Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Trial. Stroke.
2009;40:3526 –3531.
Endres M. Statins and stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2005;25:
1093–1110.
Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol
Toxicol. 2004;45:89 –118.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection
Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7–22.
Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J,
et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood
pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies
with 55 000 vascular deaths. Lancet. 2007;370:1829 –1839.
Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in
450 000 people in 45 prospective cohorts. Prospective studies collaboration. Lancet. 1995;346:1647–1653.
Gertz K, Laufs U, Lindauer U, Nickenig G, Böhm M, Dirnagl U, et al.
Withdrawal of statin treatment abrogates stroke protection in mice.
Stroke. 2003;34:551–557.
del Zoppo GJ. The neurovascular unit in the setting of stroke. J Intern
Med. 2010;267:156 –171.
del Zoppo GL. Stroke and neurovascular protection. N Engl J Med.
354:553–555.
Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD,
et al. Primary prevention of ischemic stroke. Stroke. 2006;37:1583–1633.
Joint Commission Specifications Manual for National Hospital Quality
Measures. Available at: www.jointcommission.org/specifications_manual
_for_national_hospital_inpatient_quality_measures/. Accessed January
2011.
Statin Use During Ischemic Stroke Hospitalization Is Strongly Associated With Improved
Poststroke Survival
Alexander C. Flint, Hooman Kamel, Babak B. Navi, Vivek A. Rao, Bonnie S. Faigeles, Carol
Conell, Jeff G. Klingman, Stephen Sidney, Nancy K. Hills, Michael Sorel, Sean P. Cullen and S.
Claiborne Johnston
Stroke. 2012;43:147-154; originally published online October 20, 2011;
doi: 10.1161/STROKEAHA.111.627729
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Print ISSN: 0039-2499. Online ISSN: 1524-4628
The online version of this article, along with updated information and services, is located on the
World Wide Web at:
http://stroke.ahajournals.org/content/43/1/147
Data Supplement (unedited) at:
http://stroke.ahajournals.org/content/suppl/2011/10/24/STROKEAHA.111.627729.DC1.html
Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published
in Stroke can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office.
Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click
Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this
process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document.
Reprints: Information about reprints can be found online at:
http://www.lww.com/reprints
Subscriptions: Information about subscribing to Stroke is online at:
http://stroke.ahajournals.org//subscriptions/
Supplementary Table: Cox regression analysis of statin use and post-stroke survival, controlling for severity measures.
Base models
Models controlling for severity measures*
Model
Hazard ratio
for death
95% C.I.
P
Hazard ratio
for death
95% C.I.
P
Before
0.85
0.79 – 0.93
< 0.001
0.84
0.77 – 0.91
< 0.001
Before & during
0.59
0.53 – 0.65
< 0.001
0.57
0.51 – 0.63
< 0.001
Initiation in hospital
0.55
0.50 – 0.61
< 0.001
0.54
0.49 – 0.61
< 0.001
Withdrawal in hospital
2.5
2.1 – 2.9
< 0.001
2.4
2.0 – 2.8
< 0.001
Before & during (<60 mg/d)
0.60
0.54 – 0.67
< 0.001
0.60
0.53 – 0.68
< 0.001
Before & during (>60 mg/d)
0.43
0.34 – 0.53
< 0.001
0.41
0.33 – 0.52
<0.001
Hospital Start Day 1
0.51
0.47 – 0.56
< 0.001
0.52
0.47 – 0.56
<0.001
0.57
0.50 – 0.65
< 0.001
0.56
0.49 – 0.63
<0.001
Hospital Start Day 3+
0.72
0.61 – 0.86
< 0.001
0.68
0.57 – 0.80
<0.001
Before = statin use prior to hospitalization for stroke, irrespective of statin use in hospital (compared to no statin use prior to hospitalization,
irrespective of statin use in hospital).
Before & during = statin use both before and during hospitalization (compared to no statin use before and during hospitalization).
Initiation in hospital = patients not taking a statin prior to stroke who began treatment with a statin in hospital (compared to no statin use before and
during hospitalization).
Withdrawal in hospital = patients who were taking a statin prior to hospitalization, but who did not receive a statin in hospital (compared to statin use
both before and during hospitalization).
Before & during (<60 mg/d) = statin use at a usual dose level (<60 mg per day) both before and during hospitalization (compared to no statin use
before and during hospitalization). Before & during (>60 mg/d) = statin use at a high dose level (>60 mg per day) both before and during
hospitalization (compared to no statin use before and during hospitalization).
Hospital Start = commencement of in-hospital statin use on the first hospital day (Day 1), on the second hospital day (Day 2), or on the third hospital
day or later (Day 3+) (compared to no statin use during hospitalization).
* Hazard ratios for the base models at left are from multivariable Cox regression modeling survival over 1 year, adjusted for age, sex, medical
comorbidities, race/ethnicity, year of discharge, and hospital center. Hazard ratios for the models controlling for severity measures are from
multivariable Cox regression modeling survival over 1 year, adjusted for age, sex, medical comorbidities, race/ethnicity, year of discharge, hospital
center, (intubation, mechanical ventilation, or tracheostomy), gastrostomy, and hospital acquired pneumonia. 95% C.I. = 95% confidence intervals.
Supplementary Table: Cox regression analysis of statin use and post-stroke survival, controlling for severity measures.
Base models
Models controlling for severity measures*
Model
Hazard ratio
for death
95% C.I.
P
Hazard ratio
for death
95% C.I.
P
Before
0.85
0.79 – 0.93
< 0.001
0.84
0.77 – 0.91
< 0.001
Before & during
0.59
0.53 – 0.65
< 0.001
0.57
0.51 – 0.63
< 0.001
Initiation in hospital
0.55
0.50 – 0.61
< 0.001
0.54
0.49 – 0.61
< 0.001
Withdrawal in hospital
2.5
2.1 – 2.9
< 0.001
2.4
2.0 – 2.8
< 0.001
Before & during (<60 mg/d)
0.60
0.54 – 0.67
< 0.001
0.60
0.53 – 0.68
< 0.001
Before & during (>60 mg/d)
0.43
0.34 – 0.53
< 0.001
0.41
0.33 – 0.52
<0.001
0.51
0.47 – 0.56
< 0.001
0.52
0.47 – 0.56
<0.001
0.57
0.50 – 0.65
< 0.001
0.56
0.49 – 0.63
<0.001
Hospital Start Day 3+
0.72
0.61 – 0.86
< 0.001
0.68
0.57 – 0.80
<0.001
Before = statin use prior to hospitalization for stroke, irrespective of statin use in hospital (compared to no statin use prior to hospitalization,
irrespective of statin use in hospital).
Before & during = statin use both before and during hospitalization (compared to no statin use before and during hospitalization).
Initiation in hospital = patients not taking a statin prior to stroke who began treatment with a statin in hospital (compared to no statin use before and
during hospitalization).
Withdrawal in hospital = patients who were taking a statin prior to hospitalization, but who did not receive a statin in hospital (compared to statin use
both before and during hospitalization).
Before & during (<60 mg/d) = statin use at a usual dose level (<60 mg per day) both before and during hospitalization (compared to no statin use
before and during hospitalization). Before & during (>60 mg/d) = statin use at a high dose level (>60 mg per day) both before and during
hospitalization (compared to no statin use before and during hospitalization).
Hospital Start = commencement of in-hospital statin use on the first hospital day (Day 1), on the second hospital day (Day 2), or on the third hospital
day or later (Day 3+) (compared to no statin use during hospitalization).
* Hazard ratios for the base models at left are from multivariable Cox regression modeling survival over 1 year, adjusted for age, sex, medical
comorbidities, race/ethnicity, year of discharge, and hospital center. Hazard ratios for the models controlling for severity measures are from
multivariable Cox regression modeling survival over 1 year, adjusted for age, sex, medical comorbidities, race/ethnicity, year of discharge, hospital
center, (intubation, mechanical ventilation, or tracheostomy), gastrostomy, and hospital acquired pneumonia. 95% C.I. = 95% confidence intervals.
Abstract
35
Abstract
虚血性脳卒中による入院中のスタチン投与は脳卒中後の生存
率改善と強く関連している
Statin Use During Ischemic Stroke Hospitalization Is Strongly Associated With Improved
Poststroke Survival
Alexander C. Flint, MD, PhD1; Hooman Kamel, MD4; Babak B. Navi, MD4; Vivek A. Rao, MD1; Bonnie S.
Faigeles, MPH, MS1; Carol Conell, PhD3; Jeff G. Klingman, MD2; Stephen Sidney, MD, MPH3; Nancy K.
Hills, PhD4; Michael Sorel, MPH3; Sean P. Cullen, MD1; S. Claiborne Johnston, MD, PhD3,4
1
Department of Neuroscience, Kaiser Permanente, Redwood City, Redwood City, CA; 2 Department of Neurology, Kaiser Permanente, Walnut
Creek, Walnut Creek, CA; 3 Division of Research, Kaiser Permanente, Oakland, CA; and 4 Department of Neurology, University of California, San
Francisco, San Francisco, CA.
背景および目的：スタチンは，脳卒中の動物モデルの梗塞
サイズを縮小する効果があり，虚血性脳卒中後の臨床転帰
を改善すると考えられている。本研究では，脳卒中による
入院前および入院中のスタチン投与と脳卒中後の生存率の
関係を検討した。
方法：2000 年 1 月～ 2007 年 12 月の期間に大規模総合医
療システム内の 17 の病院のいずれかに，虚血性脳卒中で
入院した患者 12,689 例の記録を分析した。研究には多変
量生存分析とグループ化治療分析を用いた。グループ化治
療分析は，個々の患者レベルの交絡を避けるために，施設
間の治療の差を利用する操作変数法である。
結果：虚血性脳卒中による入院前のスタチン投与と生存率
改善の間には関連があり（ハザード比＝ 0.85，95％ CI：0.79
～ 0.93，p ＜ 0.001 ），入院前および入院中の投与と良好
な生存率の間にも関連が認められた（ハザード比＝ 0.59，
95％ CI：0.53 ～ 0.65，p ＜ 0.001 ）。脳卒中前にスタチン
を投与しており，入院中にスタチンを中止した患者は，死
亡リスクがかなり高かった（ハザード比＝ 2.5，95％ CI：
2.1 ～ 2.9，p ＜ 0.001 ）。スタチンのベネフィットは，低
用量投与（ 60 mg/ 日未満，ハザード比＝ 0.60，95％ CI：
0.54 ～ 0.67，
p ＜ 0.001 ）よりも高用量投与（60 mg/ 日以上，
ハザード比＝ 0.43，95％ CI：0.34 ～ 0.53，p ＜ 0.001 ）の
方が大きく（傾向検定の p ＜ 0.001 ）
，入院中早期に投与を
開始することで生存率はさらに改善した。グループ化治療
分析により，スタチン投与と生存率の関連は患者レベルの
交絡では説明できないことが示された。
結論：脳卒中による入院中早期のスタチン投与は，脳卒中
後の生存率改善と強く関連しており，短期間であっても，
入院中にスタチンを中止すると生存率が悪化する。
Stroke 2012; 43: 147-154
B
脳卒中前のスタチン投与
脳卒中前および脳卒中発現時のスタチン投与
1.0
1.0
0.9
0.9
0.8
60 mg/ 日以上
0.7
60 mg/ 日未満
スタチンなし
生存率
生存率
A
60 mg/ 日以上
0.8
60 mg/ 日未満
0.7
スタチンなし
0.6
0.6
0.5
0.5
0
リスク症例数
60 mg/ 日以上
60 mg/ 日未満
スタチンなし
655
3,094
8,940
90
180
270
脳卒中発症後の経過日数
569
2,481
6,975
539
2,353
6,493
520
2,238
6,170
0
360
リスク症例数
500
2,150
5,885
60 mg/ 日以上
60 mg/ 日未満
スタチンなし
549
2,154
5,911
90
180
270
360
脳卒中発症後の経過日数
493
1,812
4,413
467
1,722
4,079
452
1,632
3,845
433
1,571
3,651
スタチン投与量が多いほど，脳卒中後の生存率は上昇する。A：入院前高用量（ 60 mg/ 日以上）スタチン投与例，入院前低～中用量（ 60
図 2 mg/ 日未満）スタチン投与例，入院前非投与例（スタチンなし）の 1 年間の Kaplan-Meier 生存曲線。B：入院前および入院中の高用
量投与例，低～中用量投与例，非投与例の生存曲線。
stroke7-1.indb 35
12.6.22 1:56:08 PM
1
Full Article
2
Stroke
Vol. 5, No. 2
3
4
Stroke
Vol. 5, No. 2
5
6
Stroke
Vol. 5, No. 2
7
8
Stroke
Vol. 5, No. 2
9
El uso de estatinas durante la hospitalización por ictus
isquémico se asocia intensamente a una mejora de la
supervivencia post-ictus
Alexander C. Flint, MD, PhD; Hooman Kamel, MD; Babak B. Navi, MD; Vivek A. Rao, MD;
Bonnie S. Faigeles, MPH, MS; Carol Conell, PhD; Jeff G. Klingman, MD; Stephen Sidney, MD, MPH;
Nancy K. Hills, PhD; Michael Sorel, MPH; Sean P. Cullen, MD; S. Claiborne Johnston, MD, PhD
Antecedentes y objetivo—Las estatinas reducen el tamaño del infarto en modelos animales del ictus y se ha planteado la hipótesis de que mejoran los resultados clínicos tras un ictus isquémico. Hemos examinado la relación del uso de estatinas
antes de la hospitalización por ictus y durante ella con la supervivencia post-ictus.
Métodos—Analizamos los registros de 12.689 pacientes ingresados por ictus isquémico en alguno de los 17 hospitales de un
amplio sistema integrado de prestación de asistencia sanitaria entre enero de 2000 y diciembre de 2007. Utilizamos un análisis
de supervivencia multivariable y un análisis de tratamiento agrupado, que es un método de variables instrumentales que utiliza
las diferencias de tratamiento entre distintos centros para evitar los factores de confusión a nivel de pacientes individuales.
Resultados—El uso de estatinas antes de la hospitalización por ictus isquémico se asoció a una mejora de la supervivencia
(razón de riesgos, 0,85; IC del 95%, 0,79–0,93; p < 0,001), y su empleo antes de la hospitalización y durante ella se
asoció a una mejor tasa de supervivencia (razón de riesgos, 0,59; IC del 95%, 0,53–0,65; p < 0,001). Los pacientes que
estaban tomando una estatina antes de sufrir el ictus y en los que se suspendió esta medicación en el hospital presentaron
un riesgo de mortalidad sustancialmente superior (razón de riesgos, 2,5; IC del 95%, 2,1–2,9; p < 0,001). El efecto favorable fue mayor con el empleo de estatinas en dosis altas (> 60 mg/día) (razón de riesgos, 0,43; IC del 95%, 0,34–0,53;
p < 0,001) en comparación con el uso de estatinas en dosis más bajas (< 60 mg/día) (razón de riesgos, 0,60; IC del 95%,
0,54 –0,67; p < 0,001; prueba de tendencia p < 0,001), y un tratamiento más temprano en el hospital mejoró en mayor
medida la supervivencia. El análisis de tratamiento agrupado mostró que la asociación entre el uso de estatinas y la supervivencia no podía explicarse por factores de confusión a nivel de paciente.
Conclusiones—El uso temprano de estatinas en la hospitalización por ictus se asocia de forma intensa con la mejora de la
supervivencia post-ictus, y la suspensión de la medicación de estatinas en el hospital, aunque sea durante un periodo de
tiempo breve, se asocia a un empeoramiento de la supervivencia. (Traducido del inglés: Statin Use During Ischemic
Stroke Hospitalization Is Strongly Associated With Improved Poststroke Survival. Stroke. 2012;43:147-154.)
Palabras clave: brain ischemia n outcomes n statins n stroke management n survival analysis
E
tienen varios mecanismos de acción que difieren de sus efectos hipolipemiantes y que pueden explicar un posible papel
protector en el contexto de un ictus isquémico agudo10,11. Así,
las estatinas pueden ejercer dos acciones paralelas de interés
en el ictus isquémico; por un lado, reducen el riesgo de aparición del ictus, y por otro pueden mejorar la evolución clínica
tras el ictus en el caso de que este se produzca. Sin embargo,
la posible asociación entre el uso de estatinas en el momento
de sufrir el ictus y la mejora de la evolución tras este continúa
siendo motivo de controversia.
l empleo ambulatorio de estatinas reduce el riesgo de sufrir un primer ictus isquémico o un ictus isquémico recurrente1–3. En estudios observacionales más pequeños se ha
sugerido que el uso de estatinas aproximadamente en el momento en el que se produce la hospitalización por ictus puede
reducir la mortalidad y mejorar los resultados funcionales4–7.
En un pequeño ensayo controlado y aleatorizado, y en un estudio observacional, la suspensión del tratamiento con estatinas
en el momento en el que se produjo un ictus isquémico pareció empeorar los resultados clínicos post-ictus8,9. Las estatinas
Recibido el 1 de junio de 2011; aceptado el 26 de agosto de 2011.
Department of Neuroscience (A.C.F., V.A.R., B.S.F., S.P.C.), Kaiser Permanente, Redwood City, Redwood City, CA; Department of Neurology
(J.G.K.), Kaiser Permanente, Walnut Creek, Walnut Creek, CA; Division of Research, Kaiser Permanente (C.C., S.S., M.S., S.C.J.), Oakland, CA; y Department of Neurology (H.K., B.B.N., N.K.H., S.C.J.), University of California, San Francisco, San Francisco, CA.
El suplemento de datos de este artículo, disponible solamente online, puede consultarse en http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/
doi:10.1161/STROKEAHA.111.627729/-/DC1.
Remitir la correspondencia a Alexander C. Flint, MD, PhD, Kaiser Permanente, Redwood City, Department of Neuroscience, 1150 Veterans Boulevard, Redwood City, CA 94063. Correo electrónico [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Puede accederse a Stroke en http://stroke.ahajournals.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.627729
18
Flint y cols. El uso de estatinas durante la hospitalización 19
En consecuencia, la cuestión de cuándo iniciar un tratamiento con estatinas en un paciente que presenta un ictus isquémico agudo continúa sin estar resuelta.
Las guías actuales recomiendan el tratamiento con estatinas para la prevención secundaria del ictus, pero no abordan
la cuestión de cuándo debe iniciarse el tratamiento con estos
fármacos durante la asistencia hospitalaria del paciente con
ictus agudo12,13.
Dada la incertidumbre existente y las implicaciones clínicas derivadas de esta cuestión, hemos examinado la relación
del uso de estatinas antes de la hospitalización por ictus y durante ella con la supervivencia a largo plazo post-ictus en una
amplia cohorte de pacientes hospitalizados por ictus isquémico dentro de un sistema integrado de prestación de asistencia
sanitaria.
Métodos
Diseño del estudio
Identificamos a todos los pacientes hospitalizados en cualquiera
de los 17 hospitales gestionados por Kaiser Permanente Northern California (KPNC) entre enero de 2000 y diciembre de
2007 con un diagnóstico principal de alta de ictus isquémico
(Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión,
Modificación Clínica; códigos 433.01, 433.11, 433.21, 433.31,
433.81, 433.91, 434.01, 434.11, 434.91 y 436) y que disponían
de exploraciones de neuroimagen obtenidas durante la hospitalización (TC y/o RM craneales). La KPNC es un gran sistema
integrado de prestación de asistencia sanitaria, que cuenta con
más de 3 millones de afiliados, que demográficamente son similares a la población global del Norte de California14. Dado el
carácter integrado de la KPNC, se dispone de datos respecto a
las características demográficas de los pacientes, las comorbilidades médicas, los periodos de hospitalización, información
sobre prescripción de medicación e información sobre dispensación y renovación de la prescripción en los pacientes ambulatorios. En los 17 hospitales de este estudio prestan asistencia
los médicos de un mismo grupo amplio, el Permanente Medical
Group, que utiliza un mismo conjunto de guías de práctica clínica establecidas para el tratamiento de los pacientes con ictus
isquémico. Se incluyó a los pacientes en este análisis si tenían
una edad > 50 años (con objeto de centrarse en las etiologías
convencionales del ictus) y no habían sufrido ningún ictus previo durante el periodo de la búsqueda (solamente se consideró
el primer ictus elegible observado en el periodo de búsqueda
para cada individuo). Se excluyó a los individuos que no habían
estado afiliados al Plan de Salud de KPNC durante 1 año antes
de la fecha de ingreso por el ictus isquémico, a aquellos en los
que el ictus se había producido cuando el paciente estaba hospitalizado por otra razón, y a los que tenían un código postal de
su lugar de residencia que correspondía a un lugar situado fuera
del área atendida por la KPNC. Se excluyó a los individuos en
los que no fue posible determinar con exactitud el uso ambulatorio de estatinas previo al ictus, determinado con los criterios
específicos que se definen a continuación.
Con objeto de definir el uso de estatinas previo al ictus de la
forma más exacta posible, el uso de estatinas se consideró positivo si el individuo afiliado tenía (1) una prescripción activa de una
estatina en el momento del ingreso; (2) al menos una prescripción
de estatina dispensada en una farmacia de la Kaiser; y (3) disponía
de una cantidad restante de la medicación dispensada suficiente
para cubrir el periodo de tiempo entre la dispensación y la fecha
de ingreso en el hospital. Se consideró que los pacientes a los que
no se había dispensado la prescripción de estatinas durante el año
anterior al ingreso no estaban tomando esos fármacos. Los pacientes que, según estos criterios, no correspondían al grupo de uso de
estatinas ni al grupo de ausencia de uso de estatinas fueron excluidos del análisis. El uso de estatinas durante el ingreso hospitalario
se determinó a partir de las bases de datos de farmacia para los
pacientes hospitalizados. Dado que las prescripciones tanto ambulatorias como intrahospitalarias del sistema de asistencia integrado Kaiser Permanente son generadas y procesadas dentro del
sistema informático de farmacia de la Kaiser, se capturan todas las
prescripciones ambulatorias y hospitalarias. No se presentan datos
relativos al tratamiento con estatinas después de la hospitalización
por ictus isquémico.
Se obtuvieron datos sobre fecha de ingreso, fecha de alta, fecha de muerte (si la había), características demográficas (edad,
sexo y raza/origen étnico), comorbilidades médicas (hipertensión
arterial, diabetes, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca
congestiva o enfermedad coronaria), y antecedentes de ictus previo (antes del periodo de búsqueda de 2000–2007). Con objeto de
validar nuestro criterio de inclusión principal de hospitalización
por ictus isquémico agudo, una enfermera analista revisó manualmente las historias clínicas en papel y/o electrónicas de 731 pacientes elegidos de forma aleatoria (5,8%) y confirmó que todos
los pacientes de esta submuestra tenían un diagnóstico principal
de ictus isquémico.
La observación se inició para cada individuo en la fecha de ingreso y continuó durante 1 año tras dicha fecha. El periodo de observación se interrumpió cuando se producía la muerte del paciente
o la pérdida del seguimiento a causa de la baja en el Plan de Salud
de Kaiser Permanente (la baja en la afiliación al plan se trató como
una censura para el análisis de supervivencia, con objeto de capturar el 100% del total de muertes). Se censuraron 655 casos por
baja en la afiliación (5,2%). Se obtuvo información sobre la muerte
y la fecha en que esta se produjo a partir de la base de datos de
afiliación a la KPNC y a partir de la base de datos de certificados
de defunción del Estado de California (State of California Death
Certificates) vinculada al sujeto de estudio, según métodos ya establecidos15.
Definiciones del tratamiento con estatinas y grupos
de referencia
Se utilizaron las siguientes definiciones del tratamiento con estatinas
y sus correspondientes grupos de referencia: antes = uso de estatinas
antes de la hospitalización por ictus, con independencia del uso de
estatinas en el hospital (en comparación con la ausencia de uso
de estatinas antes de la hospitalización, con independencia del uso de
estatinas en el hospital); durante = uso de estatinas en el hospital,
con independencia del uso de estatinas antes de la hospitalización
(en comparación con la ausencia de uso de estatinas en el hospital,
con independencia del uso de estatinas antes de la hospitalización);
antes y durante = uso de estatinas tanto antes de la hospitalización
como durante ella (en comparación con la ausencia de uso de estatinas antes de la hospitalización y durante ella); inicio en el hospital
= pacientes que no estaban tomando estatinas antes del ictus e iniciaron el tratamiento con una estatina en el hospital (en comparación con la ausencia de uso de estatinas antes de la hospitalización
y durante ella); y suspensión en el hospital = pacientes que estaban
tomando una estatina antes de la hospitalización pero que no recibieron esta medicación en el hospital (en comparación con la ausencia
de uso de estatinas tanto antes de la hospitalización como durante
ella). Obsérvese que el uso de estatinas se compara con el grupo de
referencia apropiado de pacientes sin uso de estatinas y con suspensión de estas se compara con el grupo de referencia apropiado de uso
de estatinas continuado en el hospital (pacientes con uso ambulatorio de estatinas en los que no se suspendió la administración). Para
20 Stroke Mayo 2012
Tabla 1. Características de los pacientes según el uso de estatinas por periodo
Antes de la hospitalización
Número de pacientes
Durante la hospitalización
Sin uso de
estatinas
Estatina
p
Sin uso de
estatinas
Estatina
8.940 (70,5%)
p
3.749 (29,5%)
...
6.395 (50,4%)
6.294 (49,6%)
...
Número de pacientes, lovastatina
...
2.715 (72,4%)
...
...
4.964 (78,9%)
...
Número de pacientes, simvastatina
...
852 (22,7%)
...
...
1.122 (17,8%)
...
Número de pacientes, otra estatina
...
182 (4,9%)
...
...
208 (3,3%)
73,8
0,001
76,5
Mujeres
4.922 (55,1%)
1.808 (48,2%)
0,001
3.595 (56,2%)
3.135 (49,8%)
0,001
Hipertensión arterial
6.875 (76,9%)
3.304 (88,1%)
0,001
4.816 (75,3%)
5.363 (85,2%)
0,001
Diabetes mellitus
2.313 (25,9%)
1.905 (50,8%)
0,001
1.769 (27,7%)
2.449 (38,9%)
0,001
Fibrilación auricular
2.230 (24,9%)
944 (25,2%)
0,788
1.771 (27,7%)
1.403 (22,3%)
0,001
Enfermedad coronaria
1.368 (15,3%)
1.700 (45,4%)
0,001
1.154 (18,1%)
1.914 (30,4%)
0,001
Insuficiencia cardiaca congestiva 1.448 (16,2%)
919 (24,5%)
0,001
1.179 (18,4%)
1.188 (18,9%)
0,538
Ictus previo
390 (10,4%)
0,001
654 (10,2%)
475 (7,6%)
0,001
739 (8,3%)
73,5
...
75,5
Media de edad, años
0,001
Las columnas están organizadas en 2 periodos: antes de la hospitalización por ictus y durante la hospitalización por ictus, y cada uno
de ellos se divide en pacientes no tratados o tratados con estatinas. Ictus previo indica antecedentes de ictus antes del intervalo de estudio (2000–2007). Los valores de p corresponden a la prueba de t de Student para la comparación de la edad entre los pacientes no
tratados y los tratados con estatinas, y a la prueba exacta de Fisher para la comparación de todas las demás variables entre pacientes
tratados y no tratados con estatinas.
el análisis de las diferentes dosis en el uso de estatinas, el grupo de
referencia es el grupo apropiado de individuos sin uso de estatinas.
Para el análisis del momento de uso de las estatinas en el hospital, el
grupo de referencia es el de los pacientes no tratados con una estatina en el hospital.
Análisis estadístico
General
Para el análisis univariable, los datos discretos se analizaron con
la prueba exacta de Fisher y los datos continuos se compararon
con la prueba de t de Student. Los métodos multivariables incluyeron modelos de riesgos proporcionales de Cox, regresión
logística y análisis de tratamiento agrupado, con el empleo de
ecuaciones de estimación generalizada con un vínculo logit para los parámetros binarios (véase más adelante una información
detallada sobre el análisis de tratamiento agrupado)16,17. Salvo
que se especifique lo contrario, todos los modelos multivariables
incluyeron las siguientes variables: edad (polinómica en edad),
sexo, raza/origen étnico (blancos no hispanos, negros, hispanos,
asiáticos u otros), centro hospitalario, comorbilidades médicas
(presencia de hipertensión arterial, diabetes, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad coronaria), y
año de alta del hospital. Para el análisis de tratamiento agrupado,
no se incluyó el centro hospitalario y el uso de estatinas (véase
una información más detallada más adelante). Para comparar las
funciones de supervivencia en diferentes niveles de dosis de estatinas y en distintos niveles del momento de administración de
la estatina en el hospital, utilizamos la prueba de log-rank para la
tendencia. Todos los valores de probabilidad presentados corresponden a pruebas bilaterales, con un valor de α preespecificado
de 0,05. El análisis estadístico se llevó a cabo con el empleo del
programa Stata (Versión 10.0; Stata Corporation, College Station, TX).
Análisis de tratamiento agrupado
El análisis de tratamiento agrupado es un método de variables
instrumentales 18 que puede utilizarse para evitar la influencia
de los factores de confusión a nivel del paciente individual,
como la confusión según la indicación 16,17. Las técnicas de variables instrumentales se centran en el uso de una variable predictiva que no pueda interaccionar matemáticamente con factores de confusión no medidos a nivel del paciente individual, y
que sin embargo mida el entorno de tratamiento de interés. En
nuestros análisis de tratamiento agrupado, calculamos el porcentaje de pacientes tratados con una estatina en cada hospital
y luego introdujimos este porcentaje en un modelo multivariable de ecuaciones de estimación generalizada como variable
predictiva sin utilizar el uso de estatinas del paciente individual como variable en el modelo. Por ejemplo, para el análisis
del tratamiento con estatinas en el hospital, el porcentaje de
individuos tratados con una estatina en el hospital se determina
para cada centro hospitalario y se emplea este porcentaje como
factor predictivo en el modelo de tratamiento agrupado. De esta forma, todos los pacientes de un determinado centro tienen
en común la misma proporción de tratamiento como variable
predictiva, con lo que se eliminan las fuentes de posible confusión que se dan a nivel del paciente individual ya que el uso individual de estatinas deja de formar parte del modelo. Al mismo tiempo, se introduce en el modelo multivariable un control
respecto a los posibles factores de confusión conocidos para
los pacientes individuales, con lo que mejora la especificación
del modelo (véase la Figura I del Suplemento; http://stroke.
ahajournals.org). Para los análisis de tratamiento agrupado y
sus correspondientes análisis de regresión logística de pacientes individuales, solamente se incluyeron los centros con más
de 100 participantes, con objeto de reducir al mínimo el error
en la estimación de la proporción de pacientes tratados según el
centro hospitalario; en el modelo de tratamiento agrupado de
la suspensión de las estatinas, 1 centro con 74 pacientes fue
excluido por esta razón, pero se incluyeron todos los centros en
los otros 2 modelos de tratamiento agrupado. En los modelos
de tratamiento agrupado solamente se abordan las decisiones de
tratamiento en el hospital (examinando por separado el uso en
el hospital, el inicio en el hospital y la suspensión en el hospital), ya que con esta técnica solamente pueden analizarse los
Figura 1. El uso de estatinas antes de la hospitalización por ictus y durante ella se asocia a una mejora de la supervivencia post-ictus. A, Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier a un año para los pacientes tratados con estatinas antes de la hospitalización (+ estatina) y para los
no tratados con estos fármacos antes de la hospitalización (- estatina). B, Curvas de supervivencia para los pacientes tratados con estatinas
antes de la hospitalización y durante ella (+ estatina) y para los pacientes no tratados con estatinas antes de la hospitalización y durante ella
(- estatina). C, Curvas de supervivencia para los pacientes no tratados con estatinas antes de la hospitalización por ictus pero que iniciaron
un tratamiento con estos fármacos en el hospital (+ estatina) y para los pacientes no tratados con estatinas antes de la hospitalización y
durante ella (- estatina). D, Curvas de supervivencia para los pacientes tratados con estatinas antes de la hospitalización y durante ella (+ estatina), para los no tratados con estatinas antes de la hospitalización y durante ella (- estatina), y para los pacientes que estaban en tratamiento con una estatina antes de la hospitalización por ictus pero que no recibieron este fármaco en el hospital (suspensión del tratamiento).
tratamientos a nivel hospitalario. Los modelos de tratamiento
agrupado se construyen con el empleo de ecuaciones de estimación generalizada con un vínculo logit con un resultado de
muerte en 1 año, y se comparan con los correspondientes mo-
delos de regresión logística para pacientes individuales de la
mortalidad en 1 año.
Este estudio fue aprobado por el consejo de revisión interno del
Kaiser Foundation Research Institute.
Tabla 2. Tasas de mortalidad brutas y análisis de regresión de Cox ajustado para el uso de estatinas y la
supervivencia post-ictus
Modelo
Mortalidad a 1
año, sin estatinas
Mortalidad a 1
año, con estatina
p
Razón de riesgos
para la mortalidad
IC del 95%
p
Antes
28,9%
25,1%
0,001
0,85
0,79 – 0,93
0,001
Antes y durante
33,8%
22,1%
0,001
0,59
0,53–0,65
0,001
Inicio en el hospital
33,8%
19,4%
0,001
0,55
0,50–0,61
0,001
Suspensión en el hospital
46,2%
22,1%
0,001
2,5
2,1–2,9
0,001
Antes indica un uso de estatinas antes de la hospitalización por ictus, con independencia del uso de estatinas en el hospital (en comparación con la ausencia de uso de estatinas antes de la hospitalización, con independencia del uso de estatinas en el hospital); antes
y durante, uso de estatinas tanto antes de la hospitalización como durante ella (en comparación con la ausencia de uso de estatinas antes
de la hospitalización y durante ella); inicio en el hospital, pacientes no tratados con una estatina antes del ictus que iniciaron el tratamiento con una estatina en el hospital (comparación con la ausencia de uso de estatinas antes de la hospitalización y durante ella); suspensión en el hospital, pacientes que estaban tomando una estatina antes de la hospitalización pero que no recibieron fármacos de este
tipo en el hospital (comparación con el uso de estatinas tanto antes de la hospitalización como durante ella).
Los porcentajes relativos a la mortalidad a 1 año son sin ajustar; los valores de p para la mortalidad sin ajustar se calcularon con la
prueba exacta de Fisher. Las razones de riesgos corresponden al riesgo acumulado de muerte a 1 año derivado de un análisis de regresión de Cox multivariable, con un ajuste para edad, sexo, comorbilidades médicas, raza/origen étnico, año de alta y centro hospitalario.
22 Stroke Mayo 2012
Figura 2. Las dosis más altas de estatinas se asocian a una mayor supervivencia post-ictus. A, Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier
a un año para los pacientes tratados con estatinas en dosis altas antes de la hospitalización (≥60 mg/día), para los pacientes tratados con
estatinas en dosis bajas a medias antes de la hospitalización (<60 mg/día), y para los pacientes no tratados con estatinas antes de la
hospitalización (- estatina). B, Curvas de supervivencia para los mismos 3 niveles de uso de estatinas antes de la hospitalización y durante ella.
Resultados
Características de los pacientes
Entre enero de 2000 y diciembre de 2007, identificamos a
12.689 pacientes que cumplían los criterios de inclusión. La
mediana de edad era de 75 años (rango, 50–105 años), y un
53% eran mujeres. La distribución de razas/orígenes étnicos
era la siguiente: 62,3% blancos no hispanos, 10,5% negros,
10,4% hispanos, 8,7% asiáticos y 8,1% otros. La distribución
del uso de medicación de estatinas y de las características demográficas de los pacientes se presentan en la Tabla 1. En
los pacientes tratados con una estatina en el hospital, 4.388
de 6.294 (70%) fueron tratados durante las primeras 24 horas
de ingreso, 1.341 de 6.294 (21%) fueron tratados durante las
segundas 24 horas de ingreso, y 565 de 6.294 (9%) lo fueron
después de las primeras 48 horas de ingreso. Utilizaban estatinas un total de 3.749 de los 12.689 pacientes (30%) antes
del ingreso; y 468 de 3.749 (13%) de estos pacientes no recibieron tratamiento con una estatina en el hospital (suspensión
de la estatina). De entre los pacientes no tratados con estatinas antes del ingreso, en 3.013 de 8.940 (34%) se inició un
tratamiento con estatinas durante la hospitalización.
Uso de estatinas antes de la hospitalización y durante ella
El uso de estatinas antes de la hospitalización por ictus y durante ella se asoció a una mejora de la supervivencia a lo largo del año siguiente a la aparición del ictus (Figura 1; Tabla
2). Dado que los pacientes estuvieron expuestos a estatinas
de forma acumulativa en los 2 periodos de interés (antes de
la hospitalización por ictus y durante ella), hubo un aumento
de la intensidad de la asociación con la supervivencia postictus tanto en el análisis univariable como en el multivariable
(Tabla 2). Se obtuvieron resultados similares con el empleo
de lovastatina y simvastatina como factores predictivos en
modelos separados (datos no presentados). En todos los modelos multivariables se introdujo un ajuste respecto a edad,
sexo, comorbilidades médicas, año de alta, raza/origen étnico
y centro hospitalario (véase “Métodos”).
Inicio de estatina en el hospital
Para determinar si el tratamiento previo con estatinas constituye un requisito para la asociación con la supervivencia
post-ictus, examinamos el efecto del inicio de la administración de estatinas en el hospital en los pacientes que no estaban tomando estatinas antes de sufrir el ictus (Figura 1C;
Tabla 2). Tal como se indica en la Tabla 2, las razones de
riesgos para el riesgo acumulado de muerte a 1 año en los pacientes con un inicio del tratamiento con estatinas en el hospital (0,55) fueron similares a las observadas en los pacientes
que tomaban estatinas antes de la hospitalización y durante
ella (0,59), lo cual sugiere que la asociación entre el uso de
estatinas y la supervivencia post-ictus se explica en gran parte por el uso de los fármacos durante la hospitalización por
ictus.
Suspensión de las estatinas
Dado que en estudios previos se ha sugerido que la suspensión de las estatinas en el momento de la hospitalización por
ictus puede empeorar los resultados clínicos8,9, nos preguntamos luego si los pacientes que estaban tomando una estatina
antes de la hospitalización por ictus presentaban una peor supervivencia si se suspendía el uso de la estatina en el hospital
(Figura 1D; Tabla 2). Tal como se indica en la Tabla 2, la tasa
de supervivencia fue sustancialmente inferior en los pacientes en los que se suspendió la administración de estatinas. En
comparación con el uso de estatinas o con la ausencia de uso
de estos fármacos, la suspensión de las estatinas se asoció a
una tasa de mortalidad más elevada (Figura 1D; Tabla 2). En
un análisis de Cox multivariable de la supervivencia en el
que se comparó a los pacientes en los que se suspendieron las
estatinas con pacientes que no recibieron estatinas antes ni
durante la hospitalización por ictus, la razón de riesgos para
la muerte fue de 1,86 (IC del 95%, 1,58 –2,17; p < 0,001).
Relación dosis-respuesta
Si existe realmente una relación causal entre el uso de estatinas y la supervivencia post-ictus, cabe prever una relación
dosis-respuesta. Así pues, examinamos si las dosis más altas
Figura 3. La administración de estatinas temprana en la hospitalización por ictus se asocia a una mayor supervivencia post-ictus. A, Curvas
de supervivencia de Kaplan-Meier a un año en pacientes no tratados con estatinas antes de la hospitalización por ictus. Las curvas de supervivencia basadas en el inicio del tratamiento con estatinas en el hospital son las siguientes: -estatina = no tratados con estatinas; inicio
día 1 = inicio del tratamiento con estatinas el Día 1; inicio día 2 = inicio del tratamiento con estatinas el Día 2; e inicio día 3+ = inicio del tratamiento con estatinas el Día 3 o posterior. B, Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier a un año en pacientes que estaban tomando una
estatina antes de la hospitalización por ictus. Las curvas de supervivencia basadas en la reanudación del tratamiento con estatinas en el
hospital son las siguientes: suspensión= no tratados con estatinas en el hospital; inicio día 1 = inicio del tratamiento con estatinas el Día 1;
inicio día 2 = inicio del tratamiento con estatinas el Día 2; e inicio día 3+ = inicio del tratamiento con estatinas el Día 3 o posterior. C, Aumento
del riesgo de muerte con el retraso en el tratamiento con estatinas en el hospital en pacientes no tratados con estatinas antes de la hospitalización por ictus. Las razones de riesgos derivadas de la regresión de Cox multivariable toman con referencia el riesgo de muerte en los
pacientes no tratados con estatinas (razón de riesgos [HR], 1,0). Las barras de error indican el límite superior del IC del 95% (p < 0,001 para
cada uno, p < 0,001 para la prueba de log-rank para la tendencia). D, Aumento del riesgo de muerte con el retraso en el tratamiento con
estatinas en el hospital en pacientes que estaban tomando una estatina antes de la hospitalización por ictus. Las HR derivadas de la regresión de Cox multivariables toman como referencia el riesgo de muerte en los pacientes no tratados con estatinas (HR, 1,0; p < 0,001 para
el Día 1 y el Día 2, p = 0,019 para el Día 3+, p < 0,001 para la prueba de log-rank para la tendencia).
de estatinas se asocian a una mejor supervivencia post-ictus
(Figura 2). Para el uso de estatinas antes de la hospitalización
por ictus, el modelo del análisis de regresión de Cox para el
riesgo acumulado de muerte a lo largo de 1 año después del
ictus indicó una razón de riesgos de 0,89 (IC del 95%, 0,82–
0,97; p = 0,01) para las dosis bajas a moderadas de estatinas
(<60 mg/día) y una razón de riesgos de 0,65 (IC del 95%,
0,54–0,79; p < 0,001) para las dosis altas de estatinas (≥ 60
mg/día) en comparación con la ausencia de uso de estatinas
tras introducir un control respecto a posibles factores de confusión (p < 0,001, prueba de log-rank para la tendencia). Para
el uso de estatinas antes de la hospitalización por ictus y durante ella, las razones de riesgos fueron de 0,60 (IC del 95%,
0,54–0,67; p < 0,001) para el uso de estatinas en dosis bajas
a moderadas y de 0,43 (IC del 95%, 0,34–0,53; p < 0,001)
para el uso de estatinas en dosis altas (p < 0,001, prueba de
log-rank para la tendencia). Las razones de riesgos para ambos modelos a cada nivel de uso de estatinas se calculan con
referencia a la ausencia de uso de estatinas. Con objeto de introducir un control respecto a las diferencias en la potencia de
las estatinas, realizamos otros análisis de supervivencia adicionales y una regresión de Cox incluyendo a los pacientes
tratados con lovastatina y simvastatina (95,1% de la cohorte)
tras un ajuste respecto a la diferencia de aproximadamente 2
veces en la potencia hipolipemiante de estos 2 fármacos19.
En los análisis con un ajuste según la potencia, las razones
24 Stroke Mayo 2012
Tabla 3. Análisis de regresión logística ajustada y análisis de tratamiento agrupado para los modelos de la muerte
a 1 año post-ictus con los tratamientos basados en estatinas en el hospital
Modelo de pacientes individuales
(regresión logística)
Modelo de tratamiento agrupado
(ecuaciones de estimación generalizada)
Modelo
OR para
la muerte
IC del 95%
p
Durante
0,48
0,43– 0,53
0,001
Inicio en el hospital
0,49
0,43–0,56
0,001
Suspensión en el hospital
3,1
2,4–3,8
0,001
OR para
la muerte
IC del 95%
p
0,37
0,23– 0,60
0,001
0,42
0,25–0,68
0,001
1,4–72,1
0,02
10,0
Durante indica un uso de estatinas en el hospital, con independencia del uso de estatinas antes de la hospitalización (en comparación con la ausencia de uso de estatinas en el hospital, independientemente del uso de estatinas antes de la hospitalización); inicio en
el hospital, pacientes no tratados con una estatina antes del ictus que iniciaron el tratamiento con una estatina en el hospital (comparación con la ausencia de uso de estatinas antes de la hospitalización y durante ella); suspensión en el hospital, pacientes que estaban
tomando una estatina antes de la hospitalización pero que no recibieron fármacos de este tipo en el hospital (comparación con el uso
de estatinas tanto antes de la hospitalización como durante ella).
Los valores de OR para los análisis de pacientes individuales proceden de un modelo de regresión logística multivariable para la muerte en el plazo de 1 año, con un ajuste respecto a edad, sexo, comorbilidades médicas, raza/origen étnico, año de alta y centro hospitalario. Los valores de OR para el análisis de tratamiento agrupado proceden de un modelo de análisis de ecuaciones de estimación generalizada para la muerte en el plazo de 1 año, con una función de vínculo logit ajustada para edad, sexo, comorbilidades médicas,
raza/origen étnico y año de alta.
de riesgos para el uso de estatinas antes de la hospitalización
fueron de 0,75 (IC del 95%, 0,68–0,83; p < 0,001) para las
dosis bajas a moderadas de estatinas y de 0,69 (IC del 95%,
0,59–0,80; p < 0,001) para las dosis altas de estatinas, y las
razones de riesgos para el uso de estatinas antes de la hospitalización y durante ella fueron de 0,60 (IC del 95%, 0,53–0,67;
p < 0,001) para las dosis bajas a moderadas de estatinas y de
0,43 (IC del 95%, 0,31–0,59; p < 0,001) para las dosis altas
de estatinas (p < 0,001, prueba de log-rank para la tendencia
en ambos modelos). Se obtuvieron unos resultados similares y
estadísticamente significativos al realizar los análisis de dosisrespuesta de lovastatina y simvastatina por separado (datos no
presentados). No presentamos datos de la relación entre los 2
niveles de dosis examinados y otros paradigmas de tratamiento (por ejemplo, suspensión de las estatinas) debido a que el
tamaño muestral es insuficiente para hacerlo.
Momento de administración de las estatinas en el
hospital
Dado que los resultados antes descritos indican que la administración de estatinas en el hospital (o la suspensión del
tratamiento con estatinas en el hospital) se asocian claramente a la evolución clínica tras el ictus, examinamos a
continuación si el momento de administración, día a día,
de la estatina (o la suspensión de esta) en el hospital influía
en la supervivencia post-ictus. Las curvas de supervivencia
pusieron de manifiesto que un tratamiento más temprano
con una estatina en el hospital se asociaba a una mejora de
la supervivencia post-ictus, tanto en los pacientes no tratados con una estatina ambulatoriamente antes de sufrir el
ictus (Figura 3A) como en los que estaban tomando una
estatina ambulatoriamente antes del ictus (Figura 3B). Se
obtuvieron resultados similares en los modelos de regresión
de Cox multivariables para la supervivencia, tras introducir
un control respecto a posibles factores de confusión (Figura
3C–D). Se observó una diferencia de razones de riesgos (tomando como referencia a los pacientes no tratados con estatinas) para el mayor tiempo hasta el inicio del tratamiento
con estatinas en el hospital: hubo una razón de riesgos de
0,51 (IC del 95%, 0,45–0,58) para los pacientes en los que
se inició el tratamiento el día 1, una razón de riesgos de
0,57 (IC del 95%, 0,48 –0,67) para los pacientes en los que
se inició el día 2, y una razón de riesgos de 0,68 (IC del
95%, 0,56–0,84) para los pacientes en los que se inició el
día 3 o más tarde (p < 0,001 para la prueba de log-rank para
la tendencia). La diferencia en las razones de riesgos fue
especialmente notable en el análisis de los periodos breves
de suspensión de las estatinas; hubo una razón de riesgos de
0,38 (IC del 95%, 0,32–0,45; p < 0,001) para los pacientes
que continuaron con el tratamiento de estatinas el día 1 de
hospitalización, una razón de riesgos de 0,43 (IC del 95%,
0,34–0,53; p < 0,001) para los pacientes que reiniciaron el
tratamiento en el día 2 de hospitalización, y una razón de
riesgos de 0,66 (IC del 95%, 0,47–0,94; p < 0,019) para los
pacientes que reanudaron el tratamiento en el día 3 o posterior de hospitalización (p < 0,001 para la prueba de logrank para la tendencia).
Control respecto a la gravedad
Con objeto de introducir un control respecto a la posibilidad
de que la gravedad de la enfermedad pudiera introducir una
confusión en la relación entre el uso de estatinas y la supervivencia, añadimos entonces múltiples medidas de la gravedad
a cada uno de los modelos presentados antes. La adición de la
intubación, la ventilación mecánica o la traqueostomía (introducidas como una variable agregada), la colocación de una
sonda de gastrostomía, y la neumonía adquirida en el hospital a todos los modelos de regresión de Cox multivariables
que se han descrito antes no tuvo repercusión alguna en las
razones de riesgos para la mortalidad post-ictus (Tabla I del
Suplemento).
Control respecto a los factores de confusión a nivel
del paciente: análisis de tratamiento agrupado
Con objeto de introducir un control adicional respecto a los
factores de confusión a nivel del paciente individual, utili-
zamos la técnica del análisis de tratamiento agrupado para
desplazar el nivel del análisis al centro hospitalario en el que
se realizaba el tratamiento16,17. En el análisis de tratamiento
agrupado, la variación de los factores del paciente individuales no medidos no puede influir en la relación entre el uso de
estatinas y la evolución clínica, puesto que el uso individual
de estatinas del paciente no está presente en los modelos;
en su lugar, la variable predictiva (variable instrumental) es
el porcentaje de pacientes tratados con una estatina en cada
centro hospitalario. En los 17 hospitales de nuestro estudio,
observamos una diferencia de un hospital a otro en cuanto al
uso de estatinas en el hospital; la mediana de la prescripción
de estatinas de los centros fue del 50,3% de los pacientes
hospitalizados por ictus, y el rango observado de prescripción de estatinas en el hospital fue del 37% en el centro con
menor prescripción al 72,5% en el centro de mayor prescripción (DE, 10,3%). En la Tabla 3 se presentan los resultados
del análisis de regresión logística a nivel de pacientes individuales en comparación con el análisis de tratamiento agrupado a nivel de hospital para el empleo de estatinas durante la
hospitalización, el inicio del tratamiento con estatinas en el
hospital, y la suspensión de las estatinas. El análisis de tratamiento agrupado a nivel hospitalario confirmó el análisis
primario en todos los casos, y demostró que la relación entre
el uso de estatinas y la mejora de la supervivencia tras el ictus no puede explicarse por los factores de confusión a nivel
del paciente individual. En el caso del modelo de tratamiento
agrupado de la suspensión de las estatinas, los IC eran demasiado amplios al realizar la comparación con el modelo del
paciente individual. Aunque los factores de confusión no permiten explicar por completo los resultados de la suspensión,
esta observación sugiere que es probable un cierto grado de
confusión en los modelos de suspensión de las estatinas en
pacientes individuales.
Discusión
Observamos que el uso de estatinas antes de la hospitalización por ictus y durante ella se asocia a una mejora de la supervivencia post-ictus y que la suspensión de las estatinas en
el hospital se asocia a un empeoramiento de la supervivencia post-ictus. Las tasas más altas de supervivencia fueron
las asociadas al tratamiento más temprano con estatinas en
el hospital y las correspondientes a las dosis más elevadas.
Las peores tasas de supervivencia fueron las observadas en
los pacientes ambulatorios tratados con estatinas en los que
se suspendió este tratamiento en el hospital, aunque fuera durante un periodo de tiempo breve. El análisis del tratamiento
agrupado mostró que nuestros resultados no pueden explicarse por el efecto de confusión a nivel del paciente individual.
Nuestros resultados concuerdan con los de otros estudios
clínicos más pequeños. El uso de estatinas antes del inicio
de un ictus isquémico se ha asociado a una reducción de la
gravedad de este20, una mejora de los resultados funcionales a largo plazo5 y una menor mortalidad post-ictus4,21. El
tratamiento con estatinas después del alta hospitalaria tras
sufrir un ictus isquémico se ha asociado a una reducción de
la mortalidad a 10 años7. En el análisis secundario de los datos del ensayo Stroke Prevention by Aggressive Reduction
in Cholesterol Levels (SPARCL), un ensayo aleatorizado del
empleo de atorvastatina en dosis altas para la prevención secundaria del ictus, se observó una tendencia a la mejora de
los resultados funcionales en todo el rango de la escala de
resultados (incluida la mortalidad)22.
Nuestros resultados concuerdan también con los datos de
laboratorio que abordan los efectos de las estatinas en el ictus
isquémico agudo. Además de sus acciones hipolipemiantes,
las estatinas tienen otros efectos bioquímicos adicionales a
los que se denomina globalmente “acciones pleiotrópicas”
10,23,24
. Las acciones pleiotrópicas de las estatinas pueden ser
especialmente importantes en el ictus, ya que los efectos de
estos fármacos en la prevención del ictus isquémico parecen
darse de manera independiente del nivel de colesterol existente antes de iniciar la administración de la estatina25, y los
niveles de colesterol no son un factor de riesgo significativo
para el ictus isquémico26,27. En modelos animales del ictus
isquémico, el pretratamiento con estatinas reduce la gravedad del ictus, pero la suspensión de las estatinas anula este
efecto28. Dado que las estatinas ejercen efectos sobre varias
vías bioquímicas importantes para la unidad neurovascular
isquémica29,30, estos fármacos pueden tener un efecto neuroprotector durante la fase aguda de hospitalización por ictus
isquémico11,23.
Varios aspectos de nuestro estudio respaldan una posible
relación causal entre el uso de estatinas y la supervivencia
post-ictus. En primer lugar, evitamos el riesgo de una importante fuente de sesgo en los estudios observacionales de
los efectos de los fármacos, la confusión a nivel del paciente
individual, mediante el uso de la técnica de análisis de tratamiento agrupado para desplazar el nivel de análisis apartándolo del ámbito del paciente individual. En segundo lugar,
controlamos la posibilidad de confusión derivada de la gravedad, que no modificó la asociación entre el uso de estatinas y
supervivencia. En tercer lugar, se observó una relación dosisrespuesta en los efectos identificados en nuestro estudio, en
2 formas: tanto las dosis diarias más altas de estatinas como
el aumento de exposición a una estatina a lo largo del tiempo (antes de la hospitalización por ictus y durante ella) se
asociaron a un aumento de la supervivencia. En cuarto lugar,
observamos que el pretratamiento con una estatina (uso de
una estatina como tratamiento ambulatorio antes del ictus) se
asociaba a una mejora de los resultados, asociación esta que
no puede explicarse por diferencias en factores individuales
del paciente relacionados con el ictus. En quinto lugar, observamos una reducción de la supervivencia en los pacientes en
los que se suspendieron las estatinas. Finalmente, comprobamos que un inicio temprano del tratamiento con estatinas
durante la hospitalización se asociaba a una mejora de la supervivencia y que la suspensión temprana de las estatinas en
el hospital, incluso durante un periodo de tiempo breve, se
asociaba a un empeoramiento de la supervivencia.
Nuestro estudio tiene también limitaciones. Se utilizó un
diseño observacional, sin asignación aleatoria. Con objeto de
evitar el sesgo en la evaluación de los resultados, utilizamos
el parámetro de mortalidad por todas las causas y, por tanto,
no presentamos información que pudiera ser indicativa de un
posible mecanismo del uso de estatinas en este contexto (p.
ej., una asociación selectiva con causas de muerte específicas). Algunas variables de interés no pudieron ser evaluadas.
26 Stroke Mayo 2012
Por ejemplo, no disponemos de datos de evaluación inicial
en la National Institutes of Health Stroke Scale, que podrían
haber sido útiles para esclarecer los mecanismos a través de
los cuales el uso de estatinas influye en la supervivencia.
Tampoco disponemos de datos sobre los resultados a largo
plazo distintos de la mortalidad, como una escala de valoración funcional. El resultado exclusivo de la mortalidad que se
presenta aquí plantea la posibilidad de que el uso de estatinas
pudiera haber prolongado la vida de los pacientes sin mejorar
la función o la calidad de vida de algunos de ellos. Aunque
el análisis de tratamiento agrupado confirmó los resultados
primarios, debe señalarse que para el modelo de tratamiento
agrupado de la suspensión de las estatinas, los IC son mucho
más amplios que los existentes en el modelo de pacientes individuales, lo cual sugiere que de hecho se está produciendo
realmente una cierta confusión derivada de algunos pacientes
individuales en el modelo de suspensión de las estatinas a
nivel de pacientes individuales. Esto concuerda con la idea
de que la confusión por la indicación puede ser un problema
especialmente importante al analizar la suspensión de la medicación, ya que ello puede producirse en el contexto de una
limitación de la asistencia.
A la vista de los resultados del ensayo SPARCL3, se recomienda el uso de estatinas para la prevención secundaria del
ictus12,31. Sin embargo, las guías actuales sobre la asistencia
aguda de los pacientes con ictus isquémico no abordan el uso
de estatinas en el contexto hospitalario 13, y las guías de la
Joint Commission de los Estados Unidos evalúan las tasas
hospitalarias de uso de estatinas en pacientes con ictus tan
solo en el momento del alta hospitalaria32. Dado que observamos una relación intensa entre el uso temprano de estatinas
en el hospital y la supervivencia a largo plazo, parece clínicamente prudente tratar a los pacientes con ictus isquémico utilizando una estatina desde el inicio de la hospitalización por
ictus. A la vista de la asociación entre la suspensión de las
estatinas y el empeoramiento de la supervivencia, es preciso
tener precaución para evitar la interrupción del tratamiento
con estatinas en los pacientes que toman estos fármacos antes
de la hospitalización.
Fuentes de financiación
Este estudio fue financiado por los Centers for Disease Control and Prevention y el Kaiser Permanente Community Benefits Research Fund.
Declaraciones de intereses
Ninguna.
Bibliografía
1. Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke:
review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet
Neurol. 2009;8:453– 463.
121:24 –33.
Neurology. 2005;65:253–258.
statins. Stroke. 2004;35:1117–1121.
2005;36:1298 –1300.
121:24 –33.
Neurology. 2005;65:253–258.
statins. Stroke. 2004;35:1117–1121.
2005;36:1298 –1300.
8. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Yáñez M, García-Gil
M, Leira R, et al. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a
controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904 –910.
9. Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Discontinuation of statin
therapy and clinical outcome after ischemic stroke. Stroke. 2007;38:
2652–2657.
10. Calabrò P, Yeh ETH. The pleiotropic effects of statins. Curr Opin
Cardiol. 2005;20:541–546.
11. Cimino M, Gelosa P, Gianella A, Nobili E, Tremoli E, Sironi L. Statins:
multiple mechanisms of action in the ischemic brain. Neuroscientist.
2007;13:208 –213.
12. Adams RJ, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, Goldstein LB,
et al. Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of
stroke in patients with stroke and transient ischemic attack. Stroke. 2008;
39:1647–1652.
13. Adams HP, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al.
Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke.
Circulation. 2007;115:e478 – e534.
14. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, et al.
Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications
for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and
Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285:
2370 –2375.
15. Newman TB, Brown AN. Use of commercial record linkage software and
vital statistics to identify patient deaths. J Am Med Inform Assoc. 1997;
4:233–237.
16. Johnston SC, Henneman T, McCulloch CE, van der Laan M. Modeling
treatment effects on binary outcomes with grouped-treatment variables
and individual covariates. Am J Epidemiol. 2002;156:753–760.
17. Gillum LA, Johnston SC. Influence of physician specialty on outcomes
after acute ischemic stroke. J Hosp Med. 2008;3:184 –192.
18. Newhouse JP, McClellan M. Econometrics in outcomes research: the use
of instrumental variables. Annu Rev Public Health. 1998;19:17–34.
19. Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman & Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 11th ed. New York: McGraw-Hill Professional;
2005.
20. Greisenegger S, Müllner M, Tentschert S, Lang W, Lalouschek W. Effect
of pretreatment with statins on the severity of acute ischemic cerebrovascular events. J Neurol Sci. 2004;221:5–10.
21. Aslanyan S, Weir CJ, McInnes GT, Reid JL, Walters MR, Lees KR.
Statin administration prior to ischaemic stroke onset and survival:
exploratory evidence from matched treatment-control study. Eur
J Neurol. 2005;12:493– 498.
22. Goldstein LB, Amarenco P, Zivin J, Messig M, Altafullah I, Callahan A,
et al. Statin Treatment and Stroke Outcome in the Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Trial. Stroke.
2009;40:3526 –3531.
23. Endres M. Statins and stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2005;25:
1093–1110.
24. Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol
Toxicol. 2004;45:89 –118.
25. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection
Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7–22.
26. Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J,
et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood
pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies
27. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in
450 000 people in 45 prospective cohorts. Prospective studies collaboration. Lancet. 1995;346:1647–1653.
28. Gertz K, Laufs U, Lindauer U, Nickenig G, Böhm M, Dirnagl U, et al.
Stroke. 2003;34:551–557.
29. del Zoppo GJ. The neurovascular unit in the setting of stroke. J Intern
Med. 2010;267:156 –171.
30. del Zoppo GL. Stroke and neurovascular protection. N Engl J Med.
354:553–555.
31. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD,
32. Joint Commission Specifications Manual for National Hospital Quality
2011.
27. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in
Stroke. 2003;34:551–557.
450 000 people in 45 prospective cohorts. Prospective studies collabo29. del Zoppo GJ. The neurovascular unit in the setting of stroke. J Intern
ration. Lancet. 1995;346:1647–1653.
Med. 2010;267:156 –171.
del Zoppo
GL.deStroke
and neurovascular
N Engl J Med.
Withdrawal of statin treatment abrogates stroke protection in mice.Flint y30.
cols. El uso
estatinas
durante laprotection.
hospitalización 27
354:553–555.
Stroke. 2003;34:551–557.
29. del Zoppo GJ. The neurovascular unit in the setting of stroke. J Intern
Med. 2010;267:156 –171.
30. del Zoppo GL. Stroke and neurovascular protection. N Engl J Med.
354:553–555.
2011.
2011.

Statin Use During Ischemic Stroke Hospitalization Is Strongly

Transcripción

Documentos relacionados

Enfermedad cerebrovascular

Ana Maiques

acta de la xxxi reunion del proyecto ictus