Statin Treatment and Functional Outcome After Ischemic Stroke

Transcripción

Statin Treatment and Functional Outcome After
Ischemic Stroke
Case–Control and Meta-Analysis
Alessandro Biffi, MD*; William J. Devan, BS*; Christopher D. Anderson, MD;
Lynelle Cortellini, MSc; Karen L. Furie, MD, MPH; Jonathan Rosand, MD, MSc; Natalia S. Rost, MD
Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ by guest on December 6, 2016
Background and Purpose—Multiple studies suggest that statin use before acute ischemic stroke is associated with
improved functional outcome. However, available evidence is conflicting, and several published reports are limited by
small sample sizes. We therefore investigated the effect of antecedent use of statins on stroke outcome by performing
a meta-analysis of all results from published studies as well as our own unpublished data.
Methods—We performed a systematic literature search and meta-analysis of studies investigating the association between
prestroke statin use and clinical outcome and included additional data from 126 prestroke statin users and 767 nonusers
enrolled at our institution. A total of 12 studies, comprising 2013 statin users and 9682 nonusers, was meta-analyzed using
a random effects model. We also meta-analyzed results for individual Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment stroke
subtypes to determine whether the effect of statin use differed across subtypes using the Breslow-Day test.
Results—Meta-analysis of all available data identified an association between prestroke statin use and improved functional
outcome (OR, 1.62; 95% CI, 1.39 to 1.88), but we uncovered evidence of publication bias. The effect of statin use on
functional outcome was found to be larger for small vessel strokes compared with other subtypes (Breslow-Day
P⫽0.008).
Conclusions—Antecedent use of statins is associated with improved outcome in patients with acute ischemic stroke. This
association appears to be stronger in patients with small vessel stroke subtype. However, evidence of publication bias
in the existing literature suggests these findings should be interpreted with caution. (Stroke. 2011;42:1314-1319.)
Key Words: acute stroke 䡲 cerebral infarct 䡲 functional recovery 䡲 meta-analysis 䡲 outcomes 䡲 statins
䡲 stroke recovery
D
espite currently available treatment options for acute
ischemic stroke (AIS), patients often face the prospect
of substantial poststroke disability.1,2 Results from in vitro
and animal model studies suggest that statins have beneficial
effects on functional recovery after AIS.3 Pleiotropic effects
of statins, including their influence on angiogenesis, neurogenesis, synaptogenesis as well as possible regulation of
cerebral blood flow and modulation of the coagulation and
immune systems,4 have been proposed as possible biological
mechanisms accounting for these observations.
Evidence from human studies investigating the effect of
statins on AIS outcome is conflicting, and the interpretation of
published results is often complicated by small sample sizes,
possible bias, and confounding.5–15 In addition, a recent report
suggested that statin effect on outcome might vary depending on
stroke etiology14 as determined by Trial of ORG 10172 in Acute
Stroke Treatment (TOAST) criteria.16 We therefore performed a
meta-analysis of all available published evidence as well as our
own unpublished data from the Massachusetts General Hospital.
Furthermore, we sought to investigate possible variability in the
effect of statins on AIS outcome based on stroke subtype and
attempted to replicate and expand on the reported observation in
our own cohort.
Methods
Massachusetts General Hospital Cohort
Patient Selection
All AIS subjects were enrolled as part of an ongoing single-center
prospective cohort study of consecutive patients with ischemic
Received October 20, 2010; final revision received November 30, 2010; accepted December 9, 2010.
From the Center for Human Genetic Research (A.B., W.J.D., C.D.A., L.C., J.R., N.S.R.), the J. Philip Kistler Stroke Research Center (A.B., W.J.D.,
C.D.A., L.C., K.L.F., J.R., N.S.R.), Department of Neurology, and the Division of Neurocritical Care and Emergency Neurology (A.B., W.J.D., C.D.A.,
L.C., J.R., N.S.R.), Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
The online-only Data Supplement is available at http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/STROKEAHA.110.605923/DC1.
Louis Caplan, MD, was the Consulting Editor for this paper.
*A.B. and W.J.D. contributed equally to the present study.
Correspondence to Natalia S. Rost, MD, J. Philip Kistler Stroke Research Center, Center for Human Genetics Research, Massachusetts General
Hospital, 175 Cambridge Street, Suite 300, Boston MA 02114. E-mail [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Stroke is available at http://stroke.ahajournals.org
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.605923
1314
Biffi et al
stroke aged ⱖ18 years admitted to the Massachusetts General
Hospital Stroke Unit after presenting to the emergency department within 24 hours of symptom onset between 2003 and 2009.17
Ischemic stroke was defined as a clinical syndrome of any
duration associated with a radiographically proven acute infarct
consistent with a vascular pattern of involvement and without
radiographic evidence of a demyelinating or neoplastic disease or
other structural disease, including vasculitis, subacute bacterial
endocarditis, vasospasm due to subarachnoid hemorrhage or
cocaine abuse, or primary intracerebral hemorrhage. Diagnosis of
acute cerebral ischemia was confirmed for all AIS subjects in the
present study by admission diffusion-weighted MRI completed
within 48 hours after symptom onset. The Institutional Review
Board approved all aspects of this study, and informed consent for
collection of data was obtained for all subjects or their legal
guardians.
Statin Use and Stroke Outcome
1315
Table 1. Massachusetts General Hospital Cohort Characteristics
Statin
(no., %)
Nonstatin
(no., %)
No. of subjects
126 (100.0)
767 (100.0)
Age, years, mean⫾SD
65.7⫾13.0
66.1⫾15.1
0.60
42 (0.33)
316 (0.41)
0.10
White, % total
115 (0.91)
686 (0.90)
0.75
Hypertension
89 (0.71)
486 (0.63)
0.13
Type 2 diabetes
28 (0.22)
159 (0.21)
0.72
Coronary artery disease
34 (0.27)
142 (0.19)
0.03
Atrial fibrillation
14 (0.11)
126 (0.16)
0.15
9 (0.07)
56 (0.07)
0.99
Previous ischemic stroke
18 (0.14)
117 (0.15)
0.89
Data Collection and Patient Follow-Up
Hyperlipidemia
78 (0.62)
295 (0.38)
⬍0.001
All patients were evaluated by a neurologist in the emergency
department, where the National Institutes of Health Stroke Scale
score was determined, laboratory values were measured, and
clinical information was abstracted prospectively by patient or
proxy interview and/or supplemented through medical chart
review. Vascular risk factors, including hypertension, diabetes,
hyperlipidemia, coronary artery disease, and atrial fibrillation,
were recorded based on existing international guidelines as
previously described.17 Medication use before admission was also
ascertained, including antiplatelet, antihypertensive, and oral
hypoglycemic agents as well as warfarin and statins. AIS subtypes were assigned by stroke neurologists according to TOAST
criteria. 16 Ischemic stroke infarct size was quantified on
diffusion-weighted MRI according to previously published
methods.18
Patients and their caregivers were interviewed by telephone at 3
months post-AIS by certified research staff to assess functional
outcome using the modified Rankin Scale score. The use or discontinuation of medications after discharge was specifically assessed in
this interview. Favorable outcome was defined as modified Rankin
Scale score ⱕ2 at 90 days in agreement with previously published
studies.5–15
History of intracerebral hemorrhage
Variable
Gender, % female
Previous transient ischemic attack
0 (0.00)
4 (0.05)
Antihypertensive agent use
63 (0.50)
214 (0.28)
⬍0.001
Glycemic control agent use
24 (0.19)
73 (0.10)
0.003
Ever smoker
80 (0.65)
392 (0.52)
0.009
All statistical analyses were performed using STATA 10.0. Continuous numeric variables were expressed as mean⫾SD with the
exception of diffusion-weighted imaging volume, which was expressed as the median⫾interquartile range. Cases and control subjects were compared in univariate analyses using t test, Wilcoxon
rank sum, ␹2, or Fisher exact test as appropriate.
Independent predictors of post-AIS functional outcome were
identified using multivariate logistic regression analysis. Candidate covariates for multivariate modeling included all variables
showing a trend in association with outcome in univariate
analysis (P⬍0.20) as well as variables showing trends toward
differential distribution in statin users versus nonusers (P⬍0.20).
Backward elimination of nonsignificant variables (P⬎0.05) was
subsequently used to generate a minimal model. We separately
analyzed effects of statins on outcome in each TOAST stroke
subtype group and compared them using the Breslow-Day test.
Significance threshold was set at P⬍0.05 (2-tailed) for all
analyses.
Meta-Analysis
Literature Search and Study Inclusion Criteria
A literature search was performed independently by A.B. and
W.J.D. to identify human studies in English language exploring
the effect of statin use on functional outcome after AIS. Search
terms are listed in the Supplemental Appendix (Supplemental
0.99
Ever alcohol user, ⬎1 drink/week
81 (0.64)
392 (0.51)
0.007
NIHSS at admission ⬎8
21 (0.17)
143 (0.21)
0.39
Systolic blood pressure at admission,
mean⫾SD in mm Hg
153⫾28
152⫾29
0.61
Diastolic blood pressure at admission,
mean⫾SD in mm Hg
80⫾15
79⫾16
0.65
Cardioembolic
36 (0.29)
249 (0.32)
Large artery
34 (0.27)
189 (0.25)
Small vessel
10 (0.08)
92 (0.12)
TOAST ischemic stroke subtype
0.16
Other determined etiology
11 (0.09)
29 (0.04)
Unknown etiology
35 (0.27)
208 (0.27)
68 (0.54)
317 (0.41)
0.10
8 (0.06)
84 (0.11)
0.12
90-day favorable outcome (mRS ⱕ 2)
90-day mortality
Statistical Analysis
P
NIHSS indicates National Institutes of Health Stroke Scale; TOAST, Trial of
ORG 10172 in Acute Stroke Treatment; mRS, modified Rankin Scale.
Figure I; http://stroke.ahajournals.org) and literature search workflow is detailed in Supplemental Figure II. Queried databases
included PubMed, Medline, Embase, and Ovid. Manual review of
references in articles matching searching criteria was conducted
to identify potential additional reports. Data were retrieved and
meta-analyzed independently by A.B. and W.J.D. and results
compared for consistency.
Statistical Methods
Results from multivariate regression analyses in individual studies were meta-analyzed using a conservative inverse variancebased random effects pooling method (DerSimonian-Laird).19
Cochran Q test was used to estimate heterogeneity followed by
calculation of I2 (percentage of effect size attributable to heterogeneity). Effect size heterogeneity was considered significant for
heterogeneity probability values ⬍0.10 or I2 ⬎0.20.20 Potential
study characteristics predicting heterogeneity in effect size determination were identified using a metaregression approach.21
Publication bias was quantified by inspection of funnel plots
and computation of Egger and Begg test probability values.21
Further quantification of the impact of publication bias on
meta-analysis results was obtained by applying the “trim and fill”
method to estimate the percentage of unpublished negative
studies.22
1316
Stroke
May 2011
Table 2.
Individual Studies Included in Meta-Analysis
End Point
Study
(First Author)
Reeves
Nonstatin
Matched
Control
Subjects
Stroke
Subtypes
Cholesterol
Levels
Yes
No
No
Subjects
Reference
Definition
Time
Study
Setting
5
mRS: 0 – 4
Discharge
Multicenter
1360
309
1051
All
Statin
Greisenegger
6
mRS: 0–4
7 days
Multicenter
1691
152
1539
No
Yes
Yes
Yu
7
mRS: 0–3
10 days
Single center
339
74
265
No
No
No
Yoon
8
mRS: 0–2
Discharge
Single center
393
161
232
No
No
No
Arboix
9
mRS: 0–2
Discharge
Single center
2082
381
1701
No
No
No
Martí-Fàbregas
10
Barthel Index: 95–100
3 months
Multicenter
167
30
137
No
Yes
Yes
Moonis
11
mRS: 0–2
3 months
Multicenter
729
129
600
No
Yes
No
Elkind
12
Other
Discharge
Population-based
570
48
522
No
No
No
Jonsson
13
Other
7 days
Population-based
275
125
150
Yes
No
No
Martínez-Sánchez
14
mRS: 0–2
Discharge
Single center
2742
281
2461
No
Yes
No
Goldstein
15
mRS: 0–2
3 months
Multicenter
(clinical trial)
454
197
257
Yes
Yes
Yes
MGH (present study)
…
mRS: 0–2
3 months
Single center
893
126
767
No
Yes
Yes
MGH indicates Massachusetts General Hospital; mRS, modified Rankin Scale.
Results
Massachusetts General Hospital
Of 893 patients with AIS, there were 126 subjects with
antecedent statin use and 767 subjects without (Table 1).
Compared with nonstatin users, patients with AIS who used
statins were more likely to have a history of hyperlipidemia
and ischemic heart disease and to be prescribed antihypertensive and glycemic control agents (P⬍0.003). Ischemic stroke
characteristics (including National Institutes of Health Stroke
Scale and TOAST subtype breakdown) did not differ between
groups. Favorable functional outcome at 90 days (modified
Rankin Scale score 0 to 2) was not associated with antecedent
statin use in univariate analysis (P⫽0.10) nor in multivariate
analysis (OR, 1.51; 95% CI, 0.94 to 2.44) with evidence of a
nonsignificant trend only toward association between statin
use and favorable functional outcome (P⫽0.08).
In the TOAST subtype subset analysis, we identified an
association between statin use and favorable outcome among
102 individuals (10 of whom were statin users) with small
vessel ischemic stroke (OR, 1.97; 95% CI, 1.02 to 3.79;
P⫽0.04). The size of the effect of statin on outcome of small
vessel strokes was found to be larger than in any other stroke
subtype (P⫽0.008).
Meta-Analysis
A total of 2013 AIS statin users and 9682 statin nonusers
were included in meta-analysis of data from our cohort and 11
previously published studies (Table 2). Meta-analysis identified an association between antecedent statin use and favorable outcome (OR, 1.62; 95% CI, 1.39 to 1.88; P⬍0.001;
Figure 1). TOAST subtype meta-analysis showed association
between statins use and AIS outcome in both large artery
(OR, 2.01; 95% CI, 1.14 to 3.54; P⫽0.016) and small vessel
strokes (OR, 2.11; 95% CI, 1.32 to 3.39; P⫽0.002).
Figure 1. Meta-analysis forest plot.
Biffi et al
Table 3.
Metaregression Results
Effect Size
(Log OR)
Modification
95% CI
Effect Size
Modification
P
No. of statin AIS (for a
100-subject decrease)
⫹0.22
⫹0.02/⫹0.43
0.032
No. of nonstatin AIS (for a
100-subject decrease)
⫹0.21
⫺0.03/⫹0.45
0.078
Outcome captured before
3 months poststroke
⫺0.94
⫺2.54/⫹0.66
0.18
Outcome not defined by mRS
⫹0.90
⫺0.52/⫹2.30
0.15
Single center vs multicenter/
population-based
⫹0.84
⫺0.48/⫹2.16
0.15
TOAST subtypes not available
⫺0.81
⫺1.85/⫹0.23
0.09
Cholesterol levels not available
⫹0.77
⫺0.51/⫹2.05
0.17
Study Characteristic
AIS indicates acute ischemic stroke; mRS, modified Rankin Scale; TOAST,
Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment.
Meta-Analysis Heterogeneity
We identified only minor between-study heterogeneity of
effect sizes; heterogeneity probability value was 0.36 with
I2⫽0.17 (95% CI, 0.00 to 0.57). To further explore metaanalysis heterogeneity, we performed metaregression to identify associations between study characteristics and reported
effect size (Table 3). We identified a significant association
between small sample size for AIS statin users and a larger
reported effect size (P⫽0.032) as well as a similar trend for
nonstatin users’ sample size (P⫽0.078). Conversely, lack of
adjustment for TOAST subtypes showed a trend toward
association with smaller effect sizes (P⫽0.09). Overall,
predictors evaluated in metaregression explained approximately 92% of identified heterogeneity.
Small Study Effect and Publication Bias
As suggested by the metaregression analysis, we identified
evidence of a small study effect (ie, association between
smaller sample size and larger reported effect) in our analysis
based on probability values for the Egger test (P⬍10⫺3) and
1317
the Begg test (P⫽0.003). This finding is most likely reflects
publication bias, the presence of which is suggested by the
meta-analysis funnel plot (Figure 2). Using the “trim and fill”
method to more accurately quantify the impact of publication
bias, we estimated at least 4 studies (33% of published
reports) to be unpublished and missing in our meta-analysis.
On performing meta-analysis including both published and
the hypothesized missing studies, the association between
antecedent statin use and favorable outcome remained significant (OR, 1.52; 95% CI, 1.28 to 1.82; P⬍0.0001; Figure 3).
However, heterogeneity was still apparent in this simulated
meta-analysis (P⫽0.08, I2⫽0.35).
Discussion
Results from this meta-analysis suggest an association between prestroke statin use and improved functional outcome
at 90 days. These findings suggest that statin exposure
antecedent to acute cerebral ischemia may reduce its severity
or improve immediate recovery from it.
Following up on results from a previous report, we investigated potential differences in statin-related effect on functional outcome based on stroke etiology as defined by
TOAST criteria.14 Meta-analysis of subtype results yielded a
beneficial effect of statins in both large artery and small
vessel ischemic strokes; however, this meta-analysis of results for TOAST subtypes was limited to 2 studies. Furthermore, available sample size for the small vessel subtype
analysis in our Massachusetts General Hospital case– control
study was relatively small. Further exploration of any
subtype-specific effects is necessary to elucidate possible
associations with underlying biology of disease.23
Our study has limitations. Most results included in metaanalysis were derived from observational studies. These
studies are exposed to several potential sources of bias,
including severity bias, recall bias, bias due to statin prescription practices, and propensity to treatment. However, results
from the clinical trial included in the meta-analysis are in
agreement with observational studies. We also found minor
Figure 2. Meta-analysis funnel plot.
1318
Stroke
May 2011
Figure 3. Forest plot for the “trim and
fill” meta-analysis.
effect size heterogeneity across studies; metaregression results confirmed this finding and identified small studies as
consistently reporting larger effect sizes. It is therefore not
surprising that evidence of a small study effect is present in
our meta-analysis, most likely due to publication bias. We
attempted to correct for publication bias using the “trim and
fill” method, that is, by adding missing studies to the
meta-analysis, and observed that the updated meta-analysis
did not change significantly. However, introduction of missing unpublished studies generated substantial meta-analysis
heterogeneity, suggesting caution in interpreting our findings.
Conclusions
Pretreatment with statins is associated with improved outcome in patients with AIS. This association may be strongest
in patients with small vessel stroke. However, evidence of
publication bias in the existing literature suggests these
findings should be interpreted with caution. More clinical
trial and experimental model data will be required before the
biological mechanisms linking statin use to improved outcome after ischemic stroke are fully elucidated.
Acknowledgments
We thank all clinical coordinators and research staff in the Ischemic
Stroke Research Group, Department of Neurology, Massachusetts
General Hospital.
Sources of Funding
Supported by National Institutes of Health–National Institute of
Neurological Disorders and Stroke (NIH-NINDS) K23NS064052
(N.S.R.); NIH-NINDS 5R01NS059727, 5P50NS051343, and
R01NS063925 (J.R.); NIH-NINDS 5P50NS051343-04 (K.L.F.);
American Heart Association/Bugher Foundation Centers for Stroke
Prevention Research (0775010N); and Deane Institute for Integrative
Study of Atrial Fibrillation and Stroke.
Disclosures
None.
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Furie, Jonathan Rosand and Natalia S. Rost
Stroke. 2011;42:1314-1319; originally published online March 17, 2011;
doi: 10.1161/STROKEAHA.110.605923
Stroke is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
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SUPPLEMENTAL MATERIAL
Statin Treatment and Functional Outcome after Ischemic Stroke: a Meta-analysis
Biffi A, MD* 1-3, Devan WJ, BS* 1-3, Anderson CD, MD 1-3, Cortellini L, MSc1-3,
Furie KL, MD MPH 2, Rosand J, MD MSc 1,2,3 , Rost NS, MD 1-3
1. Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, Boston MA 02114
2. J. Philip Kistler Stroke Research Center, Department of Neurology,
Massachusetts General Hospital, Boston MA 02114
3. Division of Neurocritical Care and Emergency Neurology, Department of Neurology,
Massachusetts General Hospital, Boston MA 02114, USA
* These authors contributed equally to the present study
Correspondence and Reprints:
Natalia S. Rost, MD
J. Philip Kistler Stroke Research Center
Center for Human Genetics Research
175 Cambridge Street, Suite 300
Boston MA 02114 USA
Tel: (617) 643-3877
Fax: (617) 726-3939
Email: [email protected].
SUPPLEMENTARY METHODS
APPENDIX (S1)
PubMed Search terms*:
Stroke
Ischemic Stroke
Acute Ischemic Stroke
Cerebrovascular Accident
Transient Ischemic Attack
TIA
Statins
Statin
Statin Use
Prior Statin Use
Pretreatment with Statins
HMG-CoA
HMG-CoA reductase inhibitors
Simvastatin
Atorvastatin
Lovastatin
Rosuvastatin
Pravastatin
Lipids
Hyperlipidemia
LDL
HDL
Outcome
Functional Outcome
Disability
mRS
Modified Rankin Score
Barthel Index
Stroke Subtypes
TOAST
Diffusion Weighted MRI
Diffusion Weighted Imaging
DWI
* All possible combinations of listed search terms were used and results compared
Supplementary Figure (S2)
Tratamiento con estatinas y resultados
funcionales tras el ictus isquémico
Estudios de casos y controles y metanálisis
Alessandro Biffi, MD*; William J. Devan, BS*; Christopher D. Anderson, MD;
Lynelle Cortellini, MSc; Karen L. Furie, MD, MPH; Jonathan Rosand, MD, MSc; Natalia S. Rost, MD
Antecedentes y objetivo—Existen múltiples estudios que sugieren que el uso de estatinas antes de un ictus isquémico agudo se asocia a un mejor resultado funcional. Sin embargo, la evidencia existente es contradictoria, y varios de los estudios publicados tienen limitaciones por su tamaño muestral limitado. Hemos investigado, pues, el efecto del uso previo
de estatinas sobre la evolución del ictus mediante la realización de un metanálisis de todos los resultados publicados así
como de nuestro propios datos no publicados.
Métodos—Llevamos a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática y un metanálisis de los estudios en los que se ha investigado la asociación entre el uso de estatinas previo al ictus y los resultados clínicos de éste, e incluimos datos adicionales de 126 pacientes tratados con estatinas antes del ictus y 767 pacientes no tratados con estos fármacos, reclutados
en nuestro centro. Se realizó un metanálisis de un total de 12 estudios, con la inclusión de 2.013 pacientes tratados con
estatinas y 9.682 pacientes no tratados, utilizando un modelo de efectos aleatorios. Realizamos también un metanálisis
de los resultados de los subtipos específicos de ictus del ensayo Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment para
determinar si el efecto del uso de estatinas difería en los distintos subtipos, utilizando la prueba de Breslow-Day.
Resultados—El metanálisis de todos los datos existentes identificó una asociación entre el uso de estatinas previo al ictus y
la mejora del resultado funcional (OR, 1,62; IC del 95%, 1,39 a 1,88), pero identificamos una evidencia de sesgo de publicación. Se observó que el efecto del uso de estatinas sobre el resultado funcional era mayor para los ictus de pequeño
vaso que para los demás subtipos (prueba de Breslow-Day p = 0,008).
Conclusiones—El uso previo de estatinas se asocia a un mejor resultado clínico en los pacientes con ictus isquémico agudo. Esta asociación parece ser más intensa en los pacientes con el subtipo de ictus de pequeño vaso. Sin embargo, la
evidencia indicativa de un sesgo de publicación en la literatura existente sugiere que estos resultados deben interpretarse
con precaución. (Traducido del inglés: Statin Treatment and Functional Outcome After Ischemic Stroke. Case–
Control and Meta-Analysis. Stroke. 2011;42:1314-1319.)
Palabras clave: acute stroke n cerebral infarct n functional recovery n meta-analysis n outcomes n statins
n stroke recovery
A
pesar de las opciones actualmente existentes para el tratamiento del ictus isquémico agudo (IIA), los pacientes
se enfrentan a menudo a la perspectiva de una discapacidad
sustancial tras el ictus1,2. Los resultados de los estudios realizados in vitro y en modelos animales sugieren que las estatinas tienen efectos favorables sobre la recuperación funcional
tras un IIA3. Los efectos pleiotrópicos de las estatinas, incluida su influencia en la angiogénesis, neurogénesis, sinaptogénesis, así como la posible regulación del flujo sanguíneo
cerebral y la modulación del sistema de la coagulación y el
sistema inmunitario4, son posibles mecanismos biológicos
que se han propuesto para explicar estas observaciones.
La evidencia obtenida en estudios humanos en los que se
ha investigado el efecto de las estatinas sobre la evolución
del IIA incluye elementos contradictorios, y la interpretación
de los resultados publicados se ve complicada a menudo por
el pequeño tamaño muestral, el posible sesgo y los factores
de confusión5–15. Además, un reciente informe ha sugerido
20 de octubre de 2010; revisión final recibida el 30 de noviembre de 2010; aceptado el 9 de diciembre de 2010.
Center for Human Genetic Research (A.B., W.J.D., C.D.A., L.C., J.R., N.S.R.), el J. Philip Kistler Stroke Research Center (A.B., W.J.D., C.D.A., L.C.,
K.L.F., J.R., N.S.R.), Department of Neurology, and the Division of Neurocritical Care and Emergency Neurology (A.B., W.J.D., C.D.A., L.C., J.R.,
N.S.R.), Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
Puede accederse al suplemento de datos disponible únicamente online en: http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/STROKEAHA.110.605923/DC1.
Louis Caplan, MD, fue el editor consultor para este artículo.
*A.B. y W.J.D. contribuyeron por igual al presente estudio.
Remitir la correspondencia a Natalia S. Rost, MD, J. Philip Kistler Stroke Research Center, Center for Human Genetics Research, Massachusetts General Hospital, 175 Cambridge Street, Suite 300, Boston MA 02114. Correo electrónico: [email protected]
© 2011 American Heart Association, Inc.
Stroke está disponible en http://www.stroke.ahajournals.org
80
DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.605923
Biffi y cols. Tratamiento con estatinas y resultados funcionales tras el ictus isquémico 81
que el efecto de las estatinas sobre los resultados podría diferir en función de la etiología del ictus14, determinada según los criterios del Trial of ORG 10172 in Acute Stroke
Treatment (TOAST)16. Realizamos, pues, un metanálisis de
toda la evidencia publicada así como de nuestros datos no
publicados del Massachusetts General Hospital. Además, investigamos la posible variabilidad del efecto de las estatinas
sobre la evolución del IIA en función del subtipo de ictus e
intentamos reproducir y ampliar las observaciones descritas
en nuestra propia cohorte.
Métodos
Tabla 1. Características de la cohorte del Massachusetts General Hospital
Variable
Estatina
(número, %)
Sin estatinas
(número, %)
Número de participantes
126 (100,0)
767 (100,0)
Edad, años, media ± DE
65,7 13,0
66,1 15,1
0,60
42 (0,33)
316 (0,41)
0,10
115 (0,91)
686 (0,90)
0,75
Hipertensión
89 (0,71)
486 (0,63)
0,13
Diabetes tipo 2
28 (0,22)
159 (0,21)
0,72
Enfermedad coronaria
34 (0,27)
142 (0,19)
0,03
Fibrilación auricular
14 (0,11)
126 (0,16)
0,15
9 (0,07)
56 (0,07)
0,99
Sexo, % mujeres
Blancos, % del total
P
Cohorte del Massachusetts General Hospital
Ataque isquémico transitorio previo
Ictus isquémico previo
18 (0,14)
117 (0,15)
0,89
Selección de los pacientes
Se incluyó a todos los pacientes con IIA como parte de un
estudio prospectivo de cohorte de un solo centro, actualmente en marcha, de pacientes consecutivos con ictus isquémico, de edad ≥18 años, ingresados en la Unidad de Ictus del
Massachusetts General Hospital tras acudir al servicio de
urgencias en las 24 horas siguientes al inicio de los síntomas,
entre 2003 y 200917. El ictus isquémico se definió como un
síndrome clínico de cualquier duración asociado a un infarto agudo demostrado radiográficamente y compatible con
un patrón vascular de afectación y sin evidencia radiográfica
de enfermedad desmielinizante o neoplásica o de otra enfermedad estructural, como vasculitis, endocarditis bacteriana
subaguda, vasospasmo debido a hemorragia subaracnoidea
o abuso de cocaína, o hemorragia intracerebral primaria. El
diagnóstico de isquemia cerebral aguda se confirmó en todos
los pacientes con IIA del presente estudio mediante una RM
con ponderación de difusión al ingreso, que se llevó a cabo en un plazo de 48 horas tras el inicio de los síntomas. El
consejo de revisión interno aprobó todos los aspectos de este
estudio y se obtuvo el consentimiento informado de todos los
pacientes o sus tutores legales para la obtención de los datos.
Hiperlipidemia
78 (0,62)
295 (0,38)
0,001
0 (0,00)
4 (0,05)
214 (0,28)
0,001
Obtención de los datos y seguimiento de los pacientes
Todos los pacientes fueron evaluados por un neurólogo en el
servicio de urgencias, en donde se determinó la puntuación
de la National Institutes of Health Stroke Scale, se obtuvieron los valores de laboratorio y se extrajo prospectivamente
la información clínica de interés a partir de la entrevista con
el paciente o un allegado y/o se complementó mediante el
examen de la historia clínica. Se registraron los factores de
riesgo vascular, como hipertensión, diabetes, hiperlipidemia,
enfermedad coronaria y fibrilación auricular, basándose en
las guías internacionales existentes, según se ha descrito con
anterioridad17. Se determinó también el uso de medicación
antes del ingreso, incluidos los antiagregantes plaquetarios,
antihipertensivos e hipoglucemiantes orales, así como la
warfarina y las estatinas. La asignación de los subtipos de
IIA la realizaron neurólogos especialistas en ictus, aplicando
los criterios TOAST16. Se cuantificó el tamaño de infarto del
ictus isquémico mediante RM con ponderación de difusión,
según métodos publicados con anterioridad18.
Se entrevistó telefónicamente a los pacientes y sus cuidadores a los 3 meses del IIA; estas entrevistas las realizó el
personal de investigación titulado, con la finalidad de evaluar
Antecedentes de hemorragia
intracerebral
0,99
Uso de fármaco antihipertensivo
63 (0,50)
Uso de fármaco para el control
de la glucemia
24 (0,19)
73 (0,10)
0,003
Tabaquismo en algún momento
80 (0,65)
392 (0,52)
0,009
Consumo de alcohol en algún
momento, > 1 bebida/semana
81 (0,64)
392 (0,51)
0,007
NIHSS al ingreso >8
21 (0,17)
143 (0,21)
0,39
Presión arterial sistólica al ingreso,
media ± DE en mmHg
153 28
152 29
0,61
Presión arterial diastólica al ingreso,
media ± DE en mmHg
80 15
79 16
0,65
Cardioembólico
36 (0,29)
249 (0,32)
Arteria grande
34 (0,27)
189 (0,25)
Vaso pequeño
10 (0,08)
92 (0,12)
Otra etiología determinada
11 (0,09)
29 (0,04)
Etiología desconocida
35 (0,27)
208 (0,27)
68 (0,54)
317 (0,41)
0,10
8 (0,06)
84 (0,11)
0,12
Subtipo TOAST de ictus isquémico
Resultado favorable a 90 días (mRS ≤ 2)
Mortalidad a 90 días
0,16
NIHSS indica National Institutes of Health Stroke Scale; TOAST, Trial of
ORG 10172 in Acute Stroke Treatment; mRS, escala de Rankin modificada.
el resultado funcional utilizando la puntuación de la escala de
Rankin modificada. En esta entrevista se evaluó específicamente el uso o la suspensión del empleo de medicaciones tras
el alta. El resultado favorable se definió mediante una puntuación ≤ 2 en la escala de Rankin modificada, a los 90 días,
según lo indicado en estudios publicados anteriormente5–15.
Análisis estadístico
Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa
STATA 10.0. Las variables numéricas continuas se expresaron en forma de media ± DE con la excepción de las exploraciones de imagen con ponderación de difusión, que se expresaron en forma de mediana ± rango intercuartiles. Los casos
y los controles se compararon en análisis univariables con el
empleo de la prueba de t, la suma de rangos de Wilcoxon, χ2
o la prueba exacta de Fisher, según fuera apropiado.
Los predictores independientes del resultado funcional tras
el IIA se identificaron con un análisis de regresión logística
82 Stroke Julio 2011
Tabla 2. Estudios individuales incluidos en el metanálisis
Estudio
(primer autor)
Variable de valoración
Referencia
Definición
Contexto
del estudio
Tiempo
Participantes
Controles
Todos Estatina Sin estatinas igualados
Subtipos
de ictus
Niveles de
colesterol
Reeves
5
mRS: 0 – 4
Alta
Multicéntrico
136
309
1.051
Sí
No
No
Greisenegger
6
mRS: 0–4
7 días
Multicéntrico
1.691
152
1.539
No
Sí
Sí
Yu
7
mRS: 0–3
10 días
Un solo centro
339
74
265
No
No
No
Yoon
8
mRS: 0–2
Alta
Un solo centro
393
161
232
No
No
No
Arboix
9
mRS: 0–2
Alta
Un solo centro
2.082
381
1.701
No
No
No
Sí
Martí-Fàbregas
10
3 meses
Multicéntrico
167
30
137
No
Sí
Moonis
11
Índice de Barthel: 95–100
mRS: 0–2
3 meses
Multicéntrico
729
129
600
No
Sí
No
Elkind
12
Otros
Alta
De base poblacional
570
48
522
No
No
No
Jonsson
13
Otros
7 días
De base poblacional
275
125
150
Sí
No
No
Martínez-Sánchez
14
mRS: 0–2
Alta
Un solo centro
2.742
281
2.461
No
Sí
No
Goldstein
15
mRS: 0–2
3 meses
Multicéntrico
(ensayo clínico)
454
197
257
Sí
Sí
Sí
MGH (este estudio)
…
mRS: 0–2
3 meses
Un solo centro
893
126
767
No
Sí
Sí
MGH indica Massachusetts General Hospital; mRS, escala de Rankin modificada.
multivariado. Las covariables candidatas para la modelización
multivariable fueron todas las variables que mostraban una tendencia de asociación con el resultado en los análisis univariables
(p < 0,20) así como las variables con una tendencia a una distribución diferencial en los pacientes tratados con estatinas y en
los no tratados con estos fármacos (p < 0,20). A continuación se
utilizó una eliminación retrógrada de las variables no significativas (p > 0,05) para generar un modelo mínimo. Analizamos por
separado los efectos de las estatinas sobre el resultado en cada
subtipo de ictus según la clasificación TOAST y las comparamos con la prueba de Breslow-Day. El umbral de significación
se estableció en p < 0,05 (bilateral) para todos los análisis.
Metanálisis
Búsqueda bibliográfica y criterios de inclusión en el estudio
A.B. y W.J.D. realizaron de manera independiente una búsqueda bibliográfica para identificar estudios en humanos pu-
blicados en inglés, en los que se explorara el efecto del uso de
estatinas sobre el resultado funcional tras un IIA. Los términos
de búsqueda se enumeran en el Apéndice del Suplemento (Figura I del Suplemento; http://stroke.ahajournals.org) y el flujo
de la búsqueda se detalla en la Figura II del Suplemento. Las
bases de datos examinadas fueron PubMed, Medline, Embase
y Ovid. Se llevó a cabo una revisión manual de la bibliografía
de los artículos que satisfacían los criterios de búsqueda para
identificar otros posibles trabajos de interés. Los datos fueron
recuperados y metanalizados de manera independiente por
A.B. y W.J.D., y se comparó la consistencia de los resultados.
Métodos estadísticos
Los resultados de los análisis de regresión multivariables de
los estudios individuales se metanalizaron con el empleo de
un método conservador de acumulación de efectos aleatorios
basado en la varianza inversa (DerSimonian-Laird)19. Se utilizó la prueba de Q de Cochran para estimar la heterogenei-
Figura 1. Gráfico de Forest del metanálisis.
Biffi y cols. Tratamiento con estatinas y resultados funcionales tras el ictus isquémico 83
Tabla 3. Resultados de metarregresión
Modificación de la Modificación de la
magnitud del
magnitud del efecto
efecto (Log OR)
IC del 95%
Característica del estudio
P
Número de IIA con estatina (para
una reducción de 100 individuos)
0,22
0,02/ 0,43
0,032
Número de IIA sin estatinas (para
una reducción de 100 individuos)
0,21
0,03/ 0,45
0,078
Resultados capturados antes de
3 meses después del ictus
0,94
2,54/ 0,66
0,18
Resultado no definido por mRS
0,90
0,52/ 2,30
0,15
Un solo centro frente a
multicéntrico/base poblacional
0,84
0,48/ 2,16
0,15
Subtipo TOAST no disponible
0,81
1,85/ 0,23
0,09
Niveles de colesterol no disponibles
0,77
0,51/ 2,05
0,17
IIA indica ictus isquémico agudo; mRS, escala de Rankin modificada; TOAST,
Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment.
dad seguido del cálculo de I2 (porcentaje de la magnitud del
efecto atribuible a la heterogeneidad). La magnitud de la heterogeneidad del efecto se consideró significativa para valores de probabilidad de heterogeneidad < 0,10 o de I2 >0,2020.
Las posibles características predictivas de la heterogeneidad
en la determinación de la magnitud del efecto se identificaron
con un enfoque de metarregresión21.
El sesgo de publicación se cuantificó mediante la inspección de los gráficos de embudo y el cálculo de los valores de
probabilidad de la prueba de Egger y Begg21. Se obtuvo una
cuantificación más detallada del impacto del sesgo de publicación en los resultados mediante la aplicación del método
de “recorte y llenado” para estimar el porcentaje de estudios
negativos no publicados22.
Resultados
Error estándar
De los 893 pacientes con IIA, 126 tenían antecedentes de uso
de estatinas y 767 no habían tomado esos fármacos (Tabla 1).
En comparación con los pacientes no tratados con estatinas,
los pacientes con IIA que sí las habían tomado tenían una probabilidad superior de tener antecedentes de hiperlipidemia y
de cardiopatía isquémica y de que se les hubieran prescrito antihipertensivos y fármacos para el control de la glucemia (p <
0,003). Las características del ictus isquémico (incluido el desglose de subtipos de National Institutes of Health Stroke Scale
y del TOAST) no diferían entre los grupos. El resultado funcional favorable a los 90 días (puntuación de 0 a 2 en la escala
de Rankin modificada) no se asoció al uso previo de estatinas
en el análisis univariable (p = 0,10) ni en el análisis multivariable (OR, 1,51; IC del 95%, 0,94 a 2,44) con evidencia de una
tendencia no significativa tan solo en la asociación entre el uso
de estatinas y el resultado funcional favorable (p = 0,08).
En el análisis de subgrupos según el subtipo del TOAST,
identificamos una asociación entre el uso de estatinas y el resultado favorable en 102 individuos (10 de los cuales habían
tomado estatinas) con ictus isquémico de pequeño vaso (OR,
1,97; IC del 95%, 1,02 a 3,79; p = 0,04). La magnitud del
efecto de las estatinas sobre el resultado en los ictus de pequeño vaso fue mayor que en cualquier otro subtipo de ictus
(p = 0,008).
Metanálisis
Un total de 2.013 pacientes con IIA que habían tomado estatinas y 9.682 que no las habían tomado fueron incluidos en
el metanálisis de datos de nuestra cohorte y de 11 estudios
publicados anteriormente (Tabla 2). El metanálisis identificó
una asociación entre el uso previo de estatinas y el resultado favorable (OR, 1,62; IC del 95%, 1,39 a 1,88; p < 0,001;
Figura 1). El metanálisis de los subtipos del TOAST mostró
una asociación entre el uso de estatinas y la evolución del IIA
tanto para los de arterias grandes (OR, 2,01; IC del 95%, 1,14
a 3,54; p = 0,016) como para los de pequeño vaso (OR, 2,11;
IC del 95%, 1,32 a 3,39; p < 0,002).
Heterogeneidad del metanálisis
Identificamos tan solo una heterogeneidad menor entre los
estudios en cuanto a la magnitud del efecto; el valor de pro-
Figura 2. Gráfico de embudo del metanálisis.
Odds ratio
84 Stroke Julio 2011
Figura 3. Gráfico de Forest para el
metanálisis de "recortar y llenar".
babilidad de heterogeneidad fue de 0,36 con una I2=0,17
(IC del 95%, 0,00 a 0,57). Con objeto de explorar con mayor detalle la heterogeneidad del metanálisis, realizamos
una metarregresión para identificar asociaciones entre las
características del estudio y la magnitud descrita del efecto
(Tabla 3). Identificamos una asociación significativa entre
el tamaño muestral pequeño para los individuos con IIA tratados con estatinas y una magnitud del efecto más grande
(p = 0,032) así como una tendencia similar para el tamaño muestral de los individuos no tratados con estatinas (p
= 0,078). Por el contrario, la falta de ajuste respecto a los
subtipos del TOAST mostró una tendencia a la asociación
con magnitudes del efecto menores (p = 0,09). Globalmente, los factores predictivos evaluados en la metarregresión
explicaban aproximadamente el 92% de la heterogeneidad
identificada.
Efecto de los estudios pequeños y sesgo de publicación
Según lo sugerido por el análisis de metarregresión, identificamos una evidencia de un efecto de estudio pequeño (es
decir, una asociación entre el menor tamaño muestral y el
mayor efecto descrito) en nuestro análisis basado en valores
de probabilidad para la prueba de Egger (p < 10-3) y la prueba de Begg (p = 0,003). Esta observación refleja muy probablemente un sesgo de publicación, cuya presencia es sugerida
por el gráfico de embudo del metanálisis (Figura 2). Con el
empleo del método de “recorte y llenado” para cuantificar
con mayor exactitud el impacto del sesgo de publicación, estimamos que había al menos 4 estudios (33% de los trabajos
publicados) por publicar y no disponibles en nuestro metanálisis. Al realizar el metanálisis incluyendo tanto los estudios publicados como los estudios no disponibles hipotéticos,
la asociación entre el uso previo de estatinas y el resultado
favorable continuaba siendo significativo (OR, 1,52; IC del
95%, 1,28 a 1,82; p < 0,0001; Figura 3). Sin embargo, la heterogeneidad continuaba siendo manifiesta en el metanálisis
simulado (p = 0,08, I2 = 0,35).
Discusión
Los resultados de este metanálisis sugieren una asociación
entre el uso de estatinas previo al ictus y la mejora del resultado funcional a los 90 días. Estos resultados sugieren que los
antecedentes de exposición a estatinas antes de la isquemia
cerebral aguda pueden reducir la gravedad o mejorar la recuperación inmediata de ella.
Siguiendo lo indicado por los resultados de un estudio
previo, investigamos las posibles diferencias en el efecto relacionado con las estatinas sobre el resultado funcional en
función de la etiología del ictus, definida según los criterios
del TOAST14. El metanálisis de los resultados por subtipos
mostró un efecto beneficioso de las estatinas tanto en el ictus isquémico de arterias grandes como en el de pequeño vaso; sin embargo, este metanálisis de los resultados según los
subtipos TOAST se limitó a 2 estudios. Además, el tamaño
muestral disponible para el análisis del subtipo de pequeño
vaso en nuestro estudio de casos y controles del Massachusetts General Hospital era relativamente pequeño. Será necesario un examen más detallado de los posibles efectos específicos por subtipos para aclarar las posibles asociaciones con
la biología subyacente de la enfermedad23.
Nuestro estudio tiene ciertas limitaciones. La mayor parte
de los resultados incluidos en el metanálisis se obtuvieron
de estudios observacionales. Estos estudios están expuestos
a varias posibles causas de sesgo, como el sesgo de gravedad, el sesgo de recuerdo, el sesgo debido a las prácticas de
prescripción de estatinas y la propensión al tratamiento. Sin
embargo, los resultados del ensayo clínico incluidos en el
metanálisis concuerdan con los de los estudios observacionales. También observamos una heterogeneidad menor de la
magnitud del efecto entre los estudios; los resultados de la
metarregresión confirmaron esta observación e identificaron
que los estudios pequeños mostraban de manera uniforme
magnitudes de efecto superiores. Así pues, no es de extrañar
que la evidencia de un efecto en los estudios pequeños esté
presente en nuestro metanálisis, muy probablemente a causa
Biffi y cols. Tratamiento con estatinas
y resultados funcionales tras el ictus isquémico 85
de un sesgo de publicación. Intentamos corregir el sesgo de
Stroke. 2008;39:1779 –1785.
publicación con el empleo del método de “recorte y llenado”,
es decir, con la adición de estudios no disponibles al metanáliof pretreatment with statins on the severity of acute ischemic cerebrosis, y observamos que el metanálisis actualizado no se modifivascular events. J Neurol Sci. 2004;221:5–10.
caba de manera significativa. Sin embargo, la introducción de
estudios no publicados no disponibles generó una heterogeneioutcomes. Cerebrovasc Dis. 2009;27:398 – 402.
dad sustancial en el metanálisis, lo cual sugiere que es preciso
tener precaución al interpretar nuestros resultados.
Conclusiones
El pretratamiento con estatinas se asocia a un mejor resultafirst-ever ischaemic stroke: a pleiotropic effect of statins or a beneficial
do en los pacientes que sufren un IIA. Esta asociación puede
ser máxima en los pacientes con ictus de pequeño vaso. Sin
R, Cocho D, Roquer J, Rodríguez A, García MD, Molina-Porcel L,
embargo, la evidencia indicativa de un sesgo de publicación
Díaz-Manera J, Martí-Vilalta JL. Favorable outcome of ischemic stroke
en la literatura existente sugiere que estos resultados deben
in patients pretreated with statins. Stroke. 2004;35:1117–1121.
interpretarse con precaución. Serán necesarios más datos de
11. Moonis M, Kane K, Schwiderski U, Sandage BW, Fisher M. HMG-CoA
ensayos clínicos y de modelos experimentales antes de que
reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome. Stroke.
2005;36:1298 –1300.
puedan aclararse por completo los mecanismos biológicos
12. Elkind MS, Flint AC, Sciacca RR, Sacco RL. Lipid-lowering agent use at
que relacionan el uso de estatinas con una mejor evolución
ischemic stroke onset is associated with decreased mortality. Neurology.
tras el ictus isquémico.
2005;65:253–258.
13. Jonsson N, Asplund K. Does pretreatment with statins improve clinical
outcome after stroke? A pilot case-referent study. Stroke. 2001;32:
Agradecimientos
1112–1115.
Damos las gracias a todos los coordinadores clínicos y el personal
14. Martínez-Sánchez P, Rivera-Ordóñez C, Fuentes B, Ortega-Casarrubios
de investigación del Ischemic Stroke Research Group, Department
MA, Idrovo L, Díez-Tejedor E. The beneficial effect of statins treatment
of Neurology, Massachusetts General Hospital.
by stroke subtype. Eur J Neurol. 2009;16:127–133.
15. Goldstein LB, Amarenco P, Zivin J, Messig M, Altafullah I, Callahan A,
Hennerici M, MacLeod MJ, Sillesen H, Zweifler R, Michael K, Welch A;
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Statin Treatment and Functional Outcome After Ischemic Stroke

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