Abs Monoclonales en Dislipidemias

Dr. en C. Erwin Chiquete
Neurología
Medicina Interna
Biología Molecular en Medicina
Anticuerpos monoclonales
en dislipidemias y
enfermedad cardiovascular
Potenciales conflictos de interés
•  Ponente: Novartis, Sanofi, Genzyme, Ferrer, EVER.
•  Asesor/investigador: Novartis, Sanofi, Ferrer, EVER,
TEVA, Genzyme.
No poseedor de acciones o beneficios económicos
derivados de la comercialización de medicamentos o
dispositivos médicos.
Contenido
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Anticuerpos monoclonales
Desarrollo de mAbs para hipercolesterolemia
Evidencia clínica
Conclusión
Anticuerpos
monoclonales
Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos
monoespecíficos que derivan de una clona única
(original), es decir, derivan de una sola célula y sus clonas
(copias idénticas).
De esta forma, al ser producidos por una célula
específica, todos los anticuerpos se dirigen contra un
antígeno (y su epítope) específico.
Epítope = Parte del antígeno que es reconocida por el
anticuerpo (fracción Fab).
Los anticuerpos monoclonales (mAbs, por su abreviación en
inglés) se producen naturalmente en el humano en
respuesta a exposición a antígenos ajenos y propios, como
es el caso de infecciones.
A B C Así, los anticuerpos policlonales pueden ir dirigidos
contra diferentes epítopes de un mismo antígeno
(“específicos”).
En cambio, los anticuerpos monoclonales van
dirigidos contra un mismo epítope, de un mismo
antígeno (“ultraespecíficos”).
Este conocimiento trajo como consecuencia que se
materializara el sueño del bacteriólogo alemán Paul Ehrlich,
de contar con esa “bala mágica” que atacara sólo al agente
nocivo, dejando ilesas a células propias.
Ahora se producen mAbs contra diversas enfermedades,
como:
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Cáncer
Artritis reumatoide
Enfermedad de Crohn
Aterotrombosis
Enfermedades desmielinizantes
Asma
Psoriasis
Migraña
Envenenamientos
Enfermedades infecciosas
Los mAbs se usan con mucho mayor frecuencia en el
área de diagnóstico e investigación mediante
inmunoensayos, o cuando los investigadores básicos
quieren inhibir en sus experimentos el efecto de alguna
proteína (incluso si ésta es intracelular).
De esta forma existen incluso compañías que hacen
mAbs por encargo para la investigación básica.
Técnica de hibridoma
(mieloma) Se cuenta ahora con técnicas más avanzadas que el
paradigma del hibridoma para la producción de mAbs, de tal
forma que ahora se cuenta con mAbs de uso clínico, que,
según su origen, se les clasifica en:
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Origen murino
Quiméricos (fusión murino/humano)
Humanizados
Completamente humanos
Nomenclatura
Nomenclatura 2009 (DCI)
La “faboterapia”
Desarrollo de mAbs
para hipercolesterolemia
La enzima proproteína-convertasa de subtilisina-kexina
tipo 9 (PCSK9) fue identificada inicialmente como una
convertasa reguladora de apoptosis en neuronas del
cerebelo.
No obstante, en 2003 Abifadel et al. describieron dos
mutaciones con ganancia de función en el gen PCSK9,
lo que causaba hipercolesterolemia autosómica
dominante en dos familias francesas sin mutaciones en
los genes candidatos típicos responsables de la
hipercolesterolemia familiar (LDL-R y APOB).
Esta observación detonó la generación de intensa
investigación para revelar los mecanismos por los que
PCSK9 regula los niveles de colesterol LDL (LDL-c).
PCSK9 es una glicoproteína de 692 aminoácidos, que
se expresa principalmente en el hígado, pero también
en el intestino delgado, riñón y sistema nervioso central.
PCSK9 se activa autocatalíticamente para unirse al
receptor de LDL (LDL-R) y favorecer así su degradación
en los lisosomas. Así, la actividad de PCSK9 reduce el
número de LDL-R en el hígado, lo que eleva
consecuentemente los niveles de LDL en plasma.
Cuando la función de PCSK9 está abolida, aumenta la
disponibilidad de LDL-R en el hepatocito, lo que
aumenta la captación de LDL y disminuye
consecuentemente la concentración de LDL-c.
En poco tiempo PCSK9 se estableció como un potencial
blanco terapéutico para el manejo de la
hipercolesterolemia. Así, la estrategia mediante
anticuerpos monoclonales que bloquean la acción de
PCSK9 ha sido la más exitosa.
La estrategia con biológicos (entre ellos inhibición de
PCSK9) no se limita a los mAbs. Actualmente se
encuentran aprobados o en investigación:
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Alirocumab (humano, Sanofi/Regeneron)
Evolocumab (humano, Amgen)
Bococizumab (humanizado, Pfizer)
1D05-IgG2 (Merck)
RG-7652
LY3015014
RNAi (ALN-PCS02)
Evidencia clínica de mAbs
en hipercolesterolemia
La dislipidemia representa uno de los factores de
riesgo cardiovascular tradicionales con mayor
influencia en el riesgo de eventos de aterotrombosis.
En su conjunto estos eventos de aterotrombosis
forman a su vez la principal causa de muerte a nivel
mundial.
Dependiendo del grupo bioétnico, hasta un 70% de los
adultos podría presentar alguna forma de dislipidemia.
Las indicaciones actuales de los mAbs aprobados para
el tratamiento de hipercolesterolemia incluyen
principalmente (pero no exclusivamente):
•  Adultos en alto riesgo CV
•  Refractarios a dosis altas de estatinas
•  Pacientes con hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad
monogénica autosómica dominante, cuyo fenotipo se
explica por mutaciones en 3 genes principalmente:
•  LDL-R (52 a 76% de los casos)
•  Apolipoproteína B (2-10% de los casos)
•  PCSK9 (2%)
Cuando una sola mutación ocurre en el individuo
(estado heterocigoto), sus niveles de colesterol suelen
estar entre 300-500 mg/dl y pueden no cursar con datos
clínicos característicos (v.g., xantomas, xantelasmas).
Cuando dos mutaciones ocurren en el individuo (estado
homocigoto), sus niveles de colesterol suelen ser de
>500 mg/dl y casi siempre tienen datos clínicos
característicos.
Más de 20,000 pacientes se han estudiado en las fases
clínicas de los programas de desarrollo de mAbs para el
tratamiento de pacientes de alto riesgo y con
hipercolesterolemia de difícil control.
Los ensayos clínicos completados o por completarse
son ahora más de 20.
ODYSSEY COMBO II Diseño: ParIcipantes con alto riesgo CV y dosis máximas de estaIna fueron asignados al azar a alirocumab 75 mg (con Itulación hasta 150 mg) con inyección SQ cada 2 semanas + ezeImiba placebo (n=479) vs. inyección SQ placebo cada 2 semanas + ezeImiba 10 mg daily (n=241). 0
Cambio porcentual de LDL-­‐C a 24 semanas % -30
-­‐20.7% -­‐50.6% -60
P < 0.0001 Alirocumab Eze>miba •  La concentración de LDL-­‐C se mantuvo a 52 semanas: 53 mg/dl con alirocumab vs. 85 mg/dl con ezeImiba. •  Afectos adversos que moIvaron suspender la medicación: 7.5% para alirocumab vs. 5.4% en ezeImiba (P>0.05). A.  No tratamiento
B.  Alirocumab 3 mg/kg
C.  Alirocumab 10 mg/kg
D.  Atorvastatina
E.  Aliro 3 mg/kg + Atorvas
F.  Aliro 10 mg/kg + Atorvas
Dado que tanto la hipercolesterolemia, como la
expresión y metabolismo de PCSK9 pueden verse
influenciados por la ancestría genética poblacional,
algunas agencias regulatorias han instado a los
desarrolladores para que presenten información
sobre la experiencia en grupos bioétnicos
particulares.
La población latinoamericana ha sido incluida en los
ensayos clínicos que forman parte del desarrollo de
alirocumab, por lo que la información sobre eficacia y
seguridad en este grupo merece un análisis
particular.
Características
demográficas y clínicas
basales de la
subpoblación
perteneciente a países
de América Latina, o
población de
ascendencia latina que
habitaba en EUA,
Europa, África o Israel.
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Características
demográficas y clínicas
basales de la
subpoblación
perteneciente a países
de América Latina, o
población de
ascendencia latina que
habitaba en EUA,
Europa, África o Israel.
Tipo de dislipidemia de la subpoblación perteneciente a países de América Latina,
o población de ascendencia latina que habitaba en EUA, Europa, África o Israel.
Tratamiento para
dislipidemia (LMT, lipidmanagement therapy) en
la población latina
analizada.
Gráfica de bosque que resume las comparaciones de eficacia de la población latina
frente a otros grupos. Se muestra la reducción promedio del porcentaje de la
concentración de LDL-c a la semana 24 de tratamiento.
La población mestiza latinoamericana (259 pacientes en
que se constó la ascendencia latina) presenta una
reducción de la concentración de LDL-c que va de entre
33.9% a 56.4% respecto a la concentración basal.
Salvo para los estudios COMBO-II y OPTIONS-II, la
reducción de LDL-c respecto al basal es significativa y
comparable a la de otros grupos bioétnicos.
Es importante señalar que los estudios COMBO-II y
OPTIONS-II fueron los que incluyeron un menor número de
latinos (20 y 23 pacientes, respectivamente).
Análisis de seguridad comparando el grupo de pacientes mestizos latinoamericanos.
Se aprecia una alta proporción de efecto nocebo.
Efecto nocebo: empeoramiento de los síntomas o signos de una enfermedad
por la expectativa, consciente o no, de efectos negativos.
•  La terapia con mAbs para hipercolesterolemia de difícil control
en el paciente de alto riesgo es una estrategia eficaz y segura.
•  La población hispana, pobremente representada en los
ensayos clínicos pivotales, muestra una respuesta que es
comparable a la observada en otras poblaciones, aunque
éstos no ha sido abordado específicamente en los ensayos
clínicos.
•  Falta más información sobre desenlaces clínicos
aterotrombóticos a largo plazo (años).
•  Los análisis económicos (v.g., costo-efectividad) ayudarán a
determinar si esta alternativa es clínicamente eficiente en la
reducción de riesgo CV.
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