Pronóstico y tratamiento de la Pronóstico y tratamiento de la

Pronóstico y tratamiento de la Pronóstico y tratamiento de la

Pronóstico y tratamiento de la
recaída
eca da e
en linfomas
o as ag
agresivos
es os
Luis de la Cruz Merino
Sº Oncología Médica
S
HUVMacarena, Sevilla
ÍNDICE
• Linfomas agresivos y recaída,
g
generalidades
• Indicaciones de transplante
• Terapias
T
i di
dirigidas
i id según
ú subgrupos
b
• Inmunoterapia
u ote ap a Adoptiva:
dopt a C
CARs
se
en linfomas
o as
• Ensayo GOTEL R2-GDP
• Conclusiones
Frecuencia de subtipos LNH en adultos
MCL=mantle-cell lymphoma; FL=follicular lymphoma; SLL=small lymphocytic lymphoma; MZL=marginal zone B-cell lymphoma;
MALT=mucosa-associated lymphoid tissue; LL=lymphoplasmacytic lymphoma; DLBCL=diffuse large B-cell lymphoma.
Armitage et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.
Linfoma B Difuso
de Células Grandes
GPCs: NCCN 2014, ASBMT 2011
TAMO DLBCL r/r si quimiosensibilidad (RP/RC)
Gisselbrecht JCO 2010
Gisselbrecht JCO 2010
SUBTIPOS DE LBDCG CON VALOR PRONÓSTICO SEGÚN
PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA: ERA RITUXIMAB
Distinción CGB mantiene significado
pronóstico con RCHOP usando GEP
CÉLULA DE ORIGEN
M
I
C
R
O
A
M
B
I
E
N
T
E
Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med. 2010;362:1417-1129.
2 firmas genéticas de microambiente
Stromal 1 signature
g
((mejor
j pronóstico))
traduce una potente reacción de los
monocitos del huésped frente al linfoma
135 pax R-CHOP (FISH)
8,8%
,
(12/135)
(
) + para
p
reordenamientos MYC
SLP a 5 años
66 vss 31% (p .006)
006)
SG a 5 años
72 vs 33% (p .016))
Factor pronóstico en
análisis multivariante
Grupo de mal pco:
- QT Burkitt-like ??
- Profilaxis SNC ??
Savage Blood 2009
SG rMYC
SG rMYC
MYC - IPI
* 14%
% rMYC
C (35/
(35/245)5) FISH
S
* Único marcador biológico con
valor pronóstico tras R-CHOP
Barrans J Clin Oncol 2010
Green JCO 2012
Nuevas dianas terapéuticas y terapias dirigidas en LBDCG
Ruta BCR
TK Bruton
NFκβ
mTOR
Inhibidores mTOR
-Temsirolimus
(Sonali 2010, fase II)
* Dosis 25 mg iv sem
* TRO 28%
-Everolimus
(Witzig 2011, fase II)
* Dosis 10 mg vo día
* TRO 30%
B
Bortezomib
ib (+QT)
( QT)
Lenalidomida
Microambiente
Inhibidores TK
Bruton
Mahadevan J Clin Oncol 2011
Resumen de datos de Lenalidomida
monoterapia en DLBCL
Estudio
NHL-0021
(DLBCL subset)
NHL-0032
(DLBCL subset)
Fase
Fase 2
Fase 2
Evaluar Lenalidomida
Objetivo
monoterapia en pacientes muy
E l
Evaluar
Lenalidomida
L
lid id
monoterapia en pacientes muy
pretratados con NHL
pretratados con NHL agresivos
agresivos en recaida o
en recaida o refractarios
Estudio piloto multicéntrico.
Descripción
Subanálisis de los pacientes
refractarios
Estudio confirmatorio,
confirmatorio
multicéntrico, internacional del
NHL-002;
con DLCBL; N=26
N 26
Eficacia
DLBCL subset; N=108
PFS = ND; DOR =ORR = 19%;
ORR = 28%; CR/CRu = 7%;
CR/CRu = 12%; ND
PFS = 2.7mo;
2 7mo; DOR = 4.6mo
4 6mo
1: Wiernik et al. (2008) J Clin Oncol 26:4952-7; 2: Witzig et al (2011) Ann Oncol 22: 1622-7
Diferencias en respuesta a lenalidomida en LBDCG
recidivado/refractario según subtipos (N=40)
(N 40)
•
•
La TRO para CGB fue 8,7% vs 53% en no-CGB con lenalidomida
No había diferencias entre mediana de número de tratamientos, IPI, histología,
estadio y resto de características demográficas entre los dos grupos
Hernandez-Illizaliturri et al. Abstract and poster presented at: 2010 Annual ASCO Meeting; June 4-8, 2010; Chicago, IL.
Abstract 8038.
LDLBG en recaida/refractario (N = 49)
Parte
P
t A Bortezomib
B t
ib
(N = 23)
Proceder a Parte B si
clínicamente indicado
Parte B
Tt hasta
Tto
h t la
l progresión
ió de
d la
l enfermedad
f
d d Bortezomib
B t
ib + DA-EPOCH
DA EPOCH
o hasta alcanzar el nº máximo de ciclos
(N = 44)
Tto hasta la progresión de
la enfermedad o hasta
alcanzar el número máximo
de ciclos
Dunleavy et al. Blood 2009; 113: 6069 – 6076
Tasas de respuesta a Bortezomib + DA-EPOCH

Mediana ciclos

P t A:
Parte
A 2 (1
(1-18)
18)

Parte B: 2 (1-6)
DMT de Bortezomib + DA-EPOCH : 1,5 mg/m2

ORR en ABC > GCB: 83% vs 13%; p<0,001 (independiente GEP o IHC)

PARTE B
N
RC
RP
Ni
Ninguna
Todos los pacientes
44
8 (18%)
7 (16%)
29 (66%)
Subtipos moleculares
27
6 (22%)
6 (22%)
15 (56%)
LDLBG ABC
12 (44%)
5 (41
(41,5%)
5%)
5 (41
(41,5%)
5%)
2 (17%)
P
<0,001
LDLBG GCB
15 (56%)
1 (6,5%)
1 (6,5%)
13 (87%)
Dunleavy et al. Blood 2009; 113: 6069 – 6076
Supervivencia global con Bortezomib + DA-EPOCH
SG por subtipo
bti
Probabiliidad
Probabilidad
SG para todos
t d los
l pacientes
i t
Mediana SG g
general - 8 meses
mediana SG en ABC - 10,8 meses
mediana SG en en GCB - 3,4
3 4 m; P=0,0026
P=0 0026
Dunleavy et al. Blood 2009; 113: 6069 – 6076
The Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor PCI-32765
Modulates Chronic Active BCR Signaling and Induces Tumor
Regression in Relapsed/Refractory ABC DLBCL
• M
Mutations
t ti
iin th
the BCR pathway
th
(CD79A/B and
d
CARD11) and toll like receptor (TLR) pathway
(MYD88) lead to constitutive NF- B activation
in ABC DLBCL
• 8 patients with relapsed/refractory ABC DLBCL
received PCI-32765 at a fixed dose of 560 mgg
po once daily x 35 days
• Best response by IWG criteria include CR: 2
(25%) for 11+ and 5 months
months; SD (stable
disease) 3 (37%) for 4, 2 and 2 months; and PD
(progressive disease) 3
• Chronic active BCR signaling is a tractable
therapeutic target in ABC DLBCL
Staudt. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011 118: Abstract 2716
Linfoma T de Células
Periféricas
JNCI 2014
JNCI 2014
Tratamiento de recaída en linfomas agresivos
LBDCG Y PTCL (Y OTROS) ENFERMEDADES HETEROGÉNEAS
TIPOS BIOLÓGICAMENTE DE PEOR PRONÓSTICO LBDCG
EN ERA R-CHOP:
ABC (NO-GCB), REORDENAMIENTOS C-MYC Y DOUBLE-HIT
GPCs: TAMO ESTÁNDAR EN LINFOMAS AGRESIVOS R/R
/
QUIMIOSENSIBLE (RC/RP). ALOGÉNICO EN LINFOMAS T
PRINCIPAL FACTOR PRONÓSTICO: QUIMIOSENSIBILIDAD
NO TAMO O TRAS TAMO: NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS
LBDCG: LENALIDOMIDA, BORTEZOMIB, ITK Bruton (ABC- no GCB)
iMTOR, nuevos Ac Mo, etc………
ANAPLÁSICO BRENTUXIMAB (CD30),
ANAPLÁSICO:
(CD30) CRIZOTINIB (ALK)
(ALK)…
Inmunoterapia Adoptiva:
CARs en linfomas
CAR Therapy programs patients' own cells
to fight
fi h cancer
Inmunoterapia adoptiva
IL2
Nonmyeloblative lymphodepleting
regimen ± TBI
-Elimination
Elimination of T regs
-MDSC
-Endogenous lymphocytes
Clin Cancer Res 2011; 17(13); 4550–7.
Chimeric antigen receptors (CARs)
Kochenderfer Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 267–276 (2013)
R-GDP with Lenalidomide (R2-CHOP)
in relapsed or refractory diffuse large B
cell lymphoma (DLBCL)
Investigator-Initiated Trial Proposal
On behalf of the Spanish Lymphoma
Oncology Group (GOTEL)
LENALIDOMIDE
IMMUN0MODULATORY
EFFECTS
Rationale of combinatorial strategies
Immunogenic apoptosis induced by chemotherapy: gemcitabine
Boosting concept in immunotherapy (GM-CSF and others)
Predictive biomarkers: TILs, TRegs, cytokines…
Study design and rationale for study:
R GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell
R-GDP
lymphoma (DLBCL)
Objectives
Obj
i
off study:
d
Primary endpoints:
Overall response rate
Secondary endpoints:
Overall survival
Progression free survival
S f t
Safety
Analysis of biomarkers in
tissue related with immune
response, especially in long
term responders (search of
predictive biomarkers
biomarkers,
translational study)
Main
M
i inclusion
i l i
criteria:
i i
Relapsed/refractory DLBCL
((confirmation biopsy
p y
recommended but not
mandatory)
Not suitable or progressing after
autologous stem cell
transplantation
18 to 85 years
ECOG-PS 0,1 or 2
R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell
lymphoma (DLBCL)
Statistical section:
- Total patient sample size: 77
patients
ti t
Stratification by :
GCB or not GCB disease (by
immunohistochemistry) in
DLBCL
Relapsed or refractory disease
Previous HD-ASCT or not
Number of trial sites:
19 sites in Spain
Cooperative group involvement:
GOTEL- Spanish
p
Lymphoma
y p
Oncology Group
GHEOS- Group of haematologist
and oncologist of Seville
R-GDP with Lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B cell
lymphoma (DLBCL)
Treatment plan:
RITUXIMAB
375 mg/m2 on day 1
GEMCITABINE
1000 mg/m2 in 500 mL of saline, infusion rate of 10 ml/m2/min d+1 y +8
CISPLATIN
80 mg/m2 in 500 mL of saline in 120 minutes on day 1
DEXAMETASONE 20 mg
gp
po every
y day
y from day
y 1 to 3
LENALIDOMIDE** 15 mg po every day from day 1 to 14
G-CSF 30 MUI
5 mcg/kg daily x 10 given 24 hrs after Chemotherapy
*Cycles every 21 days. Maximum of 6 cycles
+ LENALIDOMIDE MAINTENANCE in patients with objective response and estabilization.
Dose of 15 mg po every day, d1-21, cycles every 28 days until disease progression or toxicity
GOTEL Traslational Section
Clinical Oncologists of
GOTEL
Margarita Sánchez Beato
(Molecular Biology)
Marylène Lejeune
(M l
(Molecular
l Bi
Biology)
l
)
Tomás Álvaro
(Pathology)
MA Piris (Pathology)
Víctor Sánchez
Sánchez-Margalet,
Margalet
Antonio Barco
(Biochemistry)
Launched Sept 2012
Increase traslational
studies within GOTEL
projects (clinical trials,
observational
studies…)
GALOS TRIAL
R-GDP with Lenalidomide in
relapsed or refractory diffuse
large B cell lymphoma (DLBCL)
Investigator Initiated Trial Proposal
Investigator-Initiated
PI: Luis de la Cruz-Merino, MD/PhD
On behalf of the Spanish Lymphoma
Oncology Group (GOTEL)
GETICA
Grupo Español de Terapias Inmunológicas en Cáncer
Cancer Immunotherapies Spanish Group
[email protected]