5. j.f. Herrero - Revista de la Sociedad Española del Dolor

Transcripción

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COLABORACIÓN ESPECIAL
Rev. Soc. Esp. Dolor
10: 430-444, 2003
Efectos analgésicos de los nuevos inhibidores de las
ciclooxigenasas: evidencias experimentales y
expectativas clínicas
J. F. Herrero1, E. A. Romero-Sandoval1, G. Gaitán1, J. Mazarío 1 y A. L. Camposeco 1
Herrero JF, Romero-Sandoval EA, Gaitán G, Mazarío
J and Camposeco AL. Analgesic effects of new cyclooxygenase inhibitors. Experimental evidences and
clinical perspectives. Rev Soc Esp Dolor 2003; 10:
430-444.
SUMMARY
New inhibitors of cyclooxygenase (COX) have shown
greater power and analgesic effectiveness and less incidence of side effects that the classical NSAIs. The development of these new drugs has been the result of three experimental strategies: development of COX-2 selective
inhibitors, structural modification of mixed COX inhibitors
and combination of classical NSAIs with other active molecules. The first of these strategies was based on the hypothesis that considered COX-2 as the enzyme responsible
for the synthesis of prostaglandins only in inflammatory
processes. The result was the development of the first generation of COXIB compounds. The great initial expectancies raised by this group of drugs have derived in contradictory results and their effectiveness is still uncertain. The
second generation of COXIB derivatives may contribute to
clarify the effectiveness of these compounds and the specific functions of the different COX isoenzymes. The development of nitroderivatives and trometaminic derivatives of
NSAIs was based on the consideration that both COX-1
and COX-2 are co-responsible of the synthesis of prostaglandins involved both in regulation functions and inflammatory processes. Nitroaspirine, nitroparacetamol and
dexketoprofen trometamol are examples of molecules with
1
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina.
Universidad de Alcalá, Madrid.
Recibido: 15-05-03.
Aceptado: 20-05-03.
greater analgesic effectiveness than its parent compounds
and less incidence of side effects. In addition, they maintain their activity as platelet anti-aggregants and, hence,
their cardiovascular protection. Finally, the synergistic effect achieved when classical NSAIs are combined with
other analgesics has been capitalise to increase their analgesic power with less side effects and reduced demand of
opiates. This could be an important election in cancer-related pain and all other pathologies that require the use of
opiates. © 2003 Sociedad Española del Dolor. Published
by Arán Ediciones, S.L.
Key words: Pain. Non-esteroidal anti-inflammatory drugs.
Spinal cord. Electrophisiology. Inflammation.
RESUMEN
Los nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) han
mostrado una mayor potencia y efectividad analgésicas y
una menor incidencia de efectos no deseados que los AINE
clásicos. El desarrollo de estos nuevos fármacos se debe a
tres estrategias experimentales: el desarrollo de inhibidores
selectivos de la COX-2, la modificación estructural de inhibidores mixtos de las COX y la combinación de AINE clásicos con otras moléculas activas. La primera de estas estrategias se basó en la hipótesis que consideraba a la COX-2
como la enzima responsable de la generación de prostaglandinas únicamente en procesos inflamatorios. Como resultado apareció la primera generación de compuestos
COXIB. Las grandes expectativas iniciales en este tipo de
fármacos han derivado en resultados contradictorios y en
una efectividad aún no clara. La segunda generación de derivados COXIB podría contribuir a aclarar la eficacia de estos compuestos y las funciones específicas de las diferentes
isoenzimas de la COX. El desarrollo de los nitroderivados y
los derivados trometamínicos de los AINE se basó en la
consideración de que tanto la COX-1 como la COX-2 son
corresponsables de la síntesis de prostaglandinas implicadas tanto en funciones de regulación como en procesos inflamatorios. La nitroaspirina, el nitroparacetamol y el dex52
EFECTOS ANALGÉSICOS DE LOS NUEVOS INHIBIDORES DE LAS CICLOOXIGENASAS:
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y EXPECTATIVAS CLÍNICAS
ketoprofeno trometamol son ejemplos de moléculas que
están mostrando una mayor eficacia analgésica que sus
compuestos base y un menor desarrollo de efectos secundarios. Además, mantienen su actividad como antiagregantes plaquetarios y, por consiguiente, en la protección cardiovascular. Finalmente, el efecto sinérgico resultante de la
administración conjunta de AINE clásicos con otros analgésicos ha sido aprovechado para aumentar su potencial
analgésico con una disminución de los efectos secundarios
y una reducción de la demanda de opiáceos. Esta podría
ser una elección importante en el dolor oncológico o en
cualquier otra patología que requiera el uso de opiáceos. ©
2003 Sociedad Española del Dolor. Publicado por Arán
Ediciones, S.L.
Palabras clave: Dolor. Antiinflamatorios no esteroideos.
Médula espinal. Electrofisiología. Inflamación.
INTRODUCCIÓN
El dolor de baja o moderada intensidad ha sido
tratado clásicamente con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), un tipo de fármacos considerado durante décadas como el primer nivel en el tratamiento
del dolor, y en especial el dolor de origen inflamatorio. Los AINE son un conjunto muy heterogéneo de
familias de fármacos con un mecanismo de acción
común: la inhibición de las ciclooxigenasas (COX) y,
por tanto, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, implicadas en la generación de dolor, fiebre e
inflamación. Las prostaglandinas, sin embargo, están
implicadas en muchos otros procesos fisiológicos cuya inhibición da lugar a un gran número de efectos
secundarios no deseados.
Las nuevas generaciones de inhibidores de la
COX han mostrado una mayor potencia y eficacia
que los AINE tradicionales, hasta tal punto que su
potencia ha sido comparada incluso con la de los
opiáceos (1). Son también menos tóxicos que aquellos y están comenzando a ser utilizados no sólo en el
dolor de intensidad baja o media sino también en el
dolor de alta intensidad. Representan, además, la primera generación de nuevos analgésicos desarrollada
y lanzada al mercado desde hace más de treinta años.
Por todo ello, no es sorprendente el altísimo número
de prescripciones realizadas cada año, con una estimación de más de 70 millones de prescripciones realizadas en Estados Unidos (2) y más de 21 millones
en Gran Bretaña, con un coste superior a los 180 millones de libras al año (3). Tampoco es sorprendente
53
431
el número de publicaciones realizadas sobre la actividad de los AINE, más de 30.000 al año, lo que revela un enorme interés por este tipo de compuestos.
También revela una importante búsqueda de elementos desconocidos en los mecanismos de acción de los
inhibidores de la COX. De hecho, la intensidad de
los efectos analgésicos observados tras la administración de este tipo de fármacos es mayor que la esperada por un bloqueo de la síntesis de prostaglandinas. Asimismo, algunos fármacos muestran efectos
que no eran evidentes con sus moléculas madre, e indican nuevos mecanismos de acción, quizás independientes de la inhibición de la COX. Se observan también resultados contradictorios en la generación de
acciones adversas por la administración de este tipo
de compuestos. Los estudios realizados hasta el momento muestran una diferencia tan grande en la incidencia de efectos secundarios que en ocasiones es difícil determinar si existe una ventaja real o no en el
uso de algunos de estos nuevos fármacos. Por todo
ello, es importante conocer en el momento actual si
el uso de estas nuevas moléculas representa o no una
ventaja real sobre los AINE clásicos, y esto no sólo
puede incluir a los nuevos inhibidores selectivos de
alguno de los isoenzimas de la COX, sino también
los fármacos resultantes de otras estrategias farmacológicas. En el presente estudio hemos revisado las
diferentes aproximaciones experimentales seguidas
para el desarrollo de nuevos AINE y la eficacia terapéutica de las nuevas familias de inhibidores de la
COX, con un enfoque en su actividad antinociceptiva, sus mecanismos de acción, los beneficios de su
uso clínico y las nuevas perspectivas en el futuro de
este tipo de fármacos.
ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES EN EL
DESARROLLO DE NUEVOS INHIBIDORES DE
LA COX
Uno de los hechos cruciales en el desarrollo de
nuevos inhibidores de la COX fue el descubrimiento
de la COX-2 o ciclooxigenasa inducible (4,5). El isoenzima de la COX que inicialmente se responsabilizó
de la síntesis de prostaglandinas únicamente en situaciones de inflamación. Este descubrimiento dio
lugar al desarrollo de inhibidores selectivos de este
enzima con igual o mejor eficacia clínica que los clásicos inhibidores mixtos pero con menos efectos secundarios (Figs. 1 y 2). Los primeros inhibidores selectivos de la COX-2, la familia de los COXIB,
fueron introducidos en el mercado en 1999 y han si-
432
J. F. HERRERO ET AL.
Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 10, N.º 7, Octubre 2003
CICLOOXIGENASAS
(Hipótesis inicial)
CONSTITUTIVA (COX-1)
(Niveles constantes en tejidos)
Funciones homeostáticas
INDUCIBLE (COX-2)
(Sólo en inflamación)
• Inflamación
• Dolor
• Fiebre
Fig. 1—La isoenzima COX-1 fue considerada como la
responsable de la síntesis de las prostaglandinas involucradas esencialmente en procesos homeostáticos. El
bloqueo de la COX-1 por los AINE clásicos induciría
un cierto grado de antiinflamación y una reducción del
dolor y la fiebre, pero también efectos secundarios no
deseados, debido a la inhibición de las acciones fisiológicas de las prostaglandinas. Asimismo, se pensó que la
COX-2 era responsable de la síntesis de prostaglandinas únicamente en situaciones de inflamación. Su bloqueo por los inhibidores selectivos de la COX-2 inducirían analgesia, antiinflamación y una reducción de la
fiebre, sin causar efectos adversos.
do considerados como uno de los mayores éxitos de
la industria farmacéutica. Su teórica inocuidad, así
como su eficacia como agentes antiinflamatorios y
analgésicos ha hecho que muchos clínicos y pacientes consideren este tipo de fármacos como los iniciadores de una nueva era en el tratamiento del dolor.
Una segunda aproximación en el desarrollo de
nuevos inhibidores de la COX consideró, sin embargo, que todas las prostaglandinas, sintetizadas tanto
por la acción de la COX-2 como de la COX-1, están
implicadas en la aparición de inflamación, fiebre y
dolor, y por tanto es necesaria la inhibición de ambos
isoenzimas para lograr una analgesia realmente efectiva (Figs. 1 y 2). Por otra parte, la inhibición exclusiva de la COX-2, no afecta a la agregación plaquetaria y por tanto es necesario el bloqueo de la COX-1
para obtener una protección cardiovascular que resulta muy beneficiosa en algunos pacientes sometidos a un tratamiento con AINE. El desarrollo de nuevos inhibidores mixtos de la COX se basó en estos
argumentos, considerando además, que los efectos
AINE IDEAL
INHIBIDOR MIXTO
“ MEJORADO”
DE COX-1 Y COX-2
Inhibición de:
• Inflamación
• Dolor
• Fiebre
Menores efectos secundarios
Protección cardiovascular
INHIBIDOR SELECTIVO
DE LA COX-2
Inhibición de:
• Inflamación
• Dolor
• Fiebre
Sin efectos secundarios
Fig. 2—Se han desarrollado dos nuevos tipos de inhibidores de la COX, basados en las hipótesis de acción de
cada isoenzima de la COX en inflamación. Para algunos autores, el AINE ideal sería aquel capaz de inhibir
selectivamente la COX-2. Esto causaría analgesia y antiinflamación potentes y carecería de efectos secundarios no deseados. Una segunda hipótesis consideró que
todas las prostaglandinas están involucradas en la generación y/o el mantenimiento del dolor e inflamación y
por consiguiente, una inhibición de ambas isoenzimas
sería necesaria para obtener un efecto terapéutico
potente. Los efectos adversos podrían ser diminuidos
por un aumento de la potencia del inhibidor de la COX
o por un incremento en la absorción gastrointestinal y
de los efectos centrales.
secundarios pueden ser reducidos al mejorar la potencia, absorción de los fármacos o sus efectos centrales, y por tanto reduciendo la dosis terapéutica.
Esta estrategia ha sido alentada por el descubrimiento de que la COX-1, la ciclooxigenasa clásica implicada en muchas funciones homeostáticas y de regulación, se sobre-expresa en situaciones de inflamación,
y que la COX-2 no sólo es inducible, también se encuentra presente en condiciones fisiológicas en muchos sistemas (6,7). Esto implica que la inhibición de
ambas isoenzimas sería necesaria para lograr una reducción efectiva del dolor pero, por otro lado, la inhibición de cualquiera de las isoenzimas induciría en
cierto grado efectos secundarios (8-10).
Finalmente, una tercera estrategia utilizada en el
desarrollo de la terapia con nuevos AINE ha sido la
administración combinada de los inhibidores de la
COX con otros compuestos. En algunos casos, esta
terapia se basa en la búsqueda de protección contra
efectos adversos causados por los AINE clásicos. En
54
otros casos, sin embargo, la razón principal de esta
terapia es la búsqueda de un sinergismo en los efectos analgésicos y antiinflamatorios.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
El descubrimiento de la COX-2 como enzima de
expresión inducible por sustancias mediadoras de la
inflamación como citocinas y lipopolisacáridos bacterianos (11,12), hizo sospechar una implicación de
esta enzima únicamente en situaciones de inflamación. Las prostaglandinas derivadas de su acción no
estarían implicadas en procesos homeostáticos y, por
eso, su inhibición bloquearía la generación del dolor,
fiebre e inflamación pero no otras funciones fisiológicas (Fig. 1).
Estos argumentos sirvieron para desarrollar inhibidores selectivos de la COX-2 que pudieran tener
una eficacia clínica similar o aún mejor que la de los
AINE clásicos, pero con menos efectos adversos.
Los compuestos COXIB han constituido la primera
familia de inhibidores selectivos de la COX-2 e incluye el celecoxib (13) y el rofecoxib (14) como
compuestos de primera generación, y el valdecoxib,
el parecoxib y el etoricoxib, entre otros, en la segunda generación de moléculas. Son derivados diarilheterocíclicos y su selectividad para la COX-2 se debe
a su mayor tamaño molecular conseguido por la inserción de grupos sulfonamida o sulfona en su estructura (6). El mayor tamaño de la molécula impide
su ajuste dentro del punto de unión de la COX-1,
aunque puede unirse fácilmente a la estructura de la
COX-2. El celecoxib, por ejemplo, tiene una estructura muy similar a la del SC-560 (15), un inhibidor
selectivo de la COX-1, la diferencia está casi exclusivamente en la adición de un grupo sulfonamida.
Por ello, el celecoxib y el rofecoxib son inhibidores
muy selectivos de la COX-2, con un rango de 200 a
800 veces más selectivos para COX-2 que para
COX-1, dependiendo de la preparación o ensayo utilizado.
Tras el entusiasmo inicial y las expectativas lógicas
despertadas por los inhibidores selectivos de la COX2, se han realizado observaciones contradictorias sobre sus efectos analgésicos, antiinflamatorios y adversos. Estas observaciones van desde una falta real de
ventajas con el uso de inhibidores selectivos de la
COX-2 sobre los AINE convencionales (3,16), a una
opción ventajosa y mejorada en tratamientos similares
(17-19). Malmstrom y cols. (20) observaron en un estudio de doble ciego llevado a cabo en 272 pacientes
con dolor dental postoperatorio una eficacia analgési55
433
ca del rofecoxib superior a la del celecoxib y comparable a la del ibuprofeno, pero con mayor duración del
efecto (más de 24 h frente a 8,9 h). Los COXIB son
también efectivos en el tratamiento de la osteoartritis
y dolores de tipo reumático, como se concluye en muchos estudios (21). El efecto analgésico del celecoxib,
por ejemplo, fue estudiado en un total de 3.248 pacientes con esta patología en ensayos clínicos de fase
III. Los resultados muestran una buena tolerabilidad y
un efecto analgésico comparable al del naproxeno
(21) o, en otro estudio, comparable al del diclofenaco
pero con menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales (17). En pacientes con osteoartritis de
la rodilla o cadera, o con artritis reumatoide, el rofecoxib también ha mostrado una buena tolerabilidad y
una eficacia clínica comparable a la del diclofenaco
(22) y mejor tolerado que el naproxeno (23).
Otros estudios, sin embargo, no observaron una
ventaja real en el uso del rofecoxib y del celecoxib
sobre los AINE clásicos. El celecoxib, por ejemplo,
mostró una menor eficacia analgésica que el naproxeno en un ensayo clínico de fase III llevado a cabo
en pacientes con osteoartritis (24). Otros estudios
muestran que tanto el rofecoxib como el celecoxib
no son más efectivos que AINE convencionales como el ibuprofeno en el tratamiento de dolor e inflamación dentales (3).
Son también importantes las discrepancias observadas en la aparición de efectos secundarios. En un
estudio a doble ciego llevado a cabo en adultos sanos, por ejemplo, la toxicidad renal fue insignificante en los pacientes tratados con el inhibidor selectivo
de la COX-2 MK966. El tratamiento con indometacina, sin embargo, disminuyó significantemente la tasa
de filtración glomerular (25). En otros ensayos clínicos realizados en un número muy alto de pacientes
(26) la incidencia media de efectos renales adversos
tras tratamiento con celecoxib fue mayor que la observada con placebo y similar a la de otros AINE
convencionales. En ancianos sanos, la inhibición selectiva de la COX-2 no afectó de manera intensa las
funciones hemodinámicas renales, aunque los efectos sobre la excreción de sodio y la excreción de
prostaglandina E2 y 6-ceto-prostaglandina F1 alfa
fueron similares a los producidos por AINE como el
naproxeno (27). En algunos casos se ha observado
una incidencia de efectos indeseados, como dolores
de cabeza, diarrea, dolor abdominal y mareo (28), similar a la observada con el uso de inhibidores no selectivos de la COX y algunos autores han expresado
cautela y preocupación (29-31) ya que el uso de los
COXIB se ha asociado a perforación gástrica, intensificación de lesiones inflamatorias del colon (32),
elevación de la presión arterial (33), inducción de la
adherencia leucocitaria (33) y efectos sobre las funciones renales similares a los observados con los inhibidores no selectivos de la COX.
Con respecto al sistema gastrointestinal, algunos
ensayos clínicos han mostrado una tolerabilidad para
el celecoxib mejor que para el naproxeno (23) y para
el ibuprofeno (34). Dos ensayos clínicos recientes
(ver 35 para más detalles) han analizado extensivamente la incidencia de efectos de los COXIB sobre el
sistema gastrointestinal: el Vioxx gastrointestinal
outcomes research, VIGOR (36) y el Celecoxib longterm arthritis safety study, CLASS (37). El ensayo
VIGOR mostró que el uso de rofecoxib se asoció con
menos lesiones gastrointestinales altas que el uso del
naproxeno. El ensayo CLASS mostró unas ventajas
similares del celecoxib sobre el diclofenaco y el ibuprofeno, aunque en este caso la diferencia en la incidencia de complicaciones ulcerosas no fue estadísticamente significativa (35). A todo esto se une el
hecho de que los inhibidores de la COX-2 no participan en la agregación plaquetaria y, por tanto, no son
útiles en protección cardiovascularr en pacientes de
alto riesgo (38-40).
La segunda generación de inhibidores COXIB, parece ser más eficaz que la primera generación. El valdecoxib, por ejemplo, parece más efectivo que el rofecoxib en el alivio del dolor asociado con la cirugía
oral (41). Los ensayos clínicos están también demostrando que el valdecoxib podría ser mas seguro y más
efectivo que otros inhibidores de la COX en el alivio
del dolor ocasionado por cirugías menores (42), y su
profármaco inyectable, el parecoxib sódico, ha demostrado una mejor tolerancia gastrointestinal (GI)
que la del ketorolaco o la del naproxeno (43).
En los modelos animales de nocicepción también
se han observado resultados contradictorios. El SC58125, un inhibidor selectivo de la COX-2, fue efectivo en la prevención de la aparición de edema e hiperalgesia inducidos por carragenina (44). En este
caso, la dosis usada fue muy alta y, de acuerdo con
algunos autores, el efecto pudo deberse a una inhibición inespecífica de las COX (45). Chang y cols.
(14) observaron que el rofecoxib inhibió la inducción
de edema por carragenina y revirtió la hiperalgesia
con una potencia similar a la observada con la indometacina. Resultados similares se han observado con
el celecoxib (13,15) y el DFU (46). Sin embargo, en
reflejos de retirada registrados en animales con inflamación inducida por carragenina, no se observó una
actividad antinociceptiva significativa tras la administración aguda de celecoxib o de rofecoxib, tanto
en la inflamación de tejido blando como en la artritis
inducida por la administración de carragenina (8). En
la misma preparación, otros inhibidores no-selectivos de la COX fueron efectivos en la reducción de
las respuestas a los estímulos nocivos (Fig. 3)
En estudios similares, los efectos antinociceptivo
y antiinflamatorio de diferentes inhibidores de la
COX-2 en animales con inflamación inducida por carragenina fueron únicamente observados con dosis
capaces de inhibir la COX-1. A estas dosis, también
se observó una supresión significativa de la síntesis
de las prostaglandinas gástricas y erosiones en la
mucosa gástrica (45). En el modelo experimental de
granulomatosis crónica murina, un modelo de inflamación crónica, la aspirina fue más efectiva que los
inhibidores preferentes de la COX-2, nimesulida y
NS-398, en la inhibición de la inflamación (47).
Las discrepancias entre estos resultados podrían
estar relacionadas con la diferencia en los protocolos
de administración de los fármacos y con las distintas
Estimulación mecánica
(monoartritis)
120
% de la respuesta control
434
100
80
**
60
**
40
**
*
**
20
0
0,01
**
**
0,1
1
10
Dosis (µmol.kg-1)
S-flurbiprofeno
Dexketoprofeno
**
100
Rofecoxib
Celecoxib
Fig. 3—En experimentos realizados en animales con
monoartritis, la inhibición no selectiva de las isoenzimas de la COX por el dexketoprofeno trometamol y el
S-flurbiprofeno trometamol resultó en una antinocicepción potente y efectiva. Sin embargo, en experimentos similares, la administración de los inhibidores selectivos de la COX-2, el rofecoxib y el celecoxib, no causó
una reducción significativa de las respuestas nociceptivas. La razón de la carencia de efecto podría estar relacionada con un protocolo agudo de administración, pero
también es posible que una inhibición de ambas enzimas
de la COX se necesite para observar una antinocicepción rápida y efectiva (datos tomados de 8).
56
fases de la inflamación. De hecho, se ha demostrado
que los inhibidores selectivos de la COX-2 son efectivos contra la pleuresía inducida por la carragenina
cuando se estudiaron tres horas después de la administración de la carragenina (14,15). Sin embargo, no
se observó efecto alguno 6 horas después de la inducción de la inflamación, un lapso de tiempo en el
cual los inhibidores no-selectivos de la COX todavía
mostraron eficacia (48). Esta interesante observación
podría explicar los resultados contradictorios observados hasta ahora con los AINE, y ha llevado a la hipótesis de la existencia de un tercer tipo de ciclooxigenasa involucrada en nocicepción e inflamación
(49), confirmada recientemente (50). Es posible también que a pesar de la evidencia mostrada en los primeros experimentos, la COX-2 no está involucrada
tanto como la COX-1 en el desarrollo o mantenimiento de la inflamación. De hecho, los ratones carentes del gen responsable de la expresión de la
COX-2 mostraron una inflamación similar a la observada en animales normales (45,51,52). Sin embargo,
los ratones carentes del gen responsable de la COX-1
mostraron una reducción significativa de las respuestas inflamatorias (53).
LOS NUEVOS INHIBIDORES NO-SELECTIVOS
DE LA COX
Derivados trometamínicos de los S-AINE
La evidencia experimental sugiere que el bloqueo
de la síntesis de prostaglandinas en los tejidos periféricos no explica completamente las acciones analgésicas de los AINE (54). Las acciones en el sistema
nervioso central (55) podrían ser responsables de
muchos de sus efectos analgésicos. La búsqueda de
AINE con un lugar de acción preferentemente central
ha sido por ello un reto importante para muchos laboratorios. La mayoría de los AINE cruzan la barrera
hematoencefálica en grados variables, pero su estructura molecular es crítica para lograr una mejor
tasa de penetración. El ketoprofeno y el flurbiprofeno son ejemplos bien estudiados de inhibidores de la
COX no-selectivos con una importante, sino predominante, acción central. Estos AINE, dentro del grupo de los ácidos 2-arilpropiónicos, cruzan rápidamente la barrera hematoencefálica en humanos e
inducen potentes acciones antinociceptivas en varios
modelos de dolor. El efecto de estos compuestos en
la inhibición de la COX es estereoselectivo, debido
al enantiómero dextrorrotatorio (56). Además, aunque no parece que los enantiómeros R posean toxici57
435
dad gastrointestinal por sí solos, potencian su inducción, y el efecto ulcerogénico es mayor después de la
administración de mezclas racémicas que tras el tratamiento con enantiómeros S (57). El inconveniente
principal de estos AINE es su alta lipofilicidad, que
impide una absorción rápida por la mucosa digestiva.
Este problema se ha tratado de resolver potenciando
su hidrosolubilidad al incorporar a su estructura una
sal de trometamina. La sal de trometamina del dexketoprofeno, del S-flurbiprofeno o del ketorolaco tiene todas las propiedades del ácido libre pero se absorbe más rápidamente por la mucosa y causa menos
lesiones gástricas (58-60). En el plasma, sin embargo, la sal de trometamina se hidroliza rápidamente y
el dexketoprofeno o el S-flurbiprofeno recuperan su
lipofilicidad y su habilidad para penetrar en el sistema nervioso central. En consecuencia, la concentración alcanzada en el líquido cefalorraquídeo es mayor que la conseguida con los compuestos base y la
dosis terapéutica y el nivel de efectos secundarios no
deseados son más bajos (60).
La información disponible en ensayos clínicos de
los derivados trometamínicos es muy alentadora. El
Dexketoprofeno trometamol por ejemplo, es rápidamente absorbido después de la administración oral
en voluntarios sanos, alcanzando la máxima concentración en plasma entre 0,25 y 0,74 horas, mientras
que para el ácido libre este tiempo va de 0,5 a 3 horas (58,61). Su administración muestra una mejor tolerancia y una potencia analgésica más alta que con
el compuesto racémico (58,61). El dexketoprofeno
trometamol ha mostrando una buena eficacia en el
dolor dental post-operatorio, con un efecto analgésico más alto que el de la dipirona (62) y una acción
más rápida que la del ketoprofeno racémico (63). En
pacientes con migraña, la intensidad del dolor disminuyó significativamente 30 minutos después de la
administración oral de una única dosis de 25 mg de
dexketoprofeno trometamol, y la incidencia de los
síntomas que la acompañan (náusea, vómitos, fotofobia y fonofobia) se redujo significativamente después del tratamiento sin síntomas adversos serios
(64). En el tratamiento de la osteoartritis, dosis de 25
mg de dexketoprofeno trometamol fueron más efectivas y mejor toleradas que dosis de 50 mg de ketoprofeno (65), y la dosis oral de 50 mg redujo significativamente el grado de rigidez matinal en este tipo de
pacientes (66).
En estudios experimentales, el dexketoprofeno
trometamol es un depresor muy efectivo de los reflejos nociceptivos de la médula espinal. En ratas normales, sin inflamación, la potencia antinociceptiva
del dexketoprofeno trometamol fue comparable a la
436
de los opiáceos µ, no sólo en respuestas provocadas
por estimulación natural sino también en las provocadas por estimulación eléctrica (“wind-up”; 59, 79,
ver también abajo). En estos mismos experimentos,
el efecto antinociceptivo del dexketoprofeno trometamol fue significantemente mayor que el observado
con la mezcla racémica de ketoprofeno (67). En ratones no anestesiados, la efectividad antinociceptiva de
dosis orales de dexketoprofeno trometamol fue muy
alta y resultó más potente que la observada con el diclofenaco (68). También se han observado acciones
anti-inflamatorias y analgésicas muy efectivas tras la
administración de S-flurbiprofeno trometamol (69) y
del derivado trometamínico del ketorolaco, siendo en
este último caso su potencia analgésica comparable
con la de los opiáceos en situaciones de cirugía mayor (70). En animales con artritis inducida por carragenina, tanto el dexketoprofeno como el S-flurbiprofeno-trometamol fueron analgésicos muy efectivos
tras una administración sistémica aguda (8), mucho
más efectivos que los inhibidores selectivos de la
COX-2 celecoxib y rofecoxib (Fig. 3).
En conclusión, los S-enantiómeros de los derivados 2-arilpropiónicos combinados con sal de trometamina comparten todos los beneficios de los inhibidores no-selectivos de la COX con una fácil absorción y
menos efectos secundarios que sus compuestos principales, y son una buena opción en el tratamiento oral
de dolor de intensidad moderada a alta.
Nitro-AINE
No hay duda en la actualidad de que el óxido nítrico (NO) es un neurotransmisor y neuromodulador,
tanto en el sistema nervioso central como en tejidos
periféricos (71), y es un modulador importante de diversas funciones fisiológicas, como por ejemplo la
regulación del flujo sanguíneo, el tono vascular, el
control de la agregación plaquetaria, la actividad de
los mastocitos y la inflamación. El NO participa en
la actividad gastrointestinal, al estar involucrado en
el mantenimiento del flujo sanguíneo de la mucosa y
participar directamente en su integridad y reparación, exhibiendo propiedades gastroprotectoras contra varios tipos de agentes agresores. No obstante, la
presencia de altas concentraciones de NO se relacionan con procesos patológicos como la úlcera péptica
y las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino (71). Parece, por tanto que su efecto es dependiente de la concentración, y sólo concentraciones
bajas de NO son beneficiosas para la mucosa digestiva, con acciones similares a aquellas observadas con
las prostaglandinas. En este hecho se basó la hipótesis de que una combinación de los inhibidores de la
COX con moléculas donadoras de NO podría contrarrestar los efectos colaterales observados por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (72). Surgieron así los derivados de AINE liberadores de NO o
nitroAINE (NO-AINE) (73,74).
Los NO-AINE están básicamente formados por
tres moléculas: la molécula del AINE base, la molécula donadora de NO, y un espaciador que permite la
síntesis de diferentes estructuras (30). Existen al menos dos nitroderivados diferentes de la aspirina (NOASA), el NCX4215, un 2-acetoxibenzoato 2-(2nitroxi)-butil éster, y el NCX4016, un 2-acetoxi-benzoato
2-(2-nitroxi-metil)-fenil éster (30,75). Otro ejemplo
son los derivados del diclofenaco: nitrofenaco o ácido 2-((2,6-diclorofenil)amino) benzeneacético 4 (nitrooxi) butil éster (76,77) y el nitrosotiol éster del diclofenaco (78).
En la mayoría de los ensayos clínicos, sino en todos, los NO-AINE han mostrado un importante potencial terapéutico como agentes antiinflamatorios,
con menos incidencia de efectos secundarios que la
de sus compuestos originales y un perfil de seguridad
gástrica mejorado (77). Aunque la mayoría de la información disponible procede de experimentos en
animales, hay ya algunos estudios clínicos alentadores. En un grupo de voluntarios sanos, por ejemplo, el
tratamiento con nitroaspirina durante una semana no
indujo cambios macroscópicos en la mucosa gastrointestinal, en contraste con la toxicidad observada en la
mayoría de los voluntarios tratados con aspirina (79).
Sorprendentemente, los NO-derivados son, en la
mayoría de los estudios, más potentes que sus compuestos base. La nitroaspirina por ejemplo, muestra
una actividad antitrombótica más potente que la del
ácido acetil salicílico (80) y es más efectiva en la actividad antiplaquetaria en estudios in vitro (81).
Tanto la aspirina como la nitroaspirina muestran
en estudios experimentales una efectividad en la inhibición de la hiperalgesia inducida con carragenina
y las contracciones abdominales inducidas por ácido
acético en roedores, pero la potencia de la nitroaspirina fue dos veces mayor que la alcanzada por la aspirina (82). En los ensayos de retirada de la cola y de
comportamiento inducido por formalina, los efectos
antinociceptivos de la aspirina y la nitroaspirina fueron similares (82).
El NO-diclofenaco posee una actividad analgésica y
anti-inflamatoria similar a las observadas con diclofenaco, pero su toxicidad gastrointestinal es mucho menor (78). El NO-flurbiprofeno y el NO-ketoprofeno disminuyen significativamente la inflamación inducida
58
por carragenina intraplantar, con un nivel de toxicidad
gastrointestinal más bajo que el observado con los compuestos base (9). En el caso del naproxeno, la administración de su nitroderivado, el nitronaproxeno, causa
efectos antinociceptivos superiores al naproxeno en el
modelo de contracciones inducidas por ácido acético
(75). Tiene una actividad similar a la del naproxeno en
la reducción de la formación del edema, pero con mayor potencia (83) o mayor duración del efecto (84).
Tanto el nitroflurbiprofeno como el nitroketoprofeno
redujeron la respuesta proliferativa de las células T en
la artritis. El nitronaproxeno redujo significativamente
los niveles en plasma del factor de necrosis tumoral α
(TNFα) y de la interleukina 1 β (IL-1β), mientras que
el naproxeno redujo los niveles de IL-1β pero no los de
TNFα. Su tolerancia gastrointestinal en ratas es mayor
que la del naproxeno (83).
El NCX-701, o nitroparacetamol, es un agente antinociceptivo y antiinflamatorio efectivo en la inflamación de tejido blando tras su administración i.p.
(85), a pesar del hecho de que el paracetamol carece
de actividad antiinflamatoria (86,87). Además, el paracetamol causa toxicidad aguda del hígado mientras
que el NCX-701 parece ser mucho más seguro, debido a la actividad hepatoprotectora exhibida por el
NO (88,89). En nuestro laboratorio (Fig. 4) hemos
125
100
*
#
75
**
##
50
**
##
**
##
25
0
15
30
60
120
240
Dosis (µ mol.kg-1)
PARACETAM
480
Naloxona
NCX-701
Fig. 4—La administración aguda de paracetamol en animales sin inflamación no provoca efecto significativo
alguno. La administración de su derivado nitrado, el nitroparacetamol (NCX-701), es capaz de reducir de forma muy importante las respuestas nocivas a la estimulación mecánica (datos tomados de 90).
59
437
observado que el NCX-701 administrado i.v. en ratas
sin inflamación es efectivo como agente antinociceptivo en la actividad de unidades motoras aisladas
evocada por estimulación mecánica o eléctrica nociva (90). En esta situación, sin embargo, el paracetamol no mostró actividad significativa.
También observamos en animales con monoartritis o con inflamación de tejido blando que el paracetamol y el nitroparacetamol fueron compuestos antinociceptivos potentes y efectivos tanto por
administración intravenosa como por administración
oral (91). En este último caso, y en contraste con lo
observado por administración i.v., se observó una
importante reducción del nivel de la hiperalgesia en
tan sólo 30 minutos, un tiempo que no fue suficiente
para que el paracetamol causara una reducción significativa de las respuestas nociceptivas (91). Una absorción más rápida debida a la acción local del NO,
y por consiguiente un incremento en la cantidad del
fármaco absorbido, podría ser la causa del rápido
efecto del NCX-701. De hecho, en estos últimos experimentos, el NO-paracetamol fue eficaz en la reducción de la inflamación de tejido blando inducida
por la administración intra-plantar de carragenina,
una observación hecha también en otros experimentos (85). El efecto respalda un mecanismo de acción
diferente al de su compuesto base, ya que el paracetamol es un fármaco analgésico pero carece de acciones antiinflamatorias (86,87). No es posible aún
explicar el mecanismo de acción de el efecto antiinflamatorio del nitroparacetamol, sin embargo, algunos experimentos apuntan a la inhibición de las caspasas (92).
Existen además otras posibilidades que han de ser
tomadas en consideración. El nitroparacetamol, por
ejemplo, es muy efectivo en la reducción de las respuestas a la estimulación eléctrica repetitiva. Este tipo de estimulación induce un incremento progresivo
de las respuestas nociceptivas (wind-up) de las neuronas de la médula espinal (93, y referencias citadas)
y es mediado por los receptores N-metil D aspartato
(NMDA) (94,95) y neurokinina-1 (NK1) (96). Una
reducción de este fenómeno implica una modulación
de los circuitos medulares involucrados en su generación (93,97). Por lo tanto, es probable que el efecto
del NCX-701 tenga lugar en la médula espinal modulando las acciones excitadoras de los sistemas NMDA/NK1.
Otra posibilidad es que la liberación progresiva de
NO potencie el efecto antinociceptivo del paracetamol por medio de un mecanismo de acción diferente.
Los agentes donadores de NO pueden inducir pronocicepción o antinocicepción, aunque el efecto más
438
claro en los reflejos de retirada mediados por la médula espinal es antinociceptivo (98,99). La síntesis
del NO en el sistema nervioso central es mediada por
la isoforma neuronal de la NO sintetasa, que parece
estar positivamente modulada por la activación de
NMDA (100). Se ha sugerido que la liberación de
NO, como consecuencia de la activación del receptor
de NMDA, modula negativamente la liberación del
glutamato por el aumento de la concentración de monoaminas en el espacio sináptico (100). Por otro lado, la prostaglandina E2 (PGE2) facilita la liberación
del glutamato y del aspartato en la médula espinal
(101) y el bloqueo de la actividad de la COX podría
reducir los niveles de PGE2 y por consiguiente la liberación del glutamato.
La incidencia de efectos adversos es baja o casi
ausente después de la administración de nitroAINE.
En corazones de conejos sometidos a isquemia, la nitroaspirina causa una protección más marcada que la
aspirina (102) y la toxicidad gastrointestinal de la nitroaspirina es más baja que la de la aspirina después
de su administración oral (103). La nitroaspirina se
ha asociado con una reducción notable del daño gastrointestinal e incluso parece proteger la mucosa en
casos de choque hemorrágico (104-106) o de lesión
inducida por HCI y etanol (72). La administración
aguda del NO-flurbiprofeno o del NO-ketoprofeno en
ratas también se asocia a una menor toxicidad gástrica que la de sus compuestos base (103) y el nitrofenaco acelera de forma significativa la cicatrización
de úlceras gástricas en ratas (107). Los datos experimentales muestran que el efecto protector gastrointestinal es independiente de la inhibición de la COX,
y probablemente debido al NO. También se ha observado una protección contra el daño hepático en animales tratados con nitroaspirina (108) y la toxicidad
hepática, secundaria a la administración de paracetamol no se ha observado con nitroparacetamol (89).
En conclusión, los nitroderivados de los AINE son
fármacos muy prometedores en el tratamiento de dolor especialmente de origen inflamatorio y podrían
representar pronto una elección terapéutica importante como compuestos analgésicos orales.
TERAPIA COMBINADA DE AINE Y OTRAS
MOLÉCULAS
La administración conjunta de algunos inhibidores
de la COX con otros fármacos provoca una potenciación, o incluso una sinergia, de algunas de sus acciones farmacológicas (109). El resultado de esta
combinación es un mejor perfil terapéutico y una re-
ducción de los efectos secundarios, especialmente
aquellos relacionados con la toxicidad gastrointestinal y renal. Entre las combinaciones más estudiadas
se encuentran las de AINE con opiáceos y con agonistas α-2-adrenérgicos.
La administración combinada de opiáceos e inhibidores de la COX está siendo usada en la clínica como un sistema de ahorro en la administración de
opiáceos (110). Esta terapia parece ser muy efectiva
en el tratamiento del dolor causado por cirugía mayor e incluso en el dolor neuropático. En un estudio a
doble ciego en pacientes con cirugía abdominal superior, por ejemplo, la dosis de morfina requerida fue
menor cuando se administró junto con ketorolaco
(111). Una interacción similar fue observada con indometacina en pacientes con cirugía abdominal
(112). En este estudio, la duración de los requerimientos de morfina y la intensidad del dolor observado después de la cirugía fueron significativamente
menores en los pacientes que recibieron una terapia
combinada de morfina e indometacina que en aquellos que recibieron morfina y placebo. La mejora de
la eficacia analgésica del fentanilo por la administración de diclofenaco ha sido también evaluada en pacientes que sufrieron un reemplazo total de cadera.
Los pacientes que recibieron diclofenaco previamente a la administración del opiáceo mostraron una reducción significativa de la cantidad de fentanilo necesitado en comparación con el grupo que recibió
placebo (113). Efectos similares se han observado
con ketoralaco y morfina en el alivio del dolor postcesárea (114), y en el dolor oncológico (115), aunque
en estos casos no se observó una disminución de los
efectos adversos de la morfina.
La morfina o el ketorolaco son poco efectivos en el
tratamiento experimental del dolor neuropático cuando se administran de forma independiente. Sin embargo, su administración conjunta provoca una gran
analgesia (116). Se ha observado una sinergia potente
entre el ketorolaco y la morfina (109) en el test de la
formalina, y el pretratamiento con dosis subefectivas
de ketoralaco potencia significativamente el efecto de
la morfina en las respuestas nociceptivas a la distensión colorrectal nociva en ratas (117). En reflejos de
retirada, la potencia de la actividad antinociceptiva
producida por el fentanilo, agonista de los receptores
µ-opioides, fue aumentada cinco veces cuando se estudió en la presencia de dosis subefectivas del AINE
nitroparacetamol (Fig. 5). Además, la duración del
efecto analgésico del fentanilo se incrementó significativamente en presencia de nitroparacetamol (118).
El mecanismo mediante el cual ocurre la interacción entre los opiáceos (principalmente µ-opiáceos)
60
120
100
80
*
60
*
40
*
20
0
1
2
4
8
16
32
-1
Dosis (µmol.kg )
Fent
NOP-Fent
Fig. 5—La administración combinada de un AINE como
el nitroparacetamol y un opiáceo como el fentanilo resulta en un aumento de la actividad antinociceptiva mayor al observado cuando los compuestos son administrados aisladamente. La figura muestra el efecto
antinociceptivo del fentanilo en ausencia (Fent) y en
presencia de dosis subefectivas de nitroparacetamol
(NOP-Fent). En el análisis estadístico se compararon
ambos efectos (*p<0,05; **p<0,01; datos obtenidos en
nuestro laboratorio).
439
observada en las neuronas del área gris periacueductal. La inhibición de la actividad de la COX por los
AINE desviaría el metabolismo del ácido araquidónico hacia la vía de la lipooxigenasa. La activación del
receptor µ-opioide también causaría una activación
de la fosfolipasa A2 dando lugar a la producción de
más metabolitos de la lipooxigenasa que, a su vez,
activarían una conductancia dependiente de voltaje
que disminuye la duración de los potenciales de acción e inhibe la liberación de GABA. Esto también
es apoyado por otros estudios que han demostrado
una activación de esas conductancias por los agonistas de los receptores opioides (120).
La administración conjunta de AINE con agonistas α2-adrenérgicos potencia los efectos analgésicos.
El ibuprofeno administrado con el agonista α2-adrenérgico, tizanidina, por ejemplo, produce una analgesia más eficaz, y con menos efectos secundarios,
que la que se observa cuando los fármacos se administran por separado en pacientes que sufren dolor de
espalda, cuello u hombro (121,122). En estudios experimentales, la administración intratecal de ketoralaco combinado con el agonista α2-adrenérgico ST-91
causa un efecto antinociceptivo sinérgico en el test
de la formalina (109). La tizanidina y la clonidina
aumentan significativamente los efectos antinociceptivos y antiinflamatorios de los inhibidores de la
COX, nimesulida, meloxicam y naproxeno en roedores, con menor efecto ulcerogénico (123).
CONCLUSIONES
y los inhibidores de la COX no es claro. En varias
ocasiones se ha observado un efecto reversible del
antagonista opioide no selectivo naloxona (109,117).
Esto implica un efecto modulador en los receptores
opioides o, al menos, una acción antinociceptiva final mediada por estos receptores. Sin embargo, otros
estudios no mostraron reversión alguna después de la
administración de dosis altas del antagonista (118 y
referencias citadas) y las acciones antinociceptivas
de los inhibidores de la COX no son, en la mayoría
de los casos, reversibles por los antagonistas opiáceos
(8,109). Estos datos sugieren un mecanismo independiente o complementario a la modulación directa de
los receptores opioides. Han sido consideradas varias
hipótesis de los posibles mecanismos de acción
(109), teniendo en cuenta que este mecanismo podría
no ser único, dependiendo quizás del tipo de compuestos usados o del protocolo o sistema experimental. Vaughan y cols. (119) han descrito un interesante
mecanismo que podría explicar la interacción sinérgica entre los opiáceos y los inhibidores de la COX
61
En conclusión, los nuevos inhibidores de la COX
son agentes terapéuticos muy valiosos y prometedores, con un amplio rango de posibilidades en el tratamiento del dolor de intensidad moderada o incluso
alta, incluyendo el dolor neuropático. Los inhibidores selectivos de la COX-2 pueden ser útiles en muchas situaciones patológicas, especialmente en situaciones crónicas en las cuales no hay necesidad de
una protección cardiovascular. Sin embargo, la dosis
requerida parece ser crucial, y se necesitan más estudios para tener una clara discriminación entre eficacia y toxicidad. Otros inhibidores no-selectivos de la
COX, como los donadores de NO o los derivados de
sal de trometamina de los AINE clásicos han de ser
tomados seriamente en consideración como analgésicos de elección por administración oral. Estos no sólo exhiben una eficacia muy alta sino también un
perfil de efectos adversos sustancialmente mejorado,
manteniendo su actividad en la agregación plaquetaria y por consiguiente, en la protección cardiovascu-
440
lar. Los datos disponibles hasta ahora también muestran que la combinación de los inhibidores de la
COX con opiáceos, podría ser muy útil, tanto directamente en el tratamiento del dolor de alta intensidad
como en el ahorro de opiáceos. Ésta podría ser una
elección importante en el dolor oncológico o en cualquier otra patología que requiera el uso de opiáceos.
6.
7.
AGRADECIMIENTOS
8.
La mayoría del trabajo llevado a cabo por los autores y presentado aquí ha sido financiado por proyectos
de la Comunidad de Madrid (08.5/0068/2000) y por el
Ministerio de Ciencia y Tecnología (SAF2001-1048C03-03). E. Alfonso Romero-Sandoval es becario de
la AECI (programa de becas MUTIS). Javier Mazario
es becario del Ministerio de Educación Cultura y Deporte y Gema Gaitán es becaria del Ministerio de
Ciencia y Tecnología. Agradecemos al Profesor J. De
Lucio la revisión crítica de este artículo.
9.
10.
11.
CORRESPONDENCIA:
Juan F. Herrero
Departamento de Fisiología
Campus Universitario, Universidad de Alcalá de Henares
28871 Madrid
Tel.: +34 91 885 45 16 - Fax: +34 885 45 90
e-mail: [email protected]
12.
13.
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