Revista Argentina de Reumatología

Transcripción

Año 18 • Nº 1 • 2007
Año 18 • Nº 1 • 2007
Revista Argentina de
REUMATOLOGIA
Sociedad Argentina de Reumatología
SOCIEDAD ARGENTINA DE
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Revista Argentina de
REUMATOLOGIA
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[ sumario ]
7
13
20
26
32
35
Editorial
Embarazo y enfermedades autoinmunes
sistémicas
Articulo original
Cambios en la expresión
inmunohistoquímica del protooncogen bcl2
y apoptosis por acción de estimulación
colinergica en pacientes con síndrome de
Sjögren primario (SSp)
Articulo original
Compromiso cardíaco en hijos de madres
con Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
Caso clínico
Oligoartritis como forma de presentación
temprana de sarcoma granulocítico
Diagnóstico por imágenes
Poliartropatía Ocronótica
Actualización
Lupus eritematosos sistémico y embarazo
Revista Argentina de Reumatología • Año 18 • Nº 1
3
[ contents ]
7
13
20
26
32
35
Editorial
Pregnancy and systemic autoimmune
diseases
Articles
Changes in Bcl2 immunochemical
expression and apoptosis due to
cholinergic stimulation in primary Sjögren
Syndrome patients (SSp).
Articles
Cardiac compromise in children born from
mothers suffering from Systemic Lupus
Erythematosus (SLE).
Case Reports
Oligoarthritis as initial manifestation of
granulocytic sarcoma.
Radiologic Vignettes
Ochronotic Polyarthropathy
Review
Systemic Lupus Erythematosus and
pregnancy
5
[ editorial ]
Embarazo y enfermedades autoinmunes
sistémicas
Ricard Cervera y Francico Carmona*
Servicio de Enfermedades Autoinmunes. Instituto Clínico de Medicina y Dermatología
*Servicio de Ginecología. Instituto Clínico de Ginecología, Obstetricia y Neonatología.
Hospital Clínic, Barcelona, Cataluña, España.
La mayoría de las enfermedades autoinmunes sistémicas afectan preferentemente a mujeres y, por lo general, en
el período de edades que abarca la etapa fértil de la vida.
Por ello, no es infrecuente la coexistencia de embarazo y
enfermedad autoinmune sistémica, con todas las implicaciones (diagnósticas, terapéuticas y pronósticas) que ello
conlleva, tanto para la gestación como para la enfermedad
de base. Si bien hace tan sólo tres o cuatro décadas la existencia de estas afecciones era considerada una contraindicación para el embarazo y a las pacientes se las solía informar
en el momento del diagnóstico que no podrían tener hijos,
este pronóstico tan sombrío ha cambiado drásticamente
en los últimos años y el concepto actual es que la mayoría
de las pacientes podrán tener el número de hijos deseado,
es decir, tendrán una fertilidad similar a la de la población
general, aunque se precisará una monitorización estricta de
cada caso, dada la mayor morbilidad, e incluso mortalidad,
que puede existir tanto para el feto como para la madre1. La
creación de unidades clínicas interdisciplinarias, formadas
principalmente por clínicos expertos en enfermedades autoinmunes sistémicas, obstetras experimentados en el cuidado
de embarazos de alto riesgo y pediatras especializados en
perinatología, ha constituido el pilar básico de esta mejoría
en el pronóstico acaecida en los últimos años. Sin embargo,
Correspondencia
Dr. Ricard Cervera,
Servicio de Enfermedades Autoinmunes
Hospital Clínic, Villarroel, 170, 08036 - Barcelona
Tel./Fax: +34.93.227 5774
e-mail: [email protected]
es preciso diferenciar las problemáticas de las gestaciones en
cada enfermedad y aun en cada paciente en particular.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es la más representativa de las enfermedades autoinmunes sistémicas y
donde la relación embarazo-enfermedad es más conocida.
Casi el 90% de los pacientes con esta afección son mujeres
y, de ellas, aproximadamente el 70% se encuentran en la
edad fértil2. Asimismo, diversos estudios demuestran el papel favorecedor de las hormonas sexuales femeninas en el
desarrollo y la activación de la enfermedad3. En este mismo
número de la Revista Argentina de Reumatología, María
Carolina Auad4 efectúa una extensa y completa revisión
sobre esta relación embarazo-LES. Uno de los mayores
riesgos maternos en la gestación de la paciente con LES
es la reactivación de la enfermedad, principalmente la aparición de nefropatía o la posibilidad de que empeore una
nefropatía previa. En pacientes con enfermedad bien controlada al inicio de la gestación, el riesgo de exacerbación
oscila entre el 5% y el 10%, porcentajes que son similares
a los observados en las pacientes no embarazadas5. En la
mayoría de estos casos, se trata de brotes leves o moderados de lesiones cutáneas, trombocitopenia, pericarditis o
artritis, que suelen aparecer en la segunda mitad del embarazo o en el puerperio5. En cambio, aquellas pacientes cuyo
embarazo coincide con un período de actividad del LES
presentan empeoramiento en un 50%-60% de los casos.
La exacerbación de la nefropatía en la gestación y el puerperio puede ser muy grave, con el desarrollo de síndrome
nefrótico e insuficiencia renal6. Las pacientes con nefropatía lúpica tienen mayor tendencia a presentar preeclampsia (hasta un 30%) que las mujeres sanas. La presencia de
nefropatía activa desaconseja, por tanto, la gestación. Sin
embargo, la nefropatía lúpica en remisión no comporta un
mayor riesgo de reactivación durante el embarazo7, por lo
que éste puede planificarse si han transcurrido al menos
7
6 meses tras la normalización de los parámetros de afectación renal. También es motivo de contraindicación del
embarazo la utilización de diversos tratamientos inmunodepresores, principalmente ciclofosfamida, micofenolato
de mofetilo y metotrexato, por sus efectos teratogénicos.
Cuando resulte necesaria la administración de un fármaco
inmunodepresor, sobre todo en los casos de nefropatía, el
que ha demostrado una mayor seguridad es la azatioprina,
aunque su empleo se ha asociado a prematuridad y retraso
del crecimiento intrauterino. También resulta segura la administración de ciclosporina.
Por otra parte, la aparición de complicaciones fetales
en las gestaciones de pacientes con LES es superior a la
observada en la población general. Se han descrito mayores incidencias de abortos y pérdidas fetales, retraso
en el crecimiento intrauterino, prematuridad y mortalidad perinatal5-8. La aparición de estas complicaciones se
relaciona principalmente con la presencia de anticuerpos
antifosfolipídicos (AAF)9, aunque también pueden influir
otros factores de la enfermedad, como la existencia de nefropatía. La prevalencia de abortos espontáneos (pérdidas
fetales antes de la semana 20) en las gestantes lúpicas sin
AAF se sitúa en torno al 20% (cifra similar a la observada
en la población general), mientras que en las gestantes con
AAF alcanza el 80%-90% y la de muertes fetales (después
de la semana 20) es de alrededor del 7%. El retraso del
crecimiento intrauterino aparece en el 10%-23% de los
embarazos y la prevalencia de prematuridad oscila entre el
20% y el 50% en las pacientes con LES. Entre las causas
predisponentes a estas complicaciones están también los
AAF, la actividad de la enfermedad, el tratamiento inmunodepresor, la rotura prematura de membranas o la aparición de preeclampsia.
Mención especial requiere el desarrollo de lupus neonatal en el recién nacido, que es una complicación asociada
al paso transplacentario de anticuerpos anti-Ro (SS-A) y
anti-La (SS-B), que se caracteriza por la aparición de erupciones cutáneas generalizadas, visceromegalias y citopenias
de carácter reversible, así como, ocasionalmente, trastornos
del sistema de conducción cardíaco que pueden requerir
la colocación de marcapasos. Mayor gravedad reviste, en
cambio, el desarrollo de bloqueos cardíacos congénitos en
el feto, los cuales son poco frecuentes (aparecen sólo en el
1%-2% de los embarazos de pacientes portadoras de estos
anticuerpos) pero conducen muchas veces a insuficiencia
cardíaca y muerte fetal10.
8
El síndrome antifosfolipídico es una de las entidades
que más interés ha suscitado en los últimos años y entre
sus principales manifestaciones clínicas están el desarrollo de abortos y muertes fetales de repetición, así como la
aparición de otras complicaciones obstétricas (preeclampsia, eclampsia, síndrome HELLP, retraso del crecimiento
intrauterino y prematuridad)11. Aunque muchas pacientes
afectadas de este síndrome padecen también LES, algunas
se hayan afectadas de un síndrome antifosfolipídico primario. La prevalencia de AAF en la población obstétrica se
ha cifrado en un 2%-3%12. La incidencia de pérdidas fetales en las pacientes con AAF sin tratamiento puede llegar
a ser de hasta el 80%-90%. Estas pérdidas fetales pueden
ocurrir en cualquier momento del embarazo, aunque hasta
un 50% de los casos se presentan durante el segundo y tercer trimestre, a diferencia de lo que sucede en la población
general, en la que aparecen mayoritariamente en el primer
trimestre y son por causas no inmunológicas, como alteraciones morfológicas y cromosómicas. La administración
de tratamiento, principalmente aspirina y heparina, evita
en más del 80% de los casos las pérdidas fetales, aunque la
incidencia de retraso en el crecimiento intrauterino y prematuridad es muy elevada13.
El síndrome de Sjögren es poco frecuente antes de los 40
años, pero las mujeres jóvenes que lo padecen pueden sufrir en el embarazo el paso transplacentario de anticuerpos
anti-Ro (SS-A) y anti-La (SS-B) que pueden desencadenar
también la aparición de bloqueos cardíacos congénitos en
el feto y lupus neonatal en el recién nacido14.
La artritis reumatoidea tampoco suele presentar serios
problemas cuando coexiste con el embarazo, ya que las
formas con manifestaciones sistémicas suelen aparecer fuera de edades fértiles. Es una observación clínica frecuente
que los síntomas articulares suelen remitir durante el embarazo, aunque el curso de la enfermedad no se modifica
básicamente y las recurrencias en el puerperio son frecuentes15. Por lo que respecta a los efectos de la enfermedad sobre el embarazo, el índice de fertilidad es normal, pero se
ha descrito un ligero aumento en la frecuencia de abortos
espontáneos y de muerte perinatal, atribuible a la terapéutica empleada para el control de la enfermedad más que a la
propia artritis reumatoidea16.
La coexistencia de embarazo y esclerosis sistémica ha
sido escasamente estudiada. Aunque la esclerosis sistémica
suele diagnosticarse en mujeres que ya han cumplido los
40 años, no es extraña la existencia en los años previos de
manifestaciones clínicas sugestivas de la enfermedad. Por
otra parte, en nuestros días es cada vez más frecuente que
las mujeres planifiquen sus embarazos a edades más avanzadas. Por estos motivos, los estudios recientes de las gestaciones en pacientes con esclerosis sistémica no se limitan
a los embarazos tras el diagnóstico de la enfermedad, que
suelen ser una minoría, sino también incluyen el análisis
retrospectivo de los embarazos previos17. Las pacientes con
esclerosis sistémica presentan un mayor número de complicaciones obstétricas (abortos, muertes fetales, recién
nacidos con bajo peso y prematuridad), tanto antes como
después del diagnóstico de la enfermedad, por lo que requieren un estricto control médico-obstétrico-perinatológico. En cambio, el efecto del embarazo sobre la esclerosis
sistémica parece poco significativo, describiéndose tanto
ocasionales mejorías (11%) como empeoramientos (8%)
de la enfermedad17,18. Sin embargo, la existencia de afectación visceral grave, como alveolitis o fibrosis pulmonar,
contraindica el embarazo.
Existe todavía menos experiencia en la literatura sobre
vasculitis sistémicas y gestación1. De todas formas, el riesgo vendrá determinado por la gravedad de la afectación sistémica, fundamentalmente renal, por lo que muchas consideraciones clínicas pueden extrapolarse de la experiencia
obtenida en pacientes con nefropatía lúpica. La panarteritis
nudosa coincide raramente con la gestación, aunque en tal
caso debe considerarse una situación de alto riesgo para
el feto. No existen datos que sugieran que la enfermedad
se reactive durante el embarazo, aunque sí se han descrito
reactivaciones durante el puerperio. También la experiencia
en las vasculitis granulomatosas (granulomatosis de Wegener, vasculitis de Churg-Strauss) es anecdótica, pero hay algunos casos descritos en los que se reactivó la enfermedad
al final del embarazo. La coexistencia de embarazo y vasculitis por hipersensibilidad no es excepcional, aunque por
tratarse de cuadros con afectación fundamentalmente cutánea y curso benigno no suelen tener apenas repercusión en
el embarazo. Dentro de este grupo, únicamente la crioglobulinemia mixta y la púrpura de Schönlein-Henoch pueden
considerarse de riesgo, ya que suelen presentar, además de
la afectación cutánea, manifestaciones renales. Las vasculitis de células gigantes suelen aparecer en edades avanzadas
(arteritis de Horton) o son muy raras en nuestros países
(enfermedad de Takayasu) por lo que la coexistencia con la
gestación es nula o desconocida. La enfermedad de Behçet
es relativamente frecuente en nuestro medio y suele coincidir con la edad fértil de las mujeres, pero su repercusión
sobre el embarazo parece ser prácticamente nula, así como
la influencia de éste sobre la enfermedad19.
Las miopatías inflamatorias idiopáticas suelen aparecer
en mujeres de edad más avanzada y cursar con una grave afectación sistémica, por lo que la coexistencia con el
embarazo no suele ser frecuente. Sin embargo, cuando ello
ocurre suele haber una grave repercusión sobre el feto (aumento de abortos, muertes fetales, prematuridad y muerte
neonatal) y sobre la enfermedad20.
En los próximos años esperamos asistir a un aumento
de embarazos en mujeres afectadas de enfermedades autoinmunes sistémicas. El mejor control de estas enfermedades y el conocimiento más extendido de que su índice de
fertilidad no parece estar disminuido motivará un mayor
interés por parte de las pacientes en buscar el embarazo.
Será preciso, por tanto, considerar adecuadamente la planificación de estos embarazos para que se produzcan en los
momentos más adecuados de la evolución de la enfermedad y, por otra parte, una vez iniciada la gestación, deberá
insistirse en la necesidad de una acción coordinada entre
clínicos expertos en estas enfermedades, obstetras experimentados en el cuidado de embarazos de alto riesgo y, posteriormente, pediatras perinatólogos.
9
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[ artículo
original ]
Cambios en la expresión inmunohistoquímica
del protooncogen Bcl2 y apoptosis por acción
de estimulación colinérgica en pacientes con
síndrome de Sjögren primario (SSp)
M. Fourcade1,2,3, C. Auad1, E. Romanini1, M. Mamani1, A. Mónaco, A. Bedoya3, A. Secco1, M. L. Fonseca1,
L. Villalón2, A. Berra2, A. Catalán Pellet1
Servicio de Reumatología, Hospital Rivadavia; 2Laboratorio de Microbiología e Inmunología Ocular, Departamento de Patología, Facultad de
Medicina, UBA; 3Departamento de Biología, CBC – UBA.
1
RESUMEN
SUMMARY
El síndrome de Sjögren es una enfermedad reumática autoinmune,
sistémica, que supone la destrucción de la glándula exocrina y órganos internos por medio de grandes infiltraciones mononucleares
asociadas con los anticuerpos Ro/SSA, La/SSB y factores reumáticos, ambos síntomas principales de los factores celulares y humorales de la xeroftalmia y la xerostomía. Los infiltrados mononucleares
más comunes son los linfocitos CD4, CD8 y B. Los pacientes que sufren de síndrome de Sjögren corren el riesgo de desarrollar linfoma
no Hodgkin. El linfoma folicular es el resultado de una traslocación
no homóloga cromosómica 14; 18 produciendo la desregulación de
la transcripción y síntesis de la proteína Bcl2. Las proteínas de la
familia Bcl2 son reguladores clave de la apoptosis, que estimulan
la supervivencia de la célula. Otros grupos de la familia Bcl2 son
estimuladores pro-apoptóticos. El comportamiento de las células dependerá de la concentración de los dos miembros de la familia.
Objetivos: Los niveles de expresión y apoptosis de Bcl2 en la glándula salival menor pre y pos-tratamiento con agonistas colinérgicos.
Pacientes y métodos: Diagnóstico del síndrome de Sjögren según
los criterios europeos. Se reclutaron 10 pacientes, a quienes se estudió durante 5 meses y se los trató con 15 mg de clorhidrato de
pilocarpina en cápsulas orales de 5 mg cada 8 horas. Se llevaron a
cabo biopsias pre-tratamiento y pos-tratamiento desde el día cero
(antes del tratamiento) hasta el quinto mes (después del tratamiento). Antes de ingresar al estudio clínico, los pacientes SSp voluntarios firmaron el consentimiento informado y el estudio se realizó
según las normas de buenas prácticas clínicas. Se evaluó la expresión Bcl2 mediante técnicas de inmunohistoquímica y la apoptosis
nucleotidil transferasa-peroxidasa mediante técnicas in situ.
Diseño del estudio: Abierto, longitudinal, autocontrolado.
Sjögren syndrome is a sistemic autoimmune rheumatic disease that
involves exocrine gland destrucción and internal organs by means
large mononuclear infiltrates in association with autoantibodies
Ro/SSA, La/SSB and Rheumatoid factor; both celular and humoral
factors leading symptoms of xerophtalmia and xerostomia. Classical mononuclear infiltrates consist in CD4, CD8 and B lymphocytes.
Patients suffering from Sjögren syndrome have a risk to develop
lymphoma no Hodgkin. Folicular lymphoma results from non homologous cromosomic traslocation 14 :18 disrregulating transcription and syntesis of Bcl2 protein. Bcl2 family proteins are apoptotic
key regulators, promoting cell survival, other Bcl2 family group are
pro-apoptotic promoters. The cell behavior shall depend of the
concentration of two family members.
Objetives: Bcl2 expression and apoptosis level in minor salivary
gland pre and post-treatment with cholinergic agonists.
Patients and Methods: Sjögren syndrome diagnosis according to
european criteria. 10 patients were recruited, studied during 5 months, treated with 15 mg/day oral Pilocarpine Clorhidrate capsules,
5 mg/8h. Pre and post-treatment biopsies were performed during
day cero (pre-treatment) to fitht month (post-treatment). Previously enter to clinical study, voluntary SSp patients signed informed
consent and conducted under GCP guidelines. Bcl2 expression was
evaluated by immunochemistry and apoptosis by means nucleotidil
tranferase-peroxidase in situ technique.
Study design: Open, longitudinal, autocontrolled.
Results: Pre-treatment showed intense mononuclear infiltrates in
interstitial and periductal glandular tissue with high Bcl2 expression (4 ++++). Post-treatment showed a decrease of mononuclear
infiltrates from scores 4 to 2 and some cases 4 to 1. Presence of
13
Resultados: El pre-tratamiento mostró un intenso infiltrado mononuclear en el tejido intersticial y periductal con una alta expresión de
Bcl2 (4++++). El estudio pos-tratamiento mostró una disminución de
infiltrado mononuclear de 4 a 2 y en algunos casos de 4 a 1. Presencia de cuerpos apoptóticos en la fase previa al tratamiento, principalmente en áreas periductales e intersticiales con infiltrado mononuclear (4++++). El estudio pos-tratamiento mostró una disminución
de 4 a 2 en las áreas mencionadas, 70% p <0,05, a pesar de que el
ducto mantuvo marcadas expresiones de cuerpos apoptóticos.
Conclusión: La estimulación colinérgica no sólo afecta a las glándulas exocrinas sino que también podemos suponer una actividad
parasimpaticomimética en las células linfoides mononucleares por
medio de señales de transducción de apoptosis no esclarecida aún.
El tratamiento con agonistas colinérgicos como la Pilocarpina evidencian una mejoría de la histopatología y de aspectos clínicos en
los pacientes SSp.
apoptotic bodies in pre-treatment phase meanly in mononuclear infiltrates, periductal and interstitial areas (4++++), Post-treatment
decreased from 4 to 2 mentioned areas, 70% p <0.05, despite ductus, kept strong apoptotic bodies expression.
Conclusion: Cholinergic stimulation affects not only exocrine
glands but also we can speculate parasimpatomimetic activity on
mononuclear lymphoid cells througout apoptosis signal transduction pathways no yet cleared. Cholinergic agonist treatment as Pilocarpine evidencied histopatological and clinical improvement in
SSp patients.
Introducción
es equivalente tanto para SSp o SSs, fue estimado 44 veces
mayor comparado con la población normal8. Estudios de
cohortes han demostrado una fuerte asociación (Odds Ratio=13) de aparición de linfoma no Hodgkin en pacientes
con SSp9. Ignoramos si este mismo porcentaje se cumple en
nuestro país.
Algunos investigadores han propuesto que la linfomagenesis es un proceso que involucra pasos secuenciales de
activación de protooncogenes, mediante traslocaciones o
mutaciones que alteran el funcionamiento regulatorio celular10,11. El linfoma folicular resulta de la traslocación no
homóloga cromosómica 14; 1811 produciendo la desregulación de la transcripción y síntesis del protooncogen
Bcl2. Dicha traslocación confiere ventajas adaptativas de
supervivencia celular previniendo la apoptosis. A pesar de
la desregulación de Bcl2 parece ser ésta no suficiente para
producir el fenotipo linfomatoso12. Los miembros de la familia de proteínas Bcl2 son reguladores clave de la apoptosis, programa de suicidio celular, crítico durante el desarrollo, balance homeostático de tejidos y protección contra
patógenos. Bcl2 promueve la sobrevida celular inhibiendo
ciertos tipos de adaptadores necesarios para la activación
de proteasas (Caspasas), llevando estas últimas al desmantelamiento de la célula13. Por lo menos fueron identificados
15 miembros de la familia Bcl2 en células de mamífero y
otros tantos en virus14.
El síndrome de Sjögren (SS) es una afección reumática autoinmune, sistémica, se caracteriza por infiltrados mononucleares en asociación con la producción de autoanticuerpos
mediando la destrucción de glándulas exocrinas y endocrinas, se puede clasificar en primario (SSp) cuando se presenta
solo o secundario cuando acompaña a una enfermedad del
tejido conectivo (SSs)1. La infiltración progresiva linfoplasmocitaria de glándulas salivales y lacrimales resultante
conlleva a la destrucción glandular disminuyendo el flujo
salival (xeroftomía) y lacrimal (xeroftalmia), siendo estos los
aspectos más prevalentes del SS2. Síntomas adicionales del SS
representan manifestaciones glandulares y extraglandulares,
hipergammaglobulinemia, producción de autoanticuerpos
como anti Ro/SSA, La/SSB y factor reumatoideo, normalmente detectados en el suero, saliva y en glándulas salivales
in situ3. Los linfocitos infiltrantes de glándulas salivales y lacrimales en el SS, consiste predominantemente en linfocitos
T CD4 45-50%, 20% linfocitos T CD8, 20% linfocitos B4.
Los pacientes con síndrome de Sjögren tienen un
marcado aumento del riesgo en desarrollar linfoma B no
Hodgkin a nivel de glándulas salivales y lacrimales respecto de otras enfermedades autoinmunes5,7. El linfoma B no
Hodgkin representa la mayor complicación en la evolución
de los pacientes con SS. El riesgo de desarrollar linfoma
14
Dentro de la familia Bcl2 existen miembros con actividad pro-apoptótica y anti-apoptótica, la promoción a apoptosis o sobrevida celular dependerá de la relativa concentración de los mismos, funcionando a modo de reostato en el
mecanismo de muerte celular programada15,16, (Figura 1Ref
17). El Bcl2 reside en la cara citoplasmática de la membrana
externa mitocondrial, retículo endoplásmico y membrana
nuclear, registrando posibles daños hacia esos compartimentos celulares. Afecta de este modo el comportamiento
celular, mediante la modificación del flujo en la membrana
mitocondrial de pequeñas moléculas o proteínas18.
Apoptosis o muerte celular programada es un importante mecanismo fisiológico para eliminar clones de linfocitos T autorreactivos así como defectos en la secuencia
apoptótica podría ser un factor clave en el desarrollo de
autoinmunidad19,20,21.
El Fas es una proteína de superficie de la super familia
de los receptores de TNF y factores de crecimiento expresados constitutivamente o inducidos después de la activación de diferentes tipos celulares incluyendo linfocitos T.22
La apoptosis mediada por Fas y en adición la vía mediada
por perforinas constituyen los mecanismos asesinos de linfocitos T CD8 citotóxicos.21
En modelos murinos, defectos en las señales por mutaciones en la vía Fas o FasL, produce inactivación de la
apoptosis desencadenando autoinmunidad como también
linfoadenopatía.22
La destruccion del tejido glandular y la pérdida de la
función secretoria en el SS es dependiente de la activación
de la apoptosis23.
La interacción de diferentes factores inhibitorios o inductores pueden llevar a la célula a la activacion de la apoptosis o la sobrevida; la comprensión de la interacción de
estos factores contribuye en una mejor comprensión sobre
la gran variedad de diferentes estímulos que pueden alterar
este delicado equilibrio, que contribuyen en la patogénesis
autoinmune y en otras enfermedades donde la sobrevida
celular se encuentra alterada como cáncer, infecciones virales, desórdenes neurodegenerativos, etc.24,25 En el SSp se
observa una marcada expresión de FAS y su ligando FASL
y aumento de la tasa de apoptosis en el tejido epitelial de
glándulas salivales. Dicha observación ha llevado a proponer que dicho mecanismo podría jugar un rol importante
en la destrucción glandular exocrina en el SSp26,27.
En trabajos previos, hemos demostrado la posible acción inmunomoduladora de los agonistas colinérgicos en
pacientes con síndrome de Sjögren28 (Resúmenes SAR
2002,2003,2005,2006). Investigadores han demostrado la
presencia de receptores muscarínicos colinérgicos en células mononucleares29,30,31. Los receptores colinérgicos
muscarínicos median funciones vitales, los eferentes nerviosos vagales periféricos están relacionados con el in-put
inhibitorio de secreción de TNF en modelos animales de
endotoxemia32. Los eferentes vagales distribuidos a través
del sistema retículoendotelial, y otros órganos periféricos,
transmiten las señales a células inmunocompetentes; sin
embargo algunos trabajos no demostraron la acción de la
muscarina intravenosa para inhibir la secreción de TNF en
modelos de toxemia. Estos datos sugerirían que los receptores colinérgicos muscarínicos periféricos no tendrían un
rol esencial durante el shock endotoxémico.
La subunidad alfa 7 del receptor nicotínico es el único
receptor colinérgico reconocido de mediar efectos antiinflamatorios a nivel periférico33.
Estudios de eficacia y seguridad de Clorhidrato de Pilocarpina oral han demostrado su efectividad en el tratamiento del complejo SICA en pacientes con SS.34,35
El presente trabajo se propuso investigar la expresión
diferencial de la proteína Bcl2 y nivel de apoptosis con agonistas colinérgico-muscarínicos en pacientes con síndrome
de Sjögren primario.
Objetivo
Evaluar la expresión de Bcl2 y el grado de apoptosis en
glándulas salivales pre y pos-tratamiento con agonistas colinérgicos.
Pacientes y métodos
El diagnóstico de SSp se efectuó según criterios europeos1.
Se estudiaron 10 pacientes de sexo femenino 61 ± 5 años,
tiempo de evolución de la enfermedad: 10 años.
Los pacientes SSp recibieron Clorhidrato de Pilocarpina 15 mg/día en comprimidos, repartidos en tres tomas de
5 mg/ cada 8 hs, y se evaluaron los efectos del tratamiento
durante 5 meses.
Previo al estudio, los pacientes voluntarios firmaron el
consentimiento informado. El estudio fue conducido según las normas de buenas prácticas clínicas.
Se efectuaron biopsias de glándulas salivares menores
pre-tratamiento y pos-tratamiento; a los cinco meses éstas
15
Figura 1. Acción del Bcl2. El Bcl2 inhibe el goteo de Citocromo C que permite la formación del apoptosoma y la consecuente inducción de
apoptosis. Imagen modificada por Fourcade, MG. Ref.(17).
fueron congeladas a -80ºC. Se realizó el score Chisholm6
para determinar el grado de infiltrado mononuclear en glándulas salivales menores en el SSp. Por inmunohistoquímica
se evaluó la expresión de Bcl2 y por la técnica de TUNEL
se determinó la apoptosis según fabricante (ApopTag® Peroxidase In Situ Apoptosis Detection Kit).
Diseño del estudio
Abierto, autocontrolado, longitudinal. Se aplicó test de
rangos señalados de Wilcoxon para evaluar los datos, con
una significancia p <0,05, IC 95%; Programa Prisma GraphPad versión IV.
Marcación in situ de células apoptóticas
La fragmentación de DNA durante la apoptosis fue detectada in situ mediante TUNEL. Secciones de 5 mm de tejido
glandular salival fueron cortadas por crióstato, deshidratadas y fijadas con 10% paraformalaldehído/PBS por 30 minutos y lavados con TBS. La actividad endógena de la peroxidasa fue inactivada con 0,1% de H2O2 en TBS 2 veces
de 15 minutos, seguido de lavado con TBS. Las secciones
fueron equilibradas con buffer de thymidine-dioxynucleotidyl tranferasa terminal (TdT) (0,5 M cacodylate, pH 6,8,
1 mM CoCl2, 0,5 mM dithiothreitol (DTT), 0,05% BSA
and 0,15M NaCl) a 37°C plus buffer TdT con 0,1 U/ml
TdT y 8 nmol/ml de digoxigenina conjugada con dUTP, se
16
incubó en cámara húmeda por una hora a 37°C. La reacción fue bloqueada con lavado de TBS suplementado con
2% de suero fetal bovino seguido de antidigoxigenina IgG
diluida en 5 mg/ml del suero de bloqueo en incubación de
1 hora. Después del lavado en TBS y 10% de un pool de
suero humano en 2% de suero fetal bovino y TBS, las secciones fueron incubadas con anticuerpo conjugado HRP
de conejo anti-cabra diluido 1:100 (DAKO A/S, Glostrup,
Denmark) en suero de bloqueo durante 1 hora. Después
del lavado con TBS, las células fueron visualizadas con buffer AEC conteniendo H2O2 durante 15 minutos. Todos
los pasos, excepto la incubación con TdT, se realizaron a
temperatura ambiente. Las secciones fueron incubadas con
hematoxilina para recuento celular.
Para evaluar la expresión de Bcl2 se puntuó el Score de
0 a 4 cruces y se analizó dichas muestras por medio de tres
anatomopatólogos independientes entre sí.
Resultados
La inmunohistoquímica pre-tratamiento mostró un intenso infiltrado mononuclear intersticial y periductal con
fuerte marcación para el protooncogen Bcl2 con un Score
de 4 (++++); no se evidenció expresión Bcl2 en acinos. Postratamiento se observó una significativa disminución de la
expresión Bcl2 en el infiltrado mononuclear inflamatorio
que cambió de 4 a 2 cruces y en algunos casos a 1 cruz. El
epitelio ductal sostuvo la expresión de Bcl2.
La presencia de cuerpos apoptóticos se evidenció en núcleos de infiltrados mononucleares, epitelio periductal e intersticial con score de 4 (++++), también a nivel del epitelio
ductal y acinar pre-tratamiento. Pos-tratamiento descendió
la expresión de grado 4 (++++) a grado 2 (++) o 1 (+) tanto de Bcl2 como la presencia de cuerpos apoptóticos en el
infiltrado inflamatorio e intersticio, 70% (p <0,05), sin embargo Bcl2 mantuvo su nivel de expresión a nivel ductal.
Los pacientes tuvieron mejoría significativa de la lesión histológica y de parámetros clínicos tanto objetivos
como subjetivos post-tratamiento, clínica, test oculares y
lagrimales.
Expresión inmunohistoquímica de Bcl2 en glándulas
salivales menores SSp (40x)
Izquierda: infiltrado mononuclear con alto grado de expresión Bcl2 en epitelio de glándula salival, correspondiente a SSp Grado 4, previo al tratamiento.
Derecha: epitelio de la glándula salival tras cinco meses del tratamiento descripto en Materiales y métodos. La
expresión Bcl2 ha disminuido notablemente. La condición
corresponde a SSp Grado 1.
A
C
B
D
Figura 2.
A. Glándula salival SSp, pre-tratamiento. Expresión periductal e intersticial de Bcl2.
B. Expresion Bcl2 en infiltrado mononuclear.
C. Glándula salival SSp. Expresión Bcl2 pos-tratamiento.
D. Descenso de la expresión Bcl2 tantos en ductos e infiltrado mononuclear.
Apoptosis en glándulas salivales menores de pacientes SSp
(40x)
Izquierda: intenso infiltrado mononuclear y marcado
grado de apoptosis en epitelio de glándula salival, pre-tratamiento de SSp grado IV. Derecha: tras el tratamiento, no
se evidencian signos de apoptosis. La condición corresponde a SSp Grado 1.
C
A
B
D
Figura 3.
A. Nivel de apoptosis en glándulas salivales SSp. Pre-tratamiento.
B. Infiltrado mononuclear en franca apoptosis.
C. Nivel de apoptosis en glándulas salivales SSp. Pos-tratamiento.
D. Descenso del nivel de apoptosis.
Discusión
Los reportes de M. Ohlsson y col.27 indican por un lado
una baja frecuencia de apoptosis a nivel ductal como también a nivel de infiltrados inflamatorios. Nuestros estudios,
realizados en glándulas salivales de pacientes SSp, muestran
claramente una elevada presencia de cuerpos apoptóticos a
nivel ductal y a nivel de infiltrados inflamatorios, también
se observó expresión concomitante de Bcl2 a nivel ductal,
intersticial y de infiltrados inflamatorios, no evidenciándose la presencia de ambos marcadores en el epitelio acinar.
En trabajos anteriores, demostramos que durante la estimulación colinérgica se encontró asociación de linfocitos
T CD8 a nivel ductal y marcado descenso infiltrante de linfocitos T CD4 en glándulas salivales de pacientes SSp, ello
podría sugerir una posible acción colinérgica pro-apoptótica sobre ciertos subtipos linfocitarios; dicho modelo podría explicar la mejoría histopatológica evidenciada por el
descenso de grados Chisholm6 de grado 4 a 1 o cero en
biopsias de glándulas salivales en pacientes SSp y mejoría
en los parámetros de flujo salival. Durante el tratamiento
de los pacientes SSp con Pilocarpina, ciertos infiltrados inflamatorios son más susceptibles a la apoptosis a pesar de
la expresión Bcl2, a diferencia del epitelio ductal, el mismo
contrarresta la apoptosis a través de la expresión de Bcl2
como regulador anti-apoptótico.
El balance de moléculas pro y anti-apoptóticas jugaría un
rol importante en la sobrevida o muerte celular programada16,23,24 y su incidencia en el desarrollo de neoplasias linfomatosas5 en el SSp. El tratamiento con agonistas colinérgicos
muscarínicos como la Pilocarpina ha evidenciado mejorar la
histopatología y aspectos clínicos en pacientes SSp28,34,35.
17
Conclusiones
Bibliografía
1. En el SSp, la estimulación colinérgica muscarínica no
sólo ejerce su acción parasimpaticomimética sobre las
glándulas salivales menores sino también a nivel de infiltrados inflamatorios mononucleares. Si bien el mecanismo de acción colinérgica en estos últimos aún no
está esclarecido, podría tener efectos en las señales de
transducción pro y anti-apoptóticas.
2. El estudio actual y trabajos precedentes nos llevarían a
especular en una posible doble acción parasimpaticomimética del Clorhidrato de Pilocarpina oral:
A. A nivel del tejido exocrino glandular salival, lacrimal, etc.
B. A nivel de poblaciones mononucleares linfocitarias
específicas con expresión de receptores colinérgico-muscarínicos funcionales ejerciendo acciones
antiinflamatorias, demostrado por el descenso del
infiltrado mononuclear.
3. El tratamiento con agonistas colinérgicos muscarínicos
como la Pilocarpina ha evidenciado mejoría de la histopatología y de aspectos clínicos en pacientes con SSp.
4. Nuestros resultados nos sugeriría una posible acción
inmunomoduladora colinérgico-muscarínica. Es necesario llevar a cabo estudios clínicos de mayor envergadura para verificar dicha hipótesis.
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19
[ artículo
original ]
Compromiso cardíaco en hijos de madres con
Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
V. Bellomio, A. Spindler, E. Lucero, A. Berman, S. Berman*, R. Sueldo, J. Molina, H. Berman
Servicio –Cátedra de Reumatología– Facultad de Medicina, UNT. Hospital Angel C. Padilla
*Servicio de Cardiología, Hospital de Niños, Tucumán
RESUMEN
SUMMARY
Objetivo: Analizar la presencia de trastornos de la conducción tempranos y tardíos en hijos de madres lúpicas y su asociación con
anti-Ro/SSA.
Material y método: Se estudiaron 41 hijos de 29 madres con LES
(criterios ACR), a quienes se les realizó evaluación cardiovascular,
ECG y serología para anti-Ro/SSA a los neonatos y a las madres. Se
analizaron variables relacionadas al embarazo, puerperio y al LES.
Resultados: La edad X de los hijos al momento de la evaluación
fue 9.6 años (DS 8.8). En 29 embarazos (71%), las madres tenían
diagnóstico previo de LES, tiempo de evolución de la enfermedad
X 7.4 años (DS 6). Once de ellas (27%) reactivaron su enfermedad
durante el embarazo. El 31% de las madres (9) fueron anti-Ro positivas. Sólo 2 niños fueron anti-Ro positivos, ninguno de ellos con
lupus neonatal. Tres niños (7%) presentaron patología cardíaca al
nacer: 1) Niña con bloqueo cardíaco congénito (BCC) que requirió
marcapasos y falleció a los 3 años de edad por insuficiencia cardíaca secundaria a miocardiopatía dilatada; 2) Niño con bradicardia
transitoria; 3) Niña con malformación cardíaca severa. Ninguno de
ellos fue anti-Ro positivo. La presencia de anti-Ro en madres con
LES no se asoció a complicaciones del embarazo, enfermedades
neonatales, patología cardíaca ni reactivación del LES (p=NS)
Conclusión: En esta población de madres lúpicas, la presencia de
anti-Ro/SSA no se asoció a compromiso cardíaco en sus hijos.
Cardiac involvement in children of mothers
with Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
Palabras clave: Bloqueo cardíaco congénito; anti-Ro/SSA;
cardiopatía LES.
Objective: To analyze the occurrence of conducting system pathology, early or late, in children of mothers with SLE and the association with anti-Ro/SSA antibodies.
Material and Methods: We studied 41 children of 29 mothers with
SLE (ACR criteria), whom did cardiovascular evaluation, EKG and
anti-Ro/SSA antibodies for newborns and the mothers. We analyze
variables related with pregnant, puerperal period and SLE.
Results: At moment of cardiovascular evaluation, mean age of children was 9.6 years (SD 8.8). In 29 pregnants (71%), the mothers
had previous diagnosis of SLE, evolution time of SLE x 7.4 years
(SD 6). Eleven of these mothers (27%) activated her SLE ; 9 mothers
(31%) were anti-Ro/SSA possitive. Only 2 children were anti-Ro/SSA
positive, nobody with neonatal lupus. Three children (7%) showed
cardiac involvement at birth: 1) A girl with congenital heart block
(CHB), she required a pacemarker and death at three years-old by
cardiac failure derived of dilated cardiomyopathy; 2) A boy with
transient bradycardia; 3) A girl with severe cardiac malformation.
None of them with anti-Ro/SSA antibodies. The presence of anti-Ro
antibodies was not associated with pregnant complications, neonatal diseases, cardiac involvement or SLE reactivation (p=NS).
Conclusion: In these population, Anti-Ro/SSA was not associated
with cardiac involvement in children of mothers with SLE.
Key Words: Congenital heart block; anti-Ro/SSA; SLE cardiopathy.
20
Introducción
La prevalencia de bloqueo cardíaco congénito (BCC) en
hijos de madres anti-Ro/SSA positivas oscila entre el 0–
5%1,2. Algunas series describen un alto requerimiento de
marcapasos (hasta 66%) y una mortalidad de hasta el 19%
en el período intrauterino o en las primeras semanas de
vida3,6. Los anticuerpos anti-Ro/SSA maternos atraviesan
la barrera placentaria a partir de la semana 16 de gestación7
y pueden inducir miocarditis en el corazón fetal (depósitos
de IgG, C1q, C4, C3d, C6, C9 y fibrina) resultando en la
subsecuente fibrosis del sistema de conducción manifestado clínicamente como bloqueo aurículoventricular permanente. Estos anticuerpos pueden ser además arritmogénicos por acción directa sobre los canales de calcio o por
interferir en la apoptosis del miocardiocito8.
Durante el seguimiento de niños con BCC, algunos de
ellos fueron positivos para autoanticuerpos o desarrollaron
enfermedades del tejido conectivo en forma tardía9,10. Por
otro lado, se han descripto pacientes con diagnóstico tardío
de trastornos de la conducción, cuyas madres desarrollaron
posteriormente LES o Síndrome de Sjögren11-13.
Michaelson y col.14 siguieron prospectivamente 102
pacientes con BCC, pero libres de síntomas hasta los 15
años de edad. De ellos, sólo el 50% había sido diagnosticado en el período intrauterino o neonatal. En este grupo
fallecieron 11 pacientes, 5 sin síntomas previos (muerte
súbita). Esto sugiere la posibilidad de que hijos de madres
con LES y anti-Ro/SSA puedan ser subdiagnosticados al
nacer, y presentar tardíamente complicaciones cardíacas
asociadas al sistema de conducción. Se conoce además,
que entre un 4-20% de casos de BCC detectados al nacer,
no están asociados a malformaciones cardíacas macroscópicas y las madres no presentan anticuerpos anti-Ro/SSA
detectables8.
El propósito de nuestro estudio fue analizar la presencia de trastornos de la conducción (tempranos y tardíos)
en hijos de madres con LES y establecer su asociación con
anticuerpos anti-Ro/SSA.
Material y métodos
Se estudiaron en forma consecutiva a 41 hijos de 29 madres
con LES (criterios ACR15), de cualquier edad al momento
de la evaluación, a quienes se les realizó ECG y examen
clínico cardiovascular. Los neonatos (hasta 28 días de nacidos) y los niños fueron evaluados por cardiólogos pediaRevista Argentina de Reumatología • Año 18 • Nº 1
tras. A aquellos hijos que presentaban patología cardíaca se
les realizó ecocardiograma doppler. Se recolectaron datos
del embarazo y puerperio. En todas las madres y en los
niños de hasta 60 días edad al momento del examen cardiovascular se analizaron anticuerpos anti-Ro/SSA por ELISA (Kit INOVA).
Las variables evaluadas en las madres con LES fueron: diagnóstico de LES (4 criterios ACR) previo o
posterior al embarazo; tiempo de evolución del LES al
momento del parto; reactivación del LES durante el embarazo (cuando un cambio clínico o de laboratorio de la
paciente hubiera requerido modificación del tratamiento); embarazo complicado (diabetes gestacional, hipertensión arterial, internación). Las variables estudiadas
en los hijos fueron: edad, sexo, peso al nacer (adecuado
o no para edad gestacional), nacimiento a término (>37
semanas de gestación), patología cardíaca y antecedente
de otras enfermedades neonatales. Se consideraron trastornos tempranos de la conducción a aquellos diagnosticados intraútero o en el período neonatal, y tardíos a los
posteriores a esta fecha.
Para el análisis estadístico se aplicó test x2 y test exacto
de Fisher . El nivel de significancia establecido fue de 0,05.
Resultados
Las características de las 29 madres se describen en la Tabla
1. El 31% de ellas fueron anti-Ro/SSA positivas. De los
41 hijos estudiados (Tabla 2), seis fueron neonatos al momento de la evaluación. Dos de ellos fueron anti-Ro/SSA
positivos (33,3%) pero ninguno presentó lupus neonatal.
Tres niños (7%) presentaron patología cardíaca al nacer. El
caso 1: Niña con BCC, anti-Ro/SSA negativa al igual que
su madre, quien requirió marcapasos a los 7 días de vida.
Falleció a los 3 años de edad por insuficiencia cardíaca secundaria a miocardiopatía dilatada. Caso 2: Niño anti-Ro/
SSA negativo, con bradicardia sinusal durante las primeras
24 hs de vida, autolimitada. Sin complicaciones posteriores. Caso 3: Niña anti-Ro/SSA negativa, con malformación
cardíaca severa (Ductus Arterioso Persistente-Hipertensión pulmonar-CIV), diagnosticada a los 10 días de vida,
con resolución quirúrgica a los 45 días y buena evolución.
Su madre había presentado SLEDAI estable durante el
embarazo y no había recibido drogas inmunosupresoras o
teratogénicas durante el mismo.
Ninguno de los hijos estudiados presentó trastornos
21
tardíos de la conducción. La presencia de anti-Ro/SSA
materno no se asoció a embarazo complicado, enfermedad neonatal o reactivación del LES durante el embarazo
(p=NS).
Nº hijos (embarazos)
n=41
Diag. LES previo embarazo
29/41 (71%)
Edad X
25 años (DS 4.7)
Tiempo de evolución LES X
7.4 años (DS 6)
Reactivación LES en embarazo
11 (27%)
Internación
6 (15%)
Enfermedades del embarazo
2 (DBT gestacional-HIE*)
Anti-Ro/SSA (+)
9 (31%)
Tabla 1. Descripción de la población de madres LES (n=29).
DBT: diabetes - HIE: Hipertensión inducida por el embarazo.
Edad X (años)
9,6 (DS 8,8)
Recién nacidos
6
Anti-Ro (+)
2/6 (33,3%)
Pretérmino
10
Bajo peso al nacer
8
Enfermedades neonatales
5
Ictericia
Estenosis subglótica
Enf. Membrana Hialina
Patología Cardíaca
BCC*
3
1
1
3 (7%; IC 95% 1,5-19)
1 (2%; IC 95% 0,06-12))
Tabla 2. Descripción de la población de hijos (n=41).
*BCC: Bloqueo Cardíaco Congénito.
22
Discusión
La frecuencia de BCC está estimada en 1/11.000 a 1/22.000
nacidos vivos. En esta población, la prevalencia de BCC fue
similar a la descripta en otras series de hijos de madres con
enfermedades del tejido conectivo1,2,16. Al igual que descripciones previas de Schmidt17, Groves18 y Hubscher19, nuestra
paciente con BCC y su madre fueron anti-Ro/SSA negativas. Estos autores describieron que esta población de niños
se caracterizaban por ser diagnosticados tardíamente (más
de 17 meses de edad), en contraste con nuestra paciente de
diagnóstico neonatal. Otros mecanismos fisiopatogénicos,
además del anti-Ro/SSA estarían implicados en el desarrollo del BCC: la presencia de anti-La/SSB (no estudiado en
esta serie) o la falta de detección del anti-Ro 52kD, el más
fuertemente asociado a BCC16,20. McCauliffe21 sostiene que,
si bien la serología convencional puede detectar la mayoría de los anticuerpos anti-Ro, existe un pequeño grupo de
pacientes con ausencia del anti-Ro 60 kD en quienes no se
pueden determinar los anticuerpos anti-Ro 52 kD con los
métodos habituales. En este grupo de niños negativos para
anti-Ro, la presencia de malformaciones cardíacas microscópicas podrían afectar el sistema de conducción aurículoventricular8. Recientemente, Cimaz y col.22 estudiaron en 2
familias el polimorfismo genético para el TNF α y TGF β1,
encontrando que la respuesta fetal profibrótica (genotipo
profibrótico) sería un factor contribuyente al desarrollo de
BCC en hijos de madres anti-Ro positivas. Es decir, que no
bastaría la sola presencia del anticuerpo para desencadenar
daño en el sistema de conducción, sino que requeriría de
otros mecanismos adyuvantes.
En el 2001, el primer estudio prospectivo de 100 madres
anti-Ro positivas2 mostró una prevalencia de BCC del 2%
en 2 madres con SS primario y Enfermedad Indiferenciada
del Tejido Conectivo y en ninguna de las 53 mujeres con
LES. Este trabajo detectó otras anormalidades electrocardiográficas: bradicardia sinusal (resueltas espontáneamente) y prolongación del intervalo QT. En nuestra serie, tuvimos un niño con bradicardia sinusal autolimitada, pero con
serología negativa para anti-Ro/SSA.
Con respecto al pronóstico de niños con BCC diagnosticado en forma temprana, fallecen por insuficiencia cardíaca secundaria a miocardiopatía dilatada, complicación
también observada en nuestra paciente con BCC23,24.
Existen publicaciones de pacientes que evolucionaron
de bloqueos incompletos a completos en el transcurso de
los meses posteriores al nacimiento4,25,26. Esos bloqueos in-
completos podían no ser detectados en el período neonatal.
Además se han descripto muertes súbitas tardías en pacientes mayores de 15 años con BCC pero libres de síntomas
por años14. Hasta el momento, el pronóstico de los pacientes con BCC está influenciado por la edad, con mayor morbimortalidad cuando el diagnóstico es más temprano27.
En nuestra serie, no detectamos trastornos de la conducción tardíos ni otras manifestaciones de lupus neonatal,
y ninguno de los hijos evaluados presentaron enfermedades del tejido conectivo.
Si bien la prevalencia de BCC es baja, su morbimortalidad es elevada3-5. Los anticuerpos anti-Ro/SSA maternos
atraviesan la barrera placentaria a partir de la semana 16 de
gestación y es allí donde se debe iniciar la detección precoz
de los trastornos de la conducción. Este monitoreo cardíaco
fetal debería realizarse en todas las madres con LES, independientemente de la presencia de anti-Ro/SSA, ya que no es el
único mecanismo implicado en la etiopatogenia del BCC.
En conclusión, anti-Ro/SSA no se asoció a compromiso
cardíaco en hijos de madres con LES; la prevalencia de BCC
fue del 2% y no detectamos patología cardíaca tardía.
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[ caso
clínico ]
Oligoartritis como forma de presentación
temprana de sarcoma granulocítico
V. Caputo, G. Casado, G. Rabbazzano, C. Romeo, M. Alzari, H. Venarotti
Servicio de Reumatología, Hospital Militar Central, Buenos Aires, Argentina
RESUMEN
SUMMARY
La literatura médica refiere bastamente la asociación de neoplasia y enfermedad reumática pero, en general, de una manera poco
consistente. Neoplasmas sólidos, linfomas, mielomas y leucemias
pueden causar enfermedad reumática por infiltración o por mecanismos inmunológicos, pero en la mayoría de los casos es difícil
demostrar causalidad.1
Numerosos autores debaten este tema, existen muchas publicaciones internacionales al respecto citándose diferentes tipos de cáncer
en el contexto de varios síndromes de naturaleza autoinmune.2,3
Síndromes autoinmunes paraneoplásicos se observan también en
pacientes con enfermedad mielodisplásica. Una revisión de casos
individuales y pequeñas series sugieren que alrededor del 10% de
estos pacientes puede experimentar varios síndromes autoinmunes,
incluyendo como manifestaciones clínicas más frecuentes vasculitis cutáneas y sistémicas, fiebre, artritis, infiltrados pulmonares,
polineuropatía periférica, enfermedad intestinal inflamatoria y glomerulonefritis que habitualmente responden también al tratamiento
inmunosupresor o esteroideo.4
Medical literature vastly refers association between neoplasia and
rheumatic disease but generally in a little consistent way.
Solid neoplasms, lymphomas, mielomas and leukemias can cause
rheumatic disease by tissue infiltration or by immunological mechanisms but in most of them is very difficult to demonstrate causality.
Many authors debate this subject, through international publications, describing different types of cancer in the context of several
syndromes of autoinmune nature.
Autoinmune paraneoplastic syndromes are also seen in patients
with myelodisplastic disease.
Revision of individual cases and small series suggest that around
10% of these patients can experience several autoinmune syndromes like cutaneous and systemic vasculitis, fever, arthritis, pulmonary infiltrates, peripheral neuropathies, inflammatory bowell disease and glomerulonephritis as frequent clinical manifestations
responding to inmunosupresor and/or corticosteroid therapy.
Caso clínico
Correspondencia
Dr. V. Caputo
Servicio de Reumatología, Hospital Militar Central,
Buenos Aires, Argentina.
Tel.: 15-4060-5032
E-mail: [email protected]
26
Se presenta el caso de una paciente de 18 años de edad, derivada por el Servicio de Clínica Médica de nuestro Hospital,
sin antecedentes patológicos relevantes, sólo amigdalectomía, alergia a la penicilina y enfermedades comunes de la
infancia, presentando coxodinia bilateral y derrame articular alternante de rodillas, a predominio derecho.
Presentó episodios de gonalgia y derrame bilateral, sin
compromiso del estado general, en tres o cuatro oportunidades en el último año previo a la consulta reumatológica
que en todos los casos remitieron con tratamiento sintomático, requiriendo en dos oportunidades esteroides de
liberación lenta y en los otros casos sólo AINES VO.
No presentó alteraciones de la fuerza muscular ni de la
movilidad articular en general, sin antecedentes de uretritis
y trastornos genitourinarios, tampoco alteraciones compatibles con síndrome seco, fenómeno de Raynaud ni alteraciones vasomotoras. Se realizó estudio de capilaroscopia
en los cuatro últimos dedos de ambas manos con resultado
normal.
Laboratorio
Los resultados de laboratorio no mostraron alteraciones
significativas, excepto una discreta pero persistente elevación de la velocidad de sedimentación globular. El factor
reumatoideo, FAN, PCR, los anticuerpos anti DNA, Sm,
RNP, Ro, La y Jo1 fueron negativos, la complementemia
fue normal y el hisopado y cultivo de fauces mostró flora
habitual en tres oportunidades, los anticuerpos antiestreptolisina no superaron las 190 UT.
Las radiografías de pies, manos, panorámica de pelvis
y sacroilíacas en posición de Ferguson no mostraron alteraciones patológicas y la TC de articulaciones sacroilíacas
fue normal.
En febrero de 2006 la paciente es traída a la consulta
en mal estado general, con un síndrome de impregnación,
astenia, adinamia, síndrome febril (38-39,5 ºC) de 72 hs de
evolución, hepatoesplenomegalia, abdomen levemente distendido, oliguria, derrame articular rodilla derecha 6/6 y
lo que preocupó y motivó su internación fue la presencia
de una paraparesia fláccida, hipoestesia difusa en miembros
inferiores, y parestesias en miembro inferior derecho con
signo de Babinsky (+) bilateral.
El laboratorio de ingreso mostró un hemograma alterado: hematocrito 33%, leucopenia 1100 x mm3, plaquetas
38.000 x mm3, VSG 88 mm en la primer hora, función renal
conservada (urea 0,43 g/l, creatininina 0,85 g/l), coagulograma normal, GOT 57 U/L, GPT 40 U/L, y LDH 1888
(aproximadamente cuatro veces por encima del límite superior). Se observó aumento de alfa 2 globulina 0,95 g/dl y
discreta hipergammaglobulinemia (1,53 g/dl) de tipo policlonal en el proteinograma electroforético.
Se pancultivó a la paciente (hemocultivos x 3, urocultivo
y cultivo de líquido sinovial de rodilla derecha negativos).
La serología para virus VIH, CMV, EB, hepatitis A, B y
C, toxoplasmosis, Chagas y VDRL fueron negativos.
Nuevamente el FAN, Látex, Rose Ragan y antígenos
extraíbles del núcleo fueron negativos.
El dosaje de factores de la coagulación y complementemia fueron normales.
Se realizó TC de cerebro y de cuello que no arrojaron
alteraciones patológicas y la TC de tórax evidenció un moderado derrame pleural bilateral.
Se observó el bazo levemente aumentado de tamaño,
litiasis vesicular, pequeños ganglios de rango no adenomegálico a nivel intercavo y lateroaórtico y una pequeña
colección líquida en pelvis menor en la tomografía de abdomen y pelvis.
Se ordenó biopsia de médula ósea cuyo resultado fue
infiltración por leucemia mieloide aguda M3 (promielocítica); ésta constituye el 10-15% de las leucemias agudas
mieloblásticas y su mecanismo patogénico está determinado por una translocación de material genético entre cromosomas 15 y 17 (t 15-17) y cuyas manifestaciones más
importantes son fiebre, pancitopenia y trastornos hemorrágicos, que justificaban en parte la signo-sintomatología
presente en la paciente.
Se realizó análisis citogenético en sangre periférica y
médula ósea donde se constató la presencia de esta translocación (t 15-17)(q 11-12).
Se solicitó seguidamente RM de columna dorsolumbar
en la cual se observó tejido de señal isointensa en T2 e hiperintensa en T1 respecto a la médula espinal, ocupando el
espacio epidural posterior entre D5 y D10 que determinaba
obliteración de los espacios subaracnoideos perimedulares,
extendiéndose a través de los forámenes de conjugación y canales radiculares en sentido bilateral hacia los planos perivertebrales, a predominio derecho en D8, con menor compromiso en D 9-10 y con importante refuerzo en el contraste.
La médula espinal se encontraba desplazada desde su
borde posterior, entre D6 y D8, observándose tejido similar obliterando el espacio epidural desde L5 en sentido caudal y lateral comprometiendo forámenes de conjugación y
canales radiculares con sus raíces emergentes (Figura 1).
Basados en las manifestaciones clínicas, el diagnóstico
hematológico (leucemia promielocítica) y las imágenes de
resonancia magnética, se diagnosticó sarcoma granulocítico: tumor mieloide extramedular que puede desarrollarse
en el marco de una leucemia mieloide aguda previa, en procesos mieloproliferativos crónicos o mielodisplásicos y en
algunos pacientes sin historia previa hasta el momento de
la enfermedad hematológica.
El tratamiento en estos casos debe orientarse hacia la
profilaxis antibiótica, exéresis por neurocirugía, corticote27
Figura 1.
rapia, soporte transfusional, quimio y radioterapia, y está
consistentemente documentado, en las publicaciones referidas al caso, que el diagnóstico precoz y un enfoque multidisciplinario resultan en una alta probabilidad de curación,
tal como lo muestra la RM de columna dorsolumbar postratamiento (Figura 2).
Discusión
Existen muy pocas publicaciones acerca de esta infrecuente
presentación. Ya en 1984 Carneiro y col. citan un sarcoma
granulocítico provocando compresión de la médula espinal
en asociación con compromiso testicular5.
En 1986 Marra y col.6 hacen lo propio con dos casos de
leucemia mieloide aguda, sarcoma granulocítico de ovario
y compromiso del sistema nervioso central.
Spiegelman7 comunica un caso de presentación como
28
Figura 2.
síndrome de la cola de caballo secundario a una masa extradural y retroperitoneal cuyo diagnóstico final fue leucemia
monocítica aguda.
Sandhu y col. recomiendan biopsia a cielo abierto de
este tipo de tumor, dado que esta forma de presentación
aleucémica es comúnmente subdiagnosticada y representa
un retraso para el inicio temprano del tratamiento, determinante de su posterior evolución11. La infrecuencia de esta
forma de presentación para este tipo de tumores es subrayada por Auckland8, más aún en ausencia de enfermedad
hematológica, presentando el caso de una mujer joven de
35 años con triplejía rápidamente progresiva causada por
una masa paraespinal, extradural sin compromiso de médula ósea ni manifestaciones en sangre periférica. Hacen
mención sobre la conveniencia en la utilización de técnicas
inmunohistoquímicas para arribar a un rápido y adecuado
diagnóstico dado que de esto depende su pronóstico.
Kalayci y un grupo de neurocirujanos turcos9 citan el
caso de un paciente joven con una masa extradural en columna dorsal, posteriormente confirmada por histopatología como sarcoma granulocítico, remarcando nuevamente
la rareza de este tumor en un paciente sin enfermedad hematológica previa ni compromiso de médula ósea al momento del diagnóstico. Recientemente otro caso de sarcoma granulocítico, esta vez de localización testicular en un
paciente sin leucemia sistémica, es publicado por Largeveld
en junio de 200510. Cabe destacar que este tipo de tumores
son más comunes en el contexto de una leucemia mieloide
aguda o crónica, de lo contrario son muy poco frecuentes y
pueden aparecer en cualquier localización, habiéndose descripto casos en región ocular, mama, cerebro, páncreas (10
casos) y vías biliares (3 casos).
Una revisión de la literatura reveló sólo 14 casos no leucémicos con sarcoma granulocítico provocando compresión de la médula espinal11, 12, 13.
Conclusiones
Nuestra paciente presentó como único signo de su enfermedad una monoartritis alternante de rodillas (paraneoplásica) durante un período prolongado de tiempo, sin ninguna otra manifestación que orientara a un probable diagnóstico, coincidiendo la primer alteración del hemograma
con la paraplejía fláccida que motivó su internación, un año
después del inicio de sus síntomas.
Consideramos de vital importancia la revisión sistemática de absolutamente todas las causas posibles de mono u
oligoartritis y el seguimiento periódico de dichos pacientes, dado que, en raras ocasiones, y éste es un ejemplo claro,
pueden ser la manifestación inicial de enfermedades sistémicas severas cuyo pronóstico y evolución final dependen
de la celeridad con la que se pueda arribar a un correcto
diagnóstico etiológico.
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29
[ diagnóstico
por imágenes ]
Poliartropatía ocronótica
R. Barousse, J. López Moras, G. Aguilar
Departamento de Diagnóstico por Imágenes. Centro de Diagnóstico Dr. Enrique Rossi
Servicio de Radiología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”.
Buenos Aires.
Introducción
Conclusión diagnóstica
La Alcaptonuria es una rara enfermedad hereditaria del
metabolismo de la tirosina y fenilalanina, 1-4/1.000.000,
autosómica recesiva, caracterizada por la acumulación de
ácido homogentísico en orina y su depósito en diversos
tejidos del organismo ricos en colágeno, llamando a esta alteración Ocronosis (ocre: amarillo, noso: enfermedad). Las
zonas de cartílago articular son las más afectadas, siendo la
columna típicamente comprometida desarrollando espondilosis con calcificación y osificación de discos intervertebrales. Menos comúnmente se asocian artropatías periféricas de rodilla, hombro y cadera.
Poliartropatía ocronótica.
Caso clínico
Paciente masculino de 35 años de edad remitido al centro
para realización de estudios radiológicos de control de su
enfermedad de base ya conocida. Clínicamente el paciente
se encontraba asintomático. De la anamnesis surge la historia de episodios repetidos de lumbalgia, gonalgia y pubalgia
crónica de hace 7 años tratados en forma sintomática.
El examen físico demuestra sutil coloración oscura de
escleróticas.
Su análisis de ácido homogentísico en orina de 24 horas
demostraba niveles elevados, por encima del valor normal
de referencia (menor de 10 mg/24h).
Se le realizaron estudios radiológicos de columna dorsolumbar y ambas rodillas en incidencias frente – perfil y
pelvis frente.
32
Discusión
La Ocronosis es una rara metabolopatía hereditaria definida como el conjunto de las manifestaciones musculoesqueléticas de la Alcaptonuria.
Los pacientes con Alcaptonuria se caracterizan por la
ausencia parcial o completa de la oxidasa del ácido homogentísico, enzima presente en hígado y riñón, responsable
del catabolismo de la tirosina y fenilalanina. La misma
transforma el ácido homogentísico (ACH) en ácido maleilacetoacético lo que conlleva a valores séricos elevados de
ACH con la consiguiente eliminación en orina. Así mismo
el ACH se acumula en tejidos del organismo ricos en colágeno, produciendo coloración negro-azulada de los mismos dando por esto el nombre de Ocronosis. La artropatía
ocronótica resulta del depósito de pigmentos en las articulaciones del esqueleto axial y periférico.
Siempre existe una historia familiar de la enfermedad,
dos veces más frecuente en mujeres y generalmente asintomático hasta la vida adulta, aunque la detección de la enfermedad en la niñez puede ocurrir por la identificación de
la coloración de orina.
Si bien su etiología es desconocida, en la actualidad se
han identificado hasta 16 tipos de mutaciones en el gen
HGO humano (cromosoma 3), que pueden dar lugar a una
pérdida de función de la enzima. También se ha relacionado con la presencia de HLA B-27 positivo.
La Alcaptonuria presenta característicamente la aparición de orina que se torna de color oscuro al contacto con
el aire debido a la oxidación del ACH, hecho similar que
ocurre con la pérdida de líquido por sudor.
El hallazgo significativo y patognomónico a nivel del
laboratorio es el aumento del ACH en orina de 24h.
La acumulación de ACH en los tejidos se presenta clínicamente alrededor de los 20-30 años con pigmentación marrón azulada de la piel, esclera, córnea, nariz y pabellón auricular. A menudo el cerumen del conducto auditivo externo es
negro y la periferia de la membrana timpánica es gris oscura.
La artropatía ocronótica es una manifestación de la Alcaptonuria de larga evolución. La sintomatología aparece
alrededor de la cuarta década con dolor y limitación de
la movilidad en caderas, rodillas y hombros. Puede haber
derrame articular.
Las manifestaciones espinales incluyen rigidez y dolor
lumbar, rectificación de la lordosis fisiológica, hipercifosis
torácica y limitación funcional.
El depósito del pigmento ocronótico puede ocurrir en
otros sistemas como el cardiovascular, el genitourinario o
respiratorio, dando origen a calcificaciones valvulares, renales, prostáticas y bronquiales.
El pigmento se acumula en el cartílago hialino y el fibrocartílago, produciendo fragilidad y fragmentación de
la superficie, a continuación aparecen fisuras y el hueso
subcondral queda expuesto conllevando a eburnización y
esclerosis. Luego se desarrolla formación de vellosidades
sinoviales con posterior desprendimiento y origen de cuerpos libres osteocondrales.
1
2
Figura 1. Rx columna dorsal perfil. Se observan calcificaciones discales, pérdida del espacio discal, osteopenia de cuerpos vertebrales
con esclerosis marginal y mínima osteofitosis.
Figura 2. Rx columna lumbar frente. Escoliosis dextro-levoconvexa, reducción del espacio discal, calcificación de los discos intervertebrales
con marcada osteofitosis y osificación de discos L1-L2 y L3-L4 (flechas negras). Calcificación litiásica en grupo calicilar de sombra renal
izquierda (flecha blanca).
En la columna principalmente lumbar afecta el cartílago articular de platillos y el anillo fibroso y ligamentos
vertebrales llevando a calcificación.
Las manifestaciones radiológicas predominan en el esqueleto axial, especialmente en segmentos toracolumbar.
La anomalía más distintiva es la alteración en el disco
intervertebral, dado por la disminución de su altura con
fenómeno de vacío y calcificaciones horizontales finas similando a las “hostias”, representado por las fibras internas
del anillo fibroso. También puede extenderse en placa a
todo el disco intervertebral.
Estas alteraciones discales son visibles en múltiples niveles simultáneamente.
Es notable el bajo grado de proliferación ósea marginal
del cuerpo vertebral con sólo pequeños osteofitos visibles.
La calcificación puede progresar eventualmente cruzando el espacio discal dando aspecto similar a los sindesmofitos de la espondilitis anquilosante.
Los cambios severos incluyen osteoporosis, hipercifosis, pérdida de los espacios discales intervertebrales por
osificación y formación de puentes óseos “columna en
caña de bambú” (Figuras 1, 2, 3 y 4).
A nivel extraespinal, los hallazgos radiológicos son similares a la enfermedad articular degenerativa. La sínfisis
3
4
Figura 3. Rx de columna lumbar perfil. Calcificación de discos intervertebrales, osificación de discos L1-L2 y en sector anterior de L3-L4
(flechas). Osteopenia difusa y rectificación de la lordosis fisiológica.
Figura 4. Rx de columna lumbar perfil. Reducción del espacio discal
con calcificación del disco y fenómeno del vacío.
33
del pubis puede mostrar disminución del espacio articular,
calcificación y esclerosis ósea (Figura 5). La rodilla es uno
de los lugares más comúnmente comprometido con disminución del espacio articular y esclerosis ósea, salvo que la
Ocronosis afecte aisladamente el compartimento femorotibial lateral, existe calcificación y fragmentación meniscal
con múltiples cuerpos intraarticulares radiopacos, osteofitos y calcificación tendinosa (Figuras 6 y 7).
La excepción es la cadera donde tiene hallazgos simila-
5
res a la artritis reumatoidea con pérdida uniforme del espacio articular y relativamente pequeña osteofitosis.
Conclusión
Las claves para el diagnóstico radiológico son los cambios
característicos del disco intervertebral y la temprana edad
de inicio del cuadro de artropatía degenerativa avanzada en
localizaciones no esperadas.
6
7
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34
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Figura 5. Rx de sínfisis
pubiana frente. Disminución
del espacio articular con
esclerosis osea yuxtaarticular
inferior.
Figura 6. Rx de rodilla derecha frente. Cambios degenerativos a nivel del compartimento femorotibial lateral
con leve osteofitosis marginal
y calcificación condral.
Figura 7. Rx de rodilla
derecha perfil. Se observan
múltiples cuerpos libres
óseos intraarticulares a nivel
de compartimento anterior y
posterior (flechas).
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[ actualización ]
Lupus eritematoso sistémico y embarazo
María Carolina Auad
Especialista en Reumatología, Hospital Rivadavia, Buenos Aires.
Introducción
Bajo el término de conectivopatías se agrupan una serie
de entidades clínicas entre las que se encuentran la Artritis
Reumatoidea (AR), Lupus Eritematoso Sistémico (LES),
Síndrome de Hughes o Síndrome Antifosfolipídico (SAF),
Síndrome de Sjögren (SS), Esclerodermia o Esclerosis Sistémica Progresiva (ESP), Dermatopolimiositis (DM/PM) y
Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo.
Estas enfermedades son multisistémicas, de etiología
desconocida, con alteraciones en el sistema inmune y producción de anticuerpo. La mayoría de ellas afectan a las
mujeres por lo que las hormonas sexuales jugarían un importante papel en su desarrollo. El embarazo trae consigo
modificaciones en dichas hormonas y en el sistema inmune
por lo que la evolución de estas enfermedades puede sufrir
variaciones. A la vez es necesario plantearse la influencia de
la propia enfermedad y del tratamiento sobre el desarrollo
de la gestación.
Las preguntas que nos plantean frecuentemente nuestras pacientes y nosotros mismos son:
• ¿Tienen la misma posibilidad de embarazarse que una
mujer normal?
• ¿Puede el embarazo o el puerperio empeorar la enfermedad?
• Si necesita tratamiento, ¿le hará daño al feto?
• ¿Cómo afectará la enfermedad al desarrollo de la gestación y al feto?
• ¿Qué controles debo realizar en este tipo de paciente?
• ¿En caso de necesitar tratamiento qué drogas serían las
indicadas?
Correspondencia
Dra. María Carolina Auad
[email protected]
Malabia 2455, 5º B, Cp. (1425), Capital Federal. Tel.: 4833-2605
Estas preguntas se tratarán de contestar en esta monografía enfocando en esta oportunidad en el LES.
Lupus eritematoso sistémico
Es un trastorno inflamatorio multisistémico caracterizado
por la producción de autoanticuerpos contra múltiples antígenos, cursa con sucesivas exacerbaciones y remisiones1,2.
Es una de las colagenopatías más frecuentes, estando
su incidencia y prevalencia influidas por la raza, sexo y
edad; presenta una incidencia entre 2,4-4 casos anuales por
100.000 habitantes y una prevalencia estimada en 25,4 a 42
casos por 100.000 habitantes1,2.
Se caracteriza por ser una enfermedad de personas jóvenes, estando el pico de incidencia entre los 15 y 40 años,
siendo la edad media de comienzo alrededor de los 30 años;
en todos los estudios se comprobó una mayor frecuencia de
LES en mujeres, lo cual estaría relacionado con un predominio del efecto estrogénico durante la pubertad y años fértiles
que aumentaría la susceptibilidad a padecer la enfermedad1,2.
Índice de fertilidad en pacientes con LES
La fertilidad normalmente no está comprometida en estas
pacientes. Se ha descripto que el índice de embarazo es de
2-2,4 embarazos por paciente1,2,3.
Ciertos factores contribuyen a disminuirlo; irregularidades menstruales con ciclos anovulatorios pueden presentarse durante episodios de actividad de la enfermedad tratadas con altas dosis de corticoides, la falla renal secundaria al
LES lleva a la amenorrea. Otro importante factor que incide
en la fertilidad es el tratamiento con ciclofosfamida, la incidencia de amenorrea es entre el 11-59% dependiendo de la
edad de la paciente y de la dosis acumulativa administrada.
En general, el riesgo de falla ovárica es mayor con la ciclofosfamida por vía oral que con pulsos endovenosos1,2,3,4.
35
En ausencia de: falla renal, actividad de la enfermedad
y tratamiento con ciclofosfamida o con altas dosis de corticoides, las pacientes con LES tendrían una fertilidad igual a
la de la población general. No se debe desalentar el embarazo, aunque deben ser informadas del aumento de riesgos
para ellas y el feto1,2,3,4.
Embarazo y actividad en el LES
En el embarazo el LES plantea una serie de problemas tanto en la madre como en el feto; clásicamente se ha considerado que produce una exacerbación de la enfermedad.
Numerosos estudios como los de Lockshin y col., Mintz
y col. y Urowitz y col., no encontraron aumento de la incidencia de actividad de la enfermedad mientras que Wong
y col., Petri y col. y Ruiz Irastorza y col., reportaron un
aumento en la actividad. La causa de discrepancia puede ser
multifactorial, probablemente se deba a diferencias en la
definición de actividad. En conjunto parece más probable
que la enfermedad se agrave si el lupus está activo al inicio
del embarazo que si estuviera inactivo, por ello es razonable aconsejar a las pacientes que eviten el embarazo cuando
la enfermedad está activa. En la mayoría de los trabajos se
encontró que las exacerbaciones son más frecuentes durante el primer trimestre, aunque otros autores refieren que se
producen indistintamente a lo largo de todo el embarazo y
en el puerperio3,4, 5,6,7,8,9,10,11.
Ciertos cambios físicos que ocurren durante el embarazo fueron interpretados como actividad (por ejemplo: eritema palmar, aumento de la proteinuria junto con aumento
en la tasa de filtrado glomerular, eritema malar y alopecia
posparto) lo que lleva a una sobreestimación de la frecuencia de exacerbación1,2,3,4.
La actividad del lupus durante el embarazo tiende a ser
mínima, con predominio de manifestaciones cutáneas y
artritis; algunas pacientes experimentan fiebre, fatiga, serositis y trombocitopenia. Compromiso de otros órganos
como el riñón y SNC pueden ocurrir en 46-5% respectivamente1,2,3,4, 5,6,7,8,9,10,11.
El embarazo no está contraindicado en estas pacientes,
pero se deben tener en cuenta las siguientes precauciones:
a. la enfermedad debe estar inactiva en el momento de la
gestación;
b. es necesario un seguimiento estricto de la paciente para
detectar precozmente indicios de actividad;
c. vigilar la función renal, teniendo en cuenta que en el
36
embarazo normal puede haber proteinuria pero nunca
de carácter nefrótico;
d. si presenta anticuerpos positivos como el anti-Ro, antiLa y/o antiU1RNP debe descartarse la presencia de
bloqueo cardíaco congénito;
e. si es positivo los anticuerpos antifosfolipídicos (aFL) o
presenta historias previas de abortos es necesario establecer profilaxis con AAS y/o corticoides y anticoagulación;
f. prescindir de fármacos teratogénicos (ciclofosfamida,
anticoagulantes orales). Se pueden emplear corticoides,
azatioprina, hidroxicloroquina y heparina subcutánea4,5,6,7,8,9,10,11.
Nefritis lúpica y embarazo
En general, las mujeres con LES presentan una fertilidad
igual a la de otras mujeres. En la enfermedad activa y en la
insuficiencia renal moderada, sin embargo, se asocia con oligoamenorrea y amenorrea, niveles mayores de 250 μmol/l
de creatinina sérica usualmente indica infertilidad. Pacientes con diálisis peritoneal y hemodiálisis pueden quedar
embarazadas, un 10% de estas pacientes presentan ciclos
menstruales regulares. Luego del trasplante renal, las anormalidades endocrinas se regularizan al igual que las menstruaciones3,4, 5,6,7,8,9,10,11.
Los anticonceptivos orales (ACO) contienen estrógeno
sintético y son utilizados en mujeres jóvenes nulípara con
buena aceptación y efectividad. En mujeres con LES tienen
beneficios especiales como la prevención de la osteoporosis
y previene la fertilidad, durante el tratamiento con ciclofosfamida. Sin embargo se considera que está contraindicado
ya que induciría a la reactividad de la enfermedad, mayor
riesgo de HTA y complicaciones tromboembólicas. Hay
estudios en los que se encontró una frecuencia del 43% de
actividad en pacientes con nefropatía lúpica a los 5-30 meses de comenzar con los ACO, mientras que en otros dos
reportes no se encontró que incrementen el riesgo. Hipertensión maligna y complicaciones tromboembólicas se encontraron asociadas a antifosfolipídicos (aFL) y ACO3,4,5,6.
Basados en estos datos, no se aconseja el uso de ACO
en pacientes con nefritis activa, hipertensión incontrolada
e historia de tromboembolismo con altos niveles de aFL.
La progesterona pura sería un buen método anticonceptivo
pero es poco tolerada. El dispositivo intrauterino (DIU) sería un método apropiado para estas pacientes pero está contraindicado por su alto riesgo de infecciones3,4,5,6,7,8,9,10,11.
La incidencia de actividad en pacientes con nefritis
lúpica y embarazo estaría entre 7,4-63%, presentando un
curso agresivo el cual puede llevar a la falla renal aguda y a
la muerte de la madre. Por lo tanto se aconseja la concepción durante los períodos quiescentes de la enfermedad y
de la nefritis, por lo menos 6 meses de remisión previa a
la concepción; no hay criterios uniformemente aceptados
sobre definición de remisión. Boumpas y Balow propusieron: estabilización de la función renal, resolución de las
anormalidades del sedimento urinario, proteinuria menor
de 1 g por día y normalización de los niveles de C3 por lo
menos durante 6 meses, por regla las pacientes que cumplen
con esta definición tienen altas chances de completar el embarazo sin complicaciones3,4,5,6,7,8,9,10,11.
Las contraindicaciones absolutas de embarazo en pacientes con nefritis lúpica son la actividad de la enfermedad
principalmente si se trata de una glomerulonefritis proliferativa difusa, síndrome nefrótico, hipertensión severa e
hipertensión pulmonar3,4,5,6,7,8,9,10,11 (Tabla 1).
Monitoreo general
Preferiblemente se debería contar con un perfil de anticuerpos que incluyan anti-DNA, anti-Ro, anti-La y aFL antes de
la concepción o por lo menos lo más precoz posible. Durante el embarazo se debe chequear en forma regular los niveles
de anti-DNA junto con el C3 y C4, los cuales nos sirven
para monitorear actividad del LES. No debemos olvidarnos
que la velocidad de sedimentación globular, el aclaramiento
plasmático y los niveles serológicos de C3 y C4 aumentan
durante el embarazo, por lo tanto si los niveles de estos últimos datos no se modifican o bajan deben alertarnos sobre
una posible exacerbación de la enfermedad3,9.
• Los controles se deberán realizar mensualmente en las
primeras 32 semanas, luego en forma quincenal hasta la
semana 36 y semanalmente hasta el parto; en cada visita
se monitoreará la presión arterial y la presencia de proteína en orina.
• Eco doppler fetal se solicitará entre las semanas 20–24
en los casos que la madre presente anti-Ro/La positivo,
al igual que una ecografía obstétrica de rutina para evaluar el crecimiento fetal. Las mujeres deberán continuar
con los controles por lo menos hasta 8 semanas después
del parto por el riesgo de actividad3,9 (Tabla 2).
• Otra forma de controlar a estas pacientes es a través de
instrumentos que miden la actividad de la enfermedad,
los cuales fueron modificados para aplicarlos en este
grupo de pacientes. Ellos son: SELENA SLEDAI (evalúa la actividad de la enfermedad durante el embarazo),
LAI (índice de actividad del lupus) adaptado al embarazo y SLAM7 (Tabla 3).
Las consecuencias del embarazo en el
LES
Las pacientes con LES presentan un aumento del riesgo durante el embarazo, con una incidencia que va del 5 al 38%.
Aparte de los factores de riesgo como primigesta, preexis-
Anormalidades
Preeclampsia
Nefritis Lúpica
Presión arterial
Alta
Normal o alta
Plaquetas
Bajas o normal
Bajas o normal
Complemento (C4,C3)
Normal o bajo
Normal o bajo
Proteinuria
Alta
Alta
Hematuria
Puede estar presente, sin células
Presente con células
Anti-DNA
Normal
En ascenso o alto
Otros síntomas de LES
Ausente
Presente
Respuesta a los corticoides
Ausente
Presente
Tabla 1. Proteinuria durante el
embarazo en pacientes con LES.
Diferencias entre preeclampsia y
nefritis lúpica activa.
Julkunen H. Pregnancy and
Lupus Nephritis.Scand J. Urol
Nephrol. 2001; 35: 319-327.
37
Frecuencias
Test de monitoreo
Primera visita
Hemograma completo- Análisis de OrinaClearance de Creatinina- Proteinuria de 24
hs.- Anticuerpo Anticardiolipinas-Anticoagulante
Lúpico- Anti-Ro y Anti-La- Anti-DNA
Complemento (C3 y C4)
Mensualmente
Hemograma completo
Trimestral
Clearance de Creatinina- Proteinuria de 24 hs.
Anticuerpos Anticardiolipinas- ComplementoAnti-DNA.
Semanal (último trimestre)
Test de stress al feto- Perfil biofísico periódico
De la 18 a las 24 semanas (en mujeres con
Anti-Ro/La positivo)
Ecocardiograma fetal
Tabla 2. Monitoreo en embarazadas
con LES.
Lockshin MD, Sammaritano LR.
Lupus pregnancy. Autoimmunity. 2003
Feb;36(1):33-40.
Tabla 3. Guías modificadas para la medición de actividad en pacientes con LES embarazadas.
SELENA-SLEDAI
Descripción
Puntaje
Descripción
Puntaje
Convulsiones
8
Piuria
4 (descartar infección)
Psicosis
8
Rash
2 (considerar el cloasma)
Síndrome orgánico cerebral
8
Alopecia
2 (normal en el puerperio)
Compromiso ocular
8 (excluir HTA)
Úlceras mucosas
2
Compromiso SNC
8
Pleuritis
Cefalea
8 (descartar preeclampsia y/o
eclampsia
2 ( hiperventilación secundaria a
la progesterona, o secundaria al
tamaño del útero)
CVA
8
Pericarditis
2
Vasculitis
8 (considerar el eritema palmar)
Complemento bajo
2 (normalmente esta alto en el
embarazo)
Artritis
4 (considerar el edema)
Aumento del Anti-DNA
2
Miositis
4
Fiebre
1
Presencia de células
en la orina
4
Trombocitopenia
Hematuria
4 (descartar cistitis y/o
compromiso de placenta)
1 (descartar preeclampsia,
síndrome Hellp y
trombocitopenia del embarazo)
Leucopenia
1 (normalmente se encuentran
altos en el embarazo)
Proteinuria
38
4 (descartar eclampsia)
LAI-P. LAI-P score= a+b+c+d
4
GRUPO 1
GRUPO 2
Fiebre
0
Rash
0
2
Artritis
0
2
3
Serositis
0
2
3
Neurológico
0
Renal
0
Pulmonar
0
Hematológico
0
Vasculitis
0
Miositis
0
1
1
Prednisona-AINESGRUPO 3
3
2
GRUPO 4
3
0
1
2
3
HCQ
Inmunosupresores
0
3
Proteinuria
0
1
2
Anti-DNA
0
1
2
C3-C4
0
1
2
3
3
1
2
3
3
2
3
SLAM-R. Buyon J., Kenneth C., Goldman-Ramsey R., Petri M. Assessing disease activity in SLE patients during pregnancy. Lupus. 1999; 8: 677-684
SÍNTOMAS-SIGNOS
SCORE
Constitucional
SÍNTOMAS-SIGNOS
Cardiovascular
1. Bajo peso
0,1,3,U
14. Raynaud
2. Fatiga
0,1,3,U
15. Hipertensión
3. Fiebre
0,1,3,U
16. Pericarditis / carditis
0,1,U
lupus profundo o lesiones bullosas
0,2,3,U
17. Dolor abdominal
0,1,2,3,U
Neuromotor
rash malar, fotosensibilidad
18. STROKE
5. Alopecia
6. Rash eritematoso maculopapular, lupus discoide,
0,1,U
0,1,2,3,U
Gastrointestinal
Mucocutáneos
4. Úlceras nasales y/o orales, eritema periungueal,
SCORE
0,1,2,U
19. Convulsiones
0,1,2,U
20. Disfunción cortical
7. Vasculitis (leucocitoclástica, urticaria, púrpura
palpable, livedo o panniculitis)
0,1,2,3,U
Ojos
8. Cuerpos cytoid
0,1,3,U
9. Hemorragia o epiescleritis
0,1,3,U
10. Papilitis o seudotumor cerebral
0,1,3,U
11. Linfoadenopatía
0,1,2,U
12. Hepatoesplenomegalia
0,1,2,U
0,2,3,U
0,1,2,3,U
21. Cefalea
0,1,2,U
22. Mialgia
0,1,2,3,U
Articulaciones
23. Artralgia, artritis
0,1,2,3,U
24. Otros parámetros
0,1,2,3,U
Laboratorio
25. Hematocrito
Retículoendotelial
0,2,3,U
26. Eritrosedimentación
0,1,2,3
0,1,2,3,U
27. Recuento de linfocitos
0,1,2,3
28. Recuento de plaquetas
0,1,2,3
Pulmón
29. Glóbulos blancos
13. Pleuritis
30. Creatinina plasmática
0,1,2,3,U
31. Sedimento urinario
0,1,2,3,U
0,1,2,3,U
0,1,2,3
39
tencia de HT sistólica, tabaquismo, obesidad, historias previas de preeclampsia, aborto, la presencia de aFL sería un
factor adicional para desarrollar preeclampsia3,4,5,6,7,8,9,10.
Diferenciar preeclampsia de compromiso renal en lúpicas embarazadas es difícil ya que ambas cursan con hipertensión, proteinuria, edemas y empeoramiento de la
función renal, a la vez que pueden coexistir. Es importante
diferenciarlas ya que su manejo es diferente3,4,5,6,7,8,9,11.
La preeclampsia es una enfermedad de causa desconocida con incidencia del 5 al 7% que afecta a mujeres
jóvenes primigestas y la hipertensión aparece en las últimas semanas de embarazo, siendo la regla su resolución
en el posparto, se caracteriza por presentar isquemia en
la placenta y daño en las células endoteliales los cuales
explicarían las características clínicas observadas como
ser: edema, vasoconstricción, aumento de la reactividad
vascular y en los casos severos activación del sistema de
coagulación3,4,5,6,7,8,9,10,12.
En las pacientes con LES en actividad, el C3 y C4 pueden normalizarse o estar en bajos títulos acompañados de
elevación de anti-DNA, presencia de sedimento de actividad urinaria (glóbulos rojos, células y cilindros granulosos)
con compromiso de otros órganos como artritis, vasculitis
cutánea, úlceras orales y linfadenopatías. Por último, el tratamiento con corticoides empeora la preeclampsia, mientras
que en el lupus hay buena respuesta al mismo3,4,5,6,7,8,9,10,12.
Consecuencias del LES en el feto
Las pacientes con LES se caracterizan por presentar un aumento en la incidencia de pérdida fetal (aborto y feto muerto), parto prematuro y retardo de crecimiento intrauterino.
Las tasas de aborto y feto muerto varían del 6-35% y 022% respectivamente, siendo mayores que de la población
general. La nefritis, historias previas de pérdidas fetales y la
presencia de aFL son factores predictores3,4,5,6,7,8,9,10,11.
Placenta y LES
Redline y Abramowsky en 1985 y Labarrere y col. en 1986
reportaron un significativo aumento de vellosidades crónicas y lesiones vasculares uteroplacentarias. Describen infartos placentarios extensos, envejecimiento prematuro de
las vellosidades, obliteración de los vasos fetales, necrosis
fibrinoide uteroplacentaria y ateromas en placentas de pacientes con LES12,13.
40
Por inmunofluorescencia se demostró depósitos de inmunoglobulinas, principalmente IgM, productos del complemento, fibrina y albúmina que afectaban los vasos. Bernischke y Kaufmann reportaron similares cambios. Hanly
y col. reportó ausencia de inflamación en la decidua de los
vasos12,13.
Lupus neonatal (LN)
El lupus neonatal es el ejemplo inmunológico más dramático de transferencia de la enfermedad del sistema inmune
materno al feto. Sólo una pequeña fracción de hijos de madres con lupus u otras enfermedades reumáticas desarrollan
lupus neonatal. En el estudio de Buyon se encontró que de
los chicos con bloqueo cardíaco congénito el 34% eran de
madres con LES, el 16% con SS, el 22% con enfermedad
autoinmune indiferenciada y el 28% con otras enfermedades autoinmunes.3,14,15,16,17,18,19,20,21,22
El síndrome se caracteriza por la presencia de bloqueo
cardíaco congénito (BCC), lesiones cutáneas transitorias,
citopenia, alteraciones hepáticas y otras manifestaciones sistémicas. Se lo puede definir con dos criterios: 1)-Presencia
de anticuerpos maternos 52kD SSA/Ro, 60kD SSA/Ro o el
48kD SSA/La y ribonucleoproteínas 2)-Presencia de bloqueo cardíaco o rash cutáneo transitorio3,14,15,16,17,18,19,20,21,22.
La patogénesis del BCC no está bien clara. Evidencias
circunstanciales han mostrado transferencia a la placenta
durante el 2º trimestre, provocando injurias inmunológicas
en el sistema de conducción cardíaca en el feto. Se trata de
prevenir esta transferencia administrando corticoides, gammaglobulinas endovenosa, plasmaféresis o su combinación durante el 2º trimestre; cuando el BCC es irreversible
se debe colocar marcapaso al nacer.3,14,15,16,17,18,19,20,21,22.
Hay estudios en los que se encuentra una significativa
asociación y un mayor riesgo de BCC en madres y niños
que presenten moléculas del antígeno mayor de histocompatibilidad clase II (HLA). Siendo los más frecuentes los
HLA-DRB1/DQA1/DQB13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 (Tabla 4).
Tratamiento en embarazadas lúpicas
Altas dosis de aspirina (> de 3 g/día) y los AINES deben
evitarse en el embarazo ya que se asocian a un trabajo de
parto prolongado, aumento del sangrado por su efecto
sobre las contracciones uterinas, la función plaquetaria,
provocando un cierre precoz del ductus arterial fetal. Altas
Transitorios
Permanente
Rash
Bloqueo cardíaco
congénito
Citopenias (anemia hemolítica,
trombocitopenia, leucopenia)
Hepatoesplenomegalia
Miocarditis / pericarditis
Neumonitis?
Tabla 4. Lupus Neonatal (síntomas-signos). Tseng Chung-E. Neonatal
lupus syndromes. Rheumatic Disease Clinics of North America, 1997.
Philadelphia. Saunders company 1997. Pag 31-54.
dosis de salicilatos se han asociado a oligoamnios e hipertensión arterial, no siendo ni la aspirina ni los AINES teratogénicas en humanos3,4,5,6,12,15,16,17,18,30,31.
No hay evidencia de que los corticoides provoquen
anormalidades congénitas en el embarazo; se sabe que
prednisona, prednisolona y metilprednisolona prácticamente no pasan la placenta por lo cual se las puede utilizar
durante la actividad de la enfermedad. En cambio, los corticoides fluorados como la dexametasona y la betametasona sí atraviesan la placenta3,6,9,10,11,12,22,23.
Altas dosis de esteroides en el embarazo se asocian a
ruptura prematura de membranas, retardo de crecimiento
intrauterino y precipitan complicaciones maternas como
diabetes gestacional, hipertensión, osteoporosis y necrosis
ósea avascular3,6,9,10,11,12,22,23.
La hidroxicloroquina es el antimalárico más usado en
el lupus, no reportándose que induzca malformaciones
congénitas fetales; al contrario, hay evidencia de que controla la actividad lúpica por lo que no debe suspendérselo3,6,9,10,11,12,22,23.
La azatioprina y la ciclofosfamida son los citotóxicos
más usados en el LES, ambos teratogénicos en animales.
Con la azatioprina se reportó retardo del crecimiento intrauterino, parto prematuro y bajo peso al nacer, pero buena tolerancia materna. Por lo que sería razonable indicarla
en los casos que se necesite inmunosupresión3,6,9,10,11,12,22,23.
La ciclofosfamida es teratogénica en humanos por lo
que está contraindicado su uso3,6,9,10,11,12,22,23.
La ciclosporina A no es teratogénica en animales y hay
trabajos que demuestran que no aumenta el riesgo de anormalidades congénitas en humanos; se asocia a bajo peso al
nacer y es nefrotóxica para la madre, por lo que se la puede
considerar una droga alternativa en compromiso severo del
lupus3,6,9,10,11,12,22,23.
En resumen, en cuanto al tratamiento de lupus no
existe acuerdo en la actitud a seguir; algunos autores recomiendan dosis profilácticas de 10 mg diarios de prednisona
desde el inicio del embarazo y una dosis alta de corticoides
(300 mg ev de cortisona) el día del parto y los dos días siguientes, continuando con las dosis previas durante al menos 2 meses para prevenir la reagudización del puerperio.
Por el contrario, otros prefieren realizar un seguimiento
cuidadoso evitando el tratamiento profiláctico y ajustando
la terapia de acuerdo a las necesidades de cada paciente. El
aborto terapéutico no está indicado ya que puede provocar
una exacerbación del lupus; si es imprescindible se administrará tras el aborto, dosis altas de prednisona durante 3
a 6 semanas.
En caso de que el feto presente bradicardia (por BCC)
se ha comunicado una buena respuesta al tratamiento de la
madre con dexametasona3,6,9,10,11,12,22,23.
Lactancia
Muchas de las drogas usadas en el lupus se excretan por la leche materna. La Academia Americana de Pediatría aconseja
no usar altas dosis de aspirina ya que puede provocar intoxicación en los neonatos por su metabolismo inmaduro.
Los AINES también están contraindicados ya que
provocan ictericia; la alternativa analgésica es el paracetamol3,6,9,10,11,12,22,23.
Dosis pequeñas de corticoides permiten la lactancia ya
que no hay reportes de reacciones adversas, se recomienda a las madres que toman dosis mayores de 20 mg/día de
prednisona, amamantar después de 4 horas de la última
toma3,6,9,10,11,12,22,23.
Bajas dosis de hidroxicloroquina son compatibles con
la lactancia pero debe usarse con precaución por los posibles efectos adversos en el niño3,6,9,10,11,12,22,23.
Otros agentes citotóxicos e inmunosupresores como la
ciclofosfamida, la azatioprina, la ciclosporina A y el metrotexato, son excretados por la leche materna provocando
riesgos potenciales de inmunosupresión, retardo del crecimiento y carcinogénesis en los neonatos por lo que no se
recomienda su uso3,6,9,10,11,12,22,23 (Tabla 5).
41
Permitidas
Contraindicadas
Drogas Inmunosupresoras
Azatioprina
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Metotrexato
Corticoides
Prednisona-Prednisolona
Dexametasona (excepto que se
Metilprednisolona
use para tratamiento intraútero)
Antimaláricos
Hidroxicloroquina
Cloroquina
Drogas Antihipertensivas
Metildopa
IECA
Nifedipina
Diuréticos
Drogas Anticoagulantes y
Antiagregantes
Heparina de bajo peso molecular
Warfarina
Aspirina
OTRAS
Vitamina D
AINES
Inmunoglobulinas
Tabla 5. Drogas permitidas y contraindicadas durante el embarazo.
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Weisman MH, Winblatt ME, Louie JS. 2ª
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f. Taylor & Resnick: Aparato locomotor.
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