Adolescencia - Biblioteca Digital de APA

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Adolescencia: un enfoque interdisciplinario.
El sistema endocannabinoide y su relación
con el desarrollo cerebral
María Silvana Gonçalves Borrega1
Introducción
Desde mi formación como psicoanalista una inquietud que permanentemente me
ha guiado ha sido la de entrelazar enfoques complementarios con el objetivo de enriquecer nuestra práctica profesional. El acercamiento a las neurociencias me ha permitido establecer puentes entre ambas miradas que sustentan y contribuyen al trabajo
que, como psicoanalistas, realizamos con adolescentes.
El sistema endocannabinoide
El cannabis o marihuana es la droga más ampliamente usada en el mundo. La
evidencia más antigua encontrada en la Tierra data del año 4000 a.C. en lo que actualmente se conoce como China. La asociación entre consumo de cannabis y enfermedad mental, especialmente la psicosis, es reconocida por The Indian Hemp
Drug Commision realizado en el año 1895. En este informe se observa que los médicos, que trabajaban desde hace más de un siglo con el cannabis, ya habían establecido una relación acerca de su efecto en el cerebro, describen cómo la adicción
a la droga producía estados de “locura” y de intoxicación. No obstante, las primeras
descripciones clínicas sobre la “psicosis por cannabis” datan de 1958, donde se mencionan trastornos del pensamiento, de la percepción visual y delirios con solo una
ingestión de cannabis. Hace 40 años, se describió en la India y en Bahamas la psicosis
inducida por cannabis alegando que el 15% de los consumidores podían tener cuadros psicóticos.
Durante muchos años la única evidencia de que el cannabis predisponía al desarrollo posterior de psicosis provenía del estudio de cohorte longitudinal realizado
en conscriptos suecos entre 1969 y 1979. En un total de 5.000 jóvenes de 18 años se
observó que la relación dosis respuesta entre consumo de cannabis y el diagnostico
de esquizofrenia (EQZ) aumentaba al 3% luego de15 años y los consumidores pesados
(aquellos que habían consumido más de 50 veces cannabis) eran seis veces más pro-
1. [email protected] / Médico Psiquiatra, Miembro de la Sociedad Argentina de Psicoanálisis.
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Revista de Psicoanálisis l Tomo LXXl Nº 4 l 2014
pensos. Otros estudios posteriores que toman en cuenta el comienzo del consumo en
edades más tempranas (entre los 12 y los17 años) corroboran que además de producir
trastornos de conducta, aumento de la agresividad, violencia y alteraciones cognitivas,
también puede desencadenar síntomas psicóticos de tipo esquizofrénico en individuos
no vulnerables a la psicosis. Cuando el consumo de cannabis se da particularmente
durante la adolescencia se ha visto que el riesgo de padecer esquizofrenia se duplica1.
Un efecto dosis-respuesta se observó en todos los estudios en relación con la exposición
creciente al cannabis2.
En estos últimos años se han realizado gran cantidad de estudios en diferentes poblaciones intentando establecer la incidencia de psicosis en consumidores3,4,5,6,7,8,9.
También se han desarrollado estudios experimentales en laboratorio con el propósito
de aclarar las bases neurobiológicas que relacionan a ambos cuadros: psicosis y consumo10,11,12,13,14. Sin embargo si el cannabis puede producir psicosis ha sido durante la
última década motivo de debate.
Los cannabinoides son sustancias que derivan de la planta de cannabis, cuando
es troceada y enrollada recibe el nombre de marihuana. El delta-9-tetrahidrocanabinol
(Δ 9 –THC) es el cannabinoide que ha sido identificado como principal responsable
de los efectos psicoactivos del cannabis. El contenido de Δ 9 –THC de la marihuana
varía mucho y ha aumentado significativamente desde la década de 1960. La intoxicación con cannabis se inicia con una sensación típica de bienestar seguida de síntomas que incluyen euforia con risas inapropiadas y grandiosidad, sedación, letargia,
deterioro de la memoria inmediata, dificultades en procesos mentales complejos,
deterioro en el juicio, percepciones sensoriales distorsionadas, deterioro de la actividad
motora y sensación de que el tiempo trascurre lentamente. Puede aparecer ansiedad,
disforia o retraimiento social. El cuadro se presenta en minutos si se fuma el cannabis
o en horas si es ingerido vía oral. Debido a que el Δ 9 –THC es soluble en grasas pueden durar o reaparecer ente las 12 y las 24 horas debido a la lenta liberación de las
sustancias psicoactivas de los tejidos grasos. El Δ 9 –THC puede producir síntomas
psicóticos de corta duración del tipo de la despersonalización, desconexión de la realidad, fuga de ideas, alucinaciones visuales y auditivas, trastornos de la atención y
de la memoria, ansiedad. Estos síntomas pueden durar horas o pueden sostenerse
de manera persistente.
Además el cannabis contiene varios otros cannabinoides incluyendo el cannabidiol
(CBC), cannabigerol, etc.15 Los efectos psicoactivos del cannabis varían de acuerdo a
la concentración de Δ 9 -THC. El CBC ha demostrado que tiene un efecto ansiolítico
y antipsicótico16 es probable que pueda compensar algunos de los efectos adversos de
Δ 9 -THC. Por lo tanto, si las consecuencias de la exposición al cannabis están relacionadas con la concentración del Δ 9 -THC y el contenido de CBC compensa algunos
de los efectos de Δ 9 -THC, la exposición al cannabis con una mayor concentración
de Δ9 -THC y un bajo contenido en CBC podría ser asociado con un incremento de
consecuencias negativas17.
El mecanismo bioquímico por el cual el cannabis ejercía sus efectos en el psiquismo
María Silvana Gonçalves Borrega
y sobre la conducta era un misterio hasta que en el año 1990 se pudo aislar el Δ 9 THC como principio psicoactivo. Esto dio lugar a la caracterización de un receptor
endógeno que permitió que se investigara el sistema endocannabinoide. Los efectos
del Δ 9 -THC son mediados por un agonismo parcial sobre los receptores CB1R y
CB2R donde tiene modesta afinidad y baja actividad intrínseca18. El receptor CB1R
es presináptico. Los receptores CB2R se clonaron pocos años después y también ofrecen
sitios de unión a endocannabinoides endógenos.
Los receptores CB1R están distribuidos en alta densidad en el cerebelo y corteza
cerebral, particularmente en lóbulo frontal, ganglios basales, hipocampo, corteza cingulada anterior, regiones todas implicadas en la psicosis. También se encuentran extendidos en moderada densidad en amígdala y mesencéfalo. Los receptores CB1R se
expresan en la microglía y su activación interviene en distintas funciones de las células
gliales como es la migración de las células gliales hacia los sitios de injuria19.
De las cinco sustancias endocannabinoides reconocidas hasta hoy, las más estudiadas son el Anandamide (AEA) (1992) y el 2-Araquinidonoil-glicerol (2-AG)20. El
funcionamiento molecular de ambos ligandos en el mismo receptor no ha sido totalmente dilucidada, pero las diferencias en la farmacocinética y en la eficacia de
estos ligandos ha sido demostrado21 sugiriendo que ellos pueden ejercer distintos
roles fisiológicos.
La arquitectura molecular de la señalización endocannabinoide indica que este
sistema no se comporta como la mayoría de los sistemas de neurotransmisión. Se cree
que son liberados por la célula postsináptica y que funcionan como una señal retrógrada que atraviesa al otro lado de la sinapsis donde activa receptores CB1R localizados
en la presinápsis y limitan la liberación de la neurotransmisión sináptica de GABA,
Glutamato, Serotonina, Dopamina y Acetilcolina22. De esta manera este sistema tiene
un papel crítico en el mantenimiento de la plasticidad sináptica y tiene un rol especial
durante el desarrollo del cerebro que se extiende más allá de la regulación de la liberación de neurotransmisores.
Señalización endocannabinoide y desarrollo: foco en la adolescencia
La señalización endocannabinoide está presente desde el período de la gestación.
Durante las fases más tempranas del desarrollo cerebral el sistema de señalización endocannabinoide es una matriz fundamental que influye en distintos procesos: proliferación y diferenciación de células progenitoras, migración neuronal, guía axonal,
fasiculación, posicionamiento de interneuronas corticales23,24.
Es importante destacar el rol de este sistema durante períodos del neurodesarrollo
ya que puede provocar alteraciones de la señalización durante las fases ontogénicas.
Por ejemplo, un bloqueo farmacológico CB1R durante el segundo o tercer trimestre
de embarazo perjudica la proliferación de progenies en la zona subventricular y altera
la guía axonal. Una exposición intraútero de Δ 9 -THC impide el adecuado posicio-
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namiento de interneuronas durante la corticogénesis y resulta en un incremento de
la densidad de interneuronas GABAérgicas que expresan colecistoquinina (CCKpositivas) en hipocampo. El AEA regula la migración de interneuronas, pero la exposición prolongada AEA antagoniza la diferenciación inducida por BDNF (factor
neurotrófico de crecimiento del cerebro) de las interneuronas corticales. Así, el
sistema endocannabinoide es fundamental en determinar múltiples procesos claves
del neurodesarrollo y la alteración del sistema endocannabinoide por manipulación
exógena puede tener profundos efectos en la maduración y funcionamiento de los
circuitos cerebrales en desarrollo25.
La infancia es un período sólido en la proliferación de redes pero en la adolescencia
(12 a 17 años) el neurodesarrollo es fundamental y continúa en el sistema límbico, el
hipocampo y la corteza prefrontal (CPF). Durante este período se exhiben cambios
ontogénicos como el prunning o poda sináptica, distribución de receptores, crecimiento
volumétrico, mielinización y programación de niveles neurotróficos. El rol exacto del
sistema endocannabinoide en la adolescencia no ha sido mapeado de manera experimental como en la gestación y primera infancia, pero es razonable asumir la importancia del sistema endocannabinoide en el neurodesarrollo y en la morfogénesis cerebral que se sostiene durante la adolescencia.
Esta hipótesis es reforzada por los cambios dinámicos que ocurren durante toda
la adolescencia en el sistema endocannabinoide. Los patrones de expresión de los
CB1R se incrementan dramáticamente a lo largo de la adolescencia en áreas como
CPF, hipocampo y estriado26. Específicamente la expresión de receptores CB1R en
CPF se va modificando: hay una reducción de estos en el comienzo y en la adolescencia
media pero esto cambia y se normaliza hacia la adolescencia tardía. También se ha
informado un pico de AEA en el núcleo Accumbens (NAcc) a mediados de la adolescencia, mientras que en CPF el contenido de AEA tiene un incremento progresivo
durante este período18. Los niveles de 2-AG declinan abruptamente en NAcc durante
la adolescencia y en CPF este proceso es de gran magnitud durante la adolescencia
media y se recupera en la adolescencia tardía. Este desarrollo ontogénico del sistema
endocannabinoide durante este sensible periodo demuestra que este sistema sufre un
desarrollo funcional y cambios durante esta etapa.
Es decir que la señalización endocannabinoide es un factor determinante de la
maduración del cerebro adulto y es muy probable que la alteración de dicha señalización durante la adolescencia pueda tener consecuencias de larga duración que
comprometan el funcionamiento del cerebro adulto. Modelos animales muestran
que la exposición temprana a agonistas cannabinoides resultan en variados déficits
en su mayoría cognitivos en animales adultos que incluye la alteración de la WM
working memory o memoria de trabajo y alteración del PPI (una medida de la entrada sensorial), disminución significativa de las conductas sociales, aumento de
la actividad locomotora; en resumen estas observaciones sumadas a otras han dado
lugar a los diferentes autores a formular la llamada “hipótesis endocannabinoide
de la esquizofrenia”.
Bases neurobiológicas del cannabis como causa de síntomas psicóticos
Los receptores CB1R son predominantemente presinápticos y están localizados en
los axones y terminales nerviosas. Los CB1R son abundantes en el hipocampo en las
terminales CCK (colecistoquinina) de interneuronas Basket GABAérgicas27,28 y también
en giro dentado; y se localizan en menor cantidad en células piramidales glutamatérgicas29. El efecto primario de los endocannabinoides es la modulación de la liberación
de neurotransmisores por medio de la activación de receptores presinápticos CB1R,
lo que sería un probable mecanismo a través del cual los cannabinoides pueden intervenir en la modulación de la neurotransmisión que se encuentra involucrada en
la patofisiología de la EQZ pudiendo inducir síntomas positivos, negativos y cognitivos.
Estos efectos se deberían a la interacción con los diferentes sistemas de neurotransmisión: Dopaminérgica (DA), glutamatérgica (Glu) y GABAérgica(GABA).
La primera hipótesis que se desarrolló en relación a la EQZ fue la hipótesis dopaminérgica que proponía que los síntomas positivos se encontraban relacionados con la hiperactividad DA en la vía mesolímbica, pero no daba cuenta de los síntomas negativos.
Años más tarde se amplió los límites de esta teoría relacionando a los síntomas negativos
con una probable hipodopaminergia mesocortical secundaria a una hipofunción NMDA
que provoca una alteración de la modulación de los sistemas excitatorios e inhibitorios
cerebrales. Hay evidencia que sugiere una interacción entre el CB1R y el sistema DA30,31.
Los receptores CB1R y los DA2 son co-expesados en distintas regiones del cerebro32 y
habría una transducción convergente en esas regiones33.El efecto de la activación de
CB1R daría un aumento de la DA en la vía mesolímbica y esto podría dar una explicación
a la producción de los síntomas positivos como consecuencia del uso del Δ 9 –THC. Los
cannabinoides han mostrado actividad de disparo de neuronas mesolímbicas34,30,35 e inducen la liberación de DA en el estriado36 en animales. El aumento de liberación de DA
estriatal en pacientes EQZ se correlaciona con la severidad de los síntomas psicóticos37.
La activación de los receptores CB1R en CPF pueden ser responsables del mecanismo que podría inducir los déficits cognitivos y síntomas negativos de los cannabinoides. El Δ 9 –THC administrado por vía sistémica ha demostrado que modula la
actividad de la vía DA en la CPF través del mecanismo de inhibición presináptica38.
Al suprimir la neurotransmisión Dopaminérgica y GABAérgica inhibitoria, la activación del receptor CB1R podría conducir a la activación no específica de CPF 39. Este
interacción en la actividad DA en la vía meso-prefrontal por estimulación del receptor
CB1R podría contribuir a los déficits de memoria que están asociados a la exposición
al cannabis40,41. Teniendo en cuenta que una actividad demasiado alta o demasiado
baja de la neurotransmisión DA pueden conducir a alteraciones de la funciones cognitivas en CPF42esta modulación puede explicar algunos de los efectos cognitivos de
los cannabinoides. Los cannabinoides en CPF pueden exacerbar los efectos de la disminución de la transmisión DA mesocortical y la reducción de la densidad del receptor
D1 que ya se ha descripto en la EZQ dando como resultado un empeoramiento de los
síntomas negativos y déficits de la memoria de trabajo de la EZQ43,44.
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Se observó un efecto de la dosis aguda en la memoria de trabajo y aprendizaje:
déficits de memoria de fijación, alteraciones de la memoria sostenida, déficits ejecutivos45. El cannabis de uso prolongado produce alteraciones cognitivas duraderas,
los reportes indican que la recuperación de la alteración cognitiva se daría después
de 28 días o después de los tres meses de abstinencia. Algunos estudios muestran
que la recuperación se daría después de dos años de abstinencia. Aún no está establecido si estas alteraciones persisten y ni tampoco por cuánto tiempo. Otros estudios
han encontrado deterioros cognitivos persistentes y alteraciones funcionales del cerebro incluso después de cuatro semanas de abstinencia46.
Las interacciones de los receptores CB1R y el sistema GABA nos provee de otra
potencial explicación que podría dar cuenta de los efectos psicoticomiméticos del
Δ 9 –THC, dado por la interacción de ambos sistemas endocannabinoide y
GABAérgico. Considerando la alta expresión de los receptores CB1R en la interneuronas GABA, la modulación de la actividad de dichas interneuronas podría ser la responsable de muchos de los efectos de los cannabinoides. En pacientes con consumo
de cannabis, se observaron anormalidades en la excitabilidad en la corteza motora,
estos hallazgos están relacionados con una reducción de la actividad del receptor
GABA A y del receptor NMDA47.
En el hipocampo y neocortex los receptores CB1R están presentes en los terminales
de CCK de las interneuronas GABA que hacen sinapsis en la región perisomática de
la célula Piramidal28. La activación de CB1R reduce la liberación de GABA resultando
en una desinhibición de la actividad de las neuronas piramidales. Esto tiene un rol
importante en la organización de la sincronicidad de la frecuencia de ondas gama de
las neuronas piramidales. Estas oscilaciones gama sincronizan la actividad de las distintas cortezas cerebrales y se ha planteado la hipótesis de que pueden ser las responsables de integración de la percepción sensorial. Además juegan un rol importante
en la memoria y en la atención, procesos todos alterados en la EQZ48,49. Diferentes investigaciones coinciden en que la activación de los receptores CB1R en la interneuronas
Gabaérgicas del hipocampo, reducen la libración de GABA22,50. También se alterará
la consolidación de la memoria, las funciones asociativas y además va a intervenir en
la producción de síntomas psicóticos. Estos datos acerca de que el agonismo CB1R
interrumpe la sincronía neural han sido confirmados tanto in vivo como in vitro51.
Las interacciones del receptor CB1R con el sistema glutamatérgico también podría
permitir desarrollar otra explicación probable acerca de los efectos psicoticomiméticos
del Δ 9 –THC. Los receptores CB1R también se expresan en la neuronas glutamatérgicas
corticales52,53,54. El receptor cannabinoide disminuye la trasmisión glutamatérgica en
muchas regiones del cerebro involucradas en la regulación de funciones de activación
periódica como son: el hipocampo55, la CPF, el N Acc56y la amígdala. Estudios experimentales realizados en ratones expuestos al cannabis durante la adolescencia conducen
a un fenotipo en roedores que presentaban alteraciones de la supresión sensoriomotora,
déficits del aprendizaje y memoria que depende del hipocampo. Luego de la administración aguda de cannabinoides se vio una reducción de los mGluR5 y de los receptores
endocannabinoides en el hipocampo del ratón, sugiriendo una disminución de la señalización endocannabinoide en el hipocampo. Se puede inferir que el uso de cannabis
durante la adolescencia puede ser un factor que contribuya al desarrollo de ciertas características de la EZQ y puede ofrecer al mGluR5 como diana terapéutica potencial.
Además podría ser otra explicación de la producción de los síntomas psicóticos el
hecho de que los cannabinoides tienen la cualidad de disminuir la liberación de glutamato. Es esperable que una exposición al Δ 9 –THC pueda producir síntomas psicóticos en individuos normales o exacerbar síntomas en pacientes vulnerables. 57
A modo de conclusión
El neurodesarrollo comienza durante la gestación pero el proceso de maduración
cerebral continúa hasta concluida la adolescencia. El sistema endocannabinoide interviene en el orden que debe tener la corteza cerebral para lograr un funcionamiento
correcto. De allí la importancia de este sistema que pueda estar amenazado por estimulación exógena ya sea por el consumo de marihuana o por bloqueo farmacológico.
Por esta razón, el consumo en la adolescencia temprana va duplicar la posibilidad de
desencadenar un cuadro psicótico. En esta etapa se va a producir la poda o remodelación sináptica fisiológica y dado que la CPF es la última en madurar, el consumo de
cannabis no puede ser inocuo, pueden producirse modificaciones perjudiciales en el
desarrollo cerebral con las consecuentes alteraciones patológicas duraderas. Alterar,
inhibir o modular de manera no específica toda la neurotransmisión sináptica afecta
el procesamiento de la señal normal modificando el ritmo de ondas gamma que es la
responsable de la integración entre las distintas cortezas. De allí que una alteración
del sistema endocannabinoide por el consumo exógeno de marihuana durante este
periodo tan sensible pueda tener consecuencias de larga duración que comprometa
la fisiología del cerebro adulto.
A pesar de que la incidencia de sí el consumo de cannabis produce psicosis en individuos sanos es motivo de debate, en donde si hay concordancia al respecto de sus
consecuencias sobre el cerebro, es en la importancia de la edad de inicio del consumo.
En los últimos años se han desarrollado marihuanas sintéticas, con mayor toxicidad
y con componentes desconocidos que pueden producir mayores efectos deletéreos.
La falta de información adecuada acerca de los efectos perjudiciales sobre el desarrollo
cerebral y, por consecuencia en la salud mental, sumada al interés económico de los
organismos que la distribuyen y comercializan, permite proyectar un aumento significativo de las alteraciones o enfermedades psíquicas relacionadas al consumo de esta
droga. Este enfoque, que no agota en sí mismo el tema, marca la importancia de abordar la problemática adolescente buscando sostén en el aporte de otros conocimientos
científicos que sin duda facilitarán una tarea tan ardua como es el enfrentar la familiarización que sufre hoy el adolescente ignorando tanto como nosotros el riesgo que
significa el consumo en ese momento del desarrollo cerebral.
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Resumen
El enfoque interdisciplinario nos permite ampliar nuestros conocimientos acerca de
los efectos tóxicos que pueden tener ciertas drogas de uso en el adolescente. El sistema
de señalización endocannabinoide tiene un rol destacado durante el desarrollo cerebral
que comienza intraútero y se extiende durante la adolescencia, etapa en la que distintas
estructuras como hipocampo y en corteza prefrontal aún no han finalizado su maduración.
También durante la pubertad se dará una última remodelación de redes. De allí que este
período, de 12 a 17 años, es considerado en extremo sensible dado que tendrá incidencia
en la conformación definitiva del cerebro adulto. El tetrahidrocannabinol (THC) limita
la liberación de los neurotrasmisores (Glutamato, GABA y Dopamina) todos ellos involucrados en la patofisiología de muchos cuadros que se van a manifestar durante la adolescencia y en la adultez temprana como: las psicosis, los trastornos de ansiedad y la depresión. Dado que el neurodesarrollo y la morfogénesis se sostienen en la adolescencia
es de esperar que la manipulación exógena con THC pueda alterar el decurso normal del
crecimiento cerebral.
DESCRIPTORES: INTERDISCIPLINA / ADOLESCENCIA / DROGA / PSICOSIS / DESARROLLO / SISTEMA NERVIOSO
CANDIDATO: CEREBRO
Summary
Adolescence: an interdisciplinary approach. The endocannabinoid
system and its relationship to brain development
The interdisciplinary approach allows us to expand our knowledge about the toxic
effects the use of certain drugs can have on the adolescent. The endocannabinoid
signaling system has an outstanding role during the development of the brain, which
begins in the womb and extends during adolescence, a stage in which different structures,
such as the hippocampus and the prefrontal cortex have not yet fully matured. Also,
during puberty, a last network redevelopment will take place. Thereby, this period, from
12 to 17 years of age, is considered to be extremely sensitive, given that it will have an
influence in the definite conformation of the adult brain. The tetrahidrocannabinol
(THC) restricts the liberation of neurotransmitters (Glutamate, GABA, Dopamine), all
of them involved in the pathophysiology of many clinical pictures which will manifest
during adolescence and early adulthood such as: psychoses, anxiety disorders and
depression. Because the neurodevelopment and the morphogenesis keep up during
adolescence, it is to be expected that the exogenous manipulation with THC may alter
the normal course of brain growth.
KEYWORDS: INTERDISCIPLINE / ADOLESCENCE / DRUG/ PSYCHOSIS / DEVELOPMENT / NERVOUS SYSTEM
DESCRIPTOR CANDIDATE: BRAIN
Resumo
Adolescência: um enfoque interdisciplinar. O sistema endocanabinoide
e a sua relação com o desenvolvimento cerebral
O enfoque interdisciplinar nos permite ampliar os nossos conhecimentos sobre os efeitos
tóxicos que podem ter sobre os adolescentes certas drogas em uso. O sistema de sinalização
endocanabinoide tem um papel destacável durante o desenvolvimento cerebral que começa
intra-útero e se estende durante a adolescência, etapa em que diferentes estruturas como o
hipocampo e no córtex pré-frontal ainda não terminou a sua maduração. Também, durante
a puberdade, se dará uma última remodelação de redes. Daí que este período, dos 12 aos 17
anos, é considerado extremamente sensível devido a que terá incidência na conformação
definitiva do cérebro adulto. O tetrahidrocanabinol (THC) limita a liberação dos
neurotransmissores (Glutamato, GABA e Dopamina) todos eles envolvidos na patofisiologia
de muitos quadros que vão se manifestar durante a adolescência e na adultez precoce como:
as psicoses, os transtornos de ansiedade e a depressão. Em razão de o neurodesenvolvimento
e a morfogênese serem mantidos na adolescência é de se esperar que a manipulação exógena
com THC possa alterar o decurso normal do crescimento cerebral.
KEYWORDS: INTERDISCIPLINA / ADOLESCêNCIA / DROGA / PSICOSE / DESENVOLVIMENTO /
SISTEMA NERVOSO
CANDIDATO DESCRITOR: CÉREBRO
Notas
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