Estimulantes de la eritropoyesis

Actualización
Médica Periódica
Número 167
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Marzo 2015
ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA
Dr. José Agustín Arguedas Quesada
LOS FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS
Descripción general
L
a eritropoyetina es una hormona de tipo glicoproteína, compuesta por 165 aminoácidos,
que es producida principalmente en los fibroblastos peritubulares del riñón. Sus niveles
sanguíneos son muy bajos en ausencia de anemia. Se cree que su producción es
mediada por mecanismos de retrocontrol dependientes de la oxigenación sanguínea, de forma
tal que su producción aumenta en condiciones de hipoxia tisular. Su principal función es
estimular la producción y la diferenciación de los eritrocitos, aunque también se han descrito
acciones sobre los vasos sanguíneos, la cicatrización de las heridas, el músculo liso y la
protección neuronal inducida por la isquemia.
Los fármacos estimulantes de la eritropoyesis son un grupo de compuestos sintéticos, con
estructura y funciones similares a la eritropoyetina, que se usan para el tratamiento de algunos
tipos de anemia. Desarrollados por medio de tecnología de DNA recombinante en cultivos de
células animales, los primeros compuestos aprobados con fines terapéuticos fueron la epoetina
alfa y la epoetina beta. La epoetina delta, obtenida posteriormente a partir de cultivos de
células humanas, estuvo disponible durante algún tiempo en la Unión Europea. Pequeñas
modificaciones de la molécula de epoetina, por ejemplo en sus cadenas de oligosacáridos o en
la conjugación con polietilenglicol, ha permitido a la industria farmacéutica el desarrollo de otras
variedades de estimulantes de la eritropoyesis, con el fin de facilitar la administración y mejorar
el cumplimiento de la terapia en la práctica clínica.
Mecanismo de acción
Los fármacos estimuladores de la eritropoyesis tienen la capacidad de unirse a los receptores
de eritropoyetina ubicados en las células precursoras de la serie eritrocítica de la médula ósea;
como resultado de esa unión se protege de la apoptosis a las células precursoras eritroides y
se desata una cadena de señalización intracelular con la fosforilación de la tirosin-quinasa
JAK2, que finalmente conduce a la diferenciación y la producción aumentada de los eritrocitos.
Debido a la ausencia de receptores, la eritropoyetina no tiene acciones directas sobre los
eritrocitos maduros.
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Se han descrito otras acciones por efecto de la unión a receptores de eritropoyetina ubicados
en sitios fuera de la médula ósea, tales como vascoconstricción, angiogénesis, proliferación del
músculo liso vascular, interconexión sináptica y plasticidad neuronal, entre otros.
Farmacocinética
Las variaciones en la estructura molecular han dado como resultado variedades de fármacos
estimulantes de la eritropoyesis con diferencias en algunos parámetros farmacocinéticos, tales
como el tiempo de ligado al receptor y la vida media Después de su administración por la vía
intravenosa, la epoetina alfa y la epoetina beta tienen una vida media que varía entre 4 y 12
horas, por lo que se catalogan como de acción corta; por esa vía de administración, la
eliminación de la epoetina beta es un poco más lenta que la de la epoetina alfa. Por su parte,
la administración por la vía subcutánea tiene una absorción más lenta, y una vida media que
puede variar entre 12 y 28 horas. A pesar de que la biodisponibilidad por la vía subcutánea es
menor (con cifras de alrededor de 20 a 40% en comparación con la biodisponibilidad
intravenosa), en la práctica clínica se prefiere el uso subcutáneo por la facilidad para la
administración y el mayor cumplimiento de la terapia a mediano y largo plazo. La
administración inicial de estos productos suele ser de 3 veces por semana, pero algunos
pacientes pueden mantenerse adecuadamente controlados con una dosis cada 2 semanas.
Otros compuestos, representados por la darbepoetina alfa, se denominan como de segunda
generación. Este preparado tiene menor afinidad por el receptor de eritropoyetina en
comparación con los compuestos previos, y su principal distinción es la vida media, que es de
aproximadamente 26 horas cuando se administra por la vía intravenosa y entre 70 y 105 horas
después de la aplicación subcutánea. Esta característica permite la dosificación cada 2 o 4
semanas por la vía subcutánea. Su biodisponibilidad por esa vía de administración es de 37%.
Por su parte, la metoxi-polietilenglicol-eritropoyetina beta se designa como un activador
continuo del receptor de eritropoyetina debido a que su acción prolongada permite un estímulo
constante. Su asociación con el receptor es más lenta, pero su disociación es más rápida. La
vida media después de la administración subcutánea es de 139 horas, mientras que la
biodisponibilidad por esa vía varía entre 54% y 62%
No parece haber diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética en relación con el
sitio de la aplicación subcutánea en el abdomen, el brazo o el muslo.
Indicaciones y dosificación
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis están indicados para el tratamiento de la anemia
sintomática asociada a la enfermedad renal crónica. Se ha demostrado su eficacia para
aumentar y mantener el nivel de hemoglobina en los pacientes con ese padecimiento que aún
no necesitan diálisis, en quienes están en un programa de diálisis y en los que ya han recibido
un trasplante renal.
La dosis depende de cada compuesto en particular, y se ajusta de acuerdo con el nivel de
hemoglobina. Las guías de manejo clínico desarrolladas por European Renal Best Practice
(ERBP) recomiendan ajustar la dosis para mantener la hemoglobina en el rango comprendido
entre 11 y 12 g/dl, y suspender de manera temporal la aplicación del fármaco cuando la
concentración de la hemoglobina sea superior a 13 g/dl. Esta recomendación se adoptó
después de la publicación de los resultados del estudio TREAT, en el cual los pacientes con
anemia por enfermedad renal crónica que fueron asignados a recibir tratamiento con una dosis
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de darbepoetina ajustada para alcanzar un nivel de hemoglobina de 13 d/dl, tuvieron un
incremento estadísticamente significatvo en la incidencia de accidente vascular cerebral
isquémico.
Efectos adversos
El uso de los fármacos estimulantes de la eritropoyesis puede provocar vasoconstricción con
elevación en las cifras de la presión arterial. En ocasiones, la imposibilidad de controlar la
hipertensión arterial obliga a reducir la dosis o a suspender el uso del fármaco. Cefalea es otro
efecto adverso reportado con frecuencia, así como eventos tromboembólicos que afectan la
circulación arterial, venosa y los accesos vasculares para la diálisis.
Otros efectos adversos reportados con menor frecuencia en los estudios clínicos han sido
reacciones de hipersensibilidad, convulsiones, encefalopatía hipertensiva, aumento o
disminución en el recuento de las plaquetas y aplasia pura de la serie roja asociada a la
producción de anticuerpos contra la eritropoyetina. Los anticuerpos pueden tener reacción
cruzada con todos los tipos de fármacos eritropoyéticos.
Precauciones e inconvenientes
Como ya se mencionó antes, se recomienda evitar que el nivel de hemoglobina exceda los 13
g/dl, para lo cual debe medirse esta prueba de laboratorio cada semana o cada 2 semanas al
inicio del tratamiento mientras se ajusta la dosis, y luego de manera periódica durante la fase
de mantenimiento.
Las grandes variaciones en el nivel de hemoglobina también se han asociado con un aumento
en el riesgo de complicaciones vasculares. Otros factores de riesgo son la presencia de
diabetes, de antecedentes de enfermedad vascular cerebral y de enfermedad coronaria.
Las cifras de presión arterial deben controlarse de manera adecuada antes y durante el
tratamiento.
Para obtener una adecuada respuesta terapéutica es necesario corregir otros factores que
puedan estar inhibiendo la eritropoyesis (cuadro 1). Entre ellos, el más frecuente es la
ferropenia, por lo que se recomienda dar un adecuado suplemento en los pacientes que tengan
disminución de los niveles de hierro sérico y disminución de la saturación de la transferrina, e
iniciar el uso de un agente estimulante de la eritropoyesis hasta después de que se cuente con
adecuadas reservas de hierro.
Cuadro nº 1
Causas de falta de respuesta a la terapia con agentes estimulantes de la eritropoyesis
-
Deficiencia de hierro
-
Trastornos inflamatorios concomitantes
-
Deficiencia de ácido fólico o de vitamina B12
-
Sangrado crónico
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-
Diálisis
-
Aumento en las concentraciones séricas de parathormona
-
Hemólisis
-
Fibrosis de la médula ósea
-
Acumulación excesiva de aluminio
-
Aplasia de la serie roja
Se ha planteado la posibilidad de que los fármacos estimulantes de la eritropoyesis puedan
actuar sobre receptores ubicados en células tumorales, de forma que produzcan un estímulo
sobre su crecimiento y proliferación. De hecho, algunos estudios han mostrado un incremento
de la mortalidad, de causa no explicada, en los pacientes que tenían diferentes tipos de
tumores, incluyendo cáncer de mama, de pulmón, del tejido linfoide, de cabeza y cuello, y que
fueron tratados con estos fármacos.
No se han detectado problemas de teratogenicidad en los animales de laboratorio, pero se
desconoce la seguridad durante el embarazo y la lactancia en los humanos.
Los estimulantes de la eritropoyesis han sido usados con fines de dopaje en algunos deportes
de resistencia, exponiendo a los atletas a un riesgo aumentado de complicaciones
cardiovasculares y cerebrovasculares serias.
Conclusión
El uso de los fármacos estimulantes de la eritropoyesis ha permitido que se alcance el valor
recomendado de hemoglobina en alrededor de un 60% de los pacientes con insuficiencia renal
y anemia que han sido tratados. Sin embargo, se asocia con riesgos significativos, por lo que
debe ser utilizado solo por especialistas con experiencia en su uso. A pesar de eso, es
importante que los médicos que brindan atención primaria tengan nociones generales sobre el
uso y los inconvenientes de este tipo de fármacos, especialmente si se toma en cuenta que las
tendencias apuntan hacia un incremento futuro en la prevalencia de la enfermedad renal
crónica.
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Palabras claves
nefrología hematología eritropoyetina estimulantes de la eritropoyesis anemia enfermedad renal
crónica insuficiencia renal epoetina alfa epoetina beta darbepoetina metoxi-polietilenglicoleritropoyetina beta
Autoevaluación
1) La estructura bioquímica de la eritropoyetina corresponde a:
a)
b)
c)
d)
e)
Un decapéptido
Un lípido
Un polisacárido
Una glicoproteína
Ninguna es correcta
2) Entre las principales acciones de la eritropoyetina están:
a) Proteger de la apoptosis a las células precursoras eritroides de la médula ósea
b) Desatar una cadena de señalización intracelular que conduce a la diferenciación
y la producción aumentada de los eritrocitos
c) Disminuir la lisis de los eritrocitos maduros
d) Todas son correctas
e) Solo a y b son correctas
3) Los fármacos estimulantes de la eritropoyesis están indicados para:
a) Reducir las complicaciones vasculares asociadas a la anemia por insuficiencia
renal crónica
b) El manejo sintomático de la anemia por insuficiencia renal crónica
c) Reducir la mortalidad en los pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer
d) Todas son correctas
e) Solo a y b son correctas
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4) Entre los siguientes estimulantes de la eritropoyesis, el que tiene la vida media más larga
es:
a)
b)
c)
d)
e)
La epoetina alfa
La darbepoetina alfa
La metoxi-polietilenglicol-eritropoyetina beta
La epoetina beta
La epoetina delta
5) Un efecto adverso asociado al uso de los fármacos estimulantes de la eritropoyesis es:
a) Reacciones de hipersensibilidad
b) Hipertensión arterial
c) Accidente vascular cerebral
d) Todas son correctas
e) Solo a y b son correctas
Respuestas correctas
1)
2)
3)
4)
5)
d
e
b
c
d
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