biomodulacion farmacologica en cancer

REVISION (FARMACOLOGIA)
Acta Científica Venezolana, 52: 68–77, 2001
BIOMODULACION FARMACOLOGICA EN CANCER
Francisco Arvelo y Elizabeth Merentes
Laboratorio de Cultivo de Tejidos y Biología de Tumores, Instituto de Biología Experimental, Facultad de Ciencias,
Universidad Central de Venezuela. Apartado Postal 47114, Caracas, 1041-A Venezuela.
Recibido: 8/5/01 ; Aceptado: 22/5/01
RESUMEN: El descubrimiento de la P-glicoproteina (Pgp) como mediador del fenotipo multidroga resistencia (MDR), representa uno de los
más importantes hallazgos de investigación en la farmacología antineoplásica de la última década. La presencia de la Pgp tanto en tejido
epitelial, como en tumores tratados y no tratados con quimioterapia, más la identificación de agentes con capacidad de revertir el fenotipo
MDR in vitro, ha generado gran entusiasmo para su estudio y posible utilización en clínica. Esta revisión presenta los más recientes
adelantos logrados por medio de las investigaciones experimentales y clínicas de los agentes con capacidad de revertir la resistencia en
cáncer. Palabras clave: Modulación, glicoproteína-P, factor multiresistencia a drogas, cáncer.
PHARMACOLOGIC BIOMODULATION IN CANCER
ABSTRACT: The discovery of the P-glycoprotein as a mediator of multidrug resistence (MDR) represents one of the most important
research accomplishments in antineoplastic pharmacology during the last decade. Demonstration of Pgp in epithelial tissues, untreated
and chemotherapeutically pretreated human malignancies, and identification of various agents capable of reversing in vitro resistance has
generated enthusiasm for clinical studies throughout the world. This review discusses recent developments of experimental and clinical
investigations of MDR reversing agents in cancer. Key words: Modulation, Pgp, MDR, cancer.
INTRODUCCION
La selección natural, base de la teoría de la evolución de
Darwin es considerada el eje fundamental para explicar la
evolución de las especies, la cual explica que la variabilidad entre los organismos y las presiones selectivas que
ejerce el entorno sobre ellos determinan que los individuos
mejor adaptados pueden sobrevivir y dejar descendencia;
de esta forma se perpetúan los rasgos más beneficiosos
para una especie en el marco de un ambiente dado. Cuando la selección natural y artificial se aplica a las infecciones bacterianas, tanto la interacción con el hospedador
como el correspondiente tratamiento con antibióticos, ponen en marcha presiones selectivas que favorezcan el crecimiento de bacterias resistentes al antibiótico utilizado39 ,
tanto más si la administración de antibióticos es en dosis
insuficientes o durante períodos demasiado breves, que
hacen probable la no erradicación del foco infeccioso y,
además ponga en marcha presiones selectivas que favorezcan el crecimiento de bacterias resistentes al antibiótico utilizado.
Atendiendo a la idea del cáncer como un proceso microevolutivo tisular iniciado por mutaciones que otorgan
ventajas adaptativas a las células, los tumores pueden ser
considerados poblaciones heterogéneas de células en expansión que luchan por sobrevivir en un medio hostil (Fig.
1). Sobre éstas tienen lugar presiones selectivas naturales propias del huésped y artificiales determinadas por los
tratamientos quimioterápicos. Por tales razones la erradicación total de un cáncer diseminado resulta muy difícil, ya
que constantemente se seleccionan subpoblaciones con
ventajas adaptativas que poseen la facultad de resistir al
tratamiento; de esta forma la resistencia a las drogas antineoplásicas limita su eficacia y pueden llevar al fracaso
terapéutico.
Figura 1. Hetereogeniedad y selección de subpoblaciones
tumorales.
A nivel clínico, la resistencia al tratamiento anticanceroso sólo se manifiesta a través de la masa tumoral remanente en los pacientes con enfermedad avanzada, pero tal
fenómeno ha sido estudiado extensamente en sistemas in
vitro, y los estudios en modelos experimentales han incrementado los conocimientos acerca de la resistencia a
diferentes tipos de drogas, con la identificación de los mecanismos a nivel molecular3 .
Es indudable que el aporte de la quimioterapia como
una de las alternativas para el tratamiento del cáncer ha sido de importancia vital, pero también se ha observado que
69
Biomodulación farmacológica en cancer
Figura 2.Biomodulación. Un agente biomodulador mejora la
acción antineoplásica del efector y reduce su toxicidad.
algunos tumores no responden a tales drogas por una resistencia primaria o innata, mientras que otros, que inicialmente son sensibles al tratamiento eventualmente pueden
desarrollar resistencia, llamada así resistencia secundaria
o adquirida18 .
Biomodulación
Con el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos,
cobra gran relevancia el uso de moduladores biológicos,
que combinados con la quimioterapia, proporcionan una
mayor efectividad terapéutica sin que por ello se aumente
significativamente la toxicidad. De este desarrollo nace el
término modulación, que se define como la estrategia para mejorar la actividad antitumoral de un agente químico,
agente efector a través de la introducción de una segunda droga, agente biomodulador. Este último agente por
si solo, no ejerce una acción anticancerosa relevante (Fig.
2), pero afecta la vía metabólica de una sustancia antitumoral elevando su potencia citostática o citotóxica sobre
las células cancerosas. Por otra parte, es relevante señalar que el agente biomodulador puede disminuir la acción
tóxica de la quimioterapia sobre las células normales del
hospedador.
Fenotipo Multidroga Resistencia (MDR)
La resistencia multidroga a los agentes antineoplásicos,
puesta inicialmente en evidencia en las células de mamíferos en cultivo, ha sido caracterizada experimentalmente.
Así se ha encontrado que estas células presentan una resistencia cruzada frente a moléculas no relacionadas, ni
estructuralmente ni en su mecanismo de acción, siendo
este mecanismo consecuencia de una disminución en la
retención intracelular de la droga o drogas, y relacionada
a la alta expresión de la glicoproteína de membrana, Pgp
(Fig. 3). Esta proteína funciona mediante un mecanismo
activo de eflujo, que asegura la expulsión de las drogas
al exterior de la célula, lo que trae como consecuencia
una disminución de su toxicidad4;32;33 . La Pgp es codificada por el gen mdr1; perteneciente a una familia de genes
altamente conservados en las distintas especies e involucrados en intercambios de membrana. Hay que destacar
que normalmente, la Pgp cumple un papel destacado en
los procesos de destoxificación de xenobióticos en órganos tales como el hígado, riñón, glándulas suprarrenales
e intestino; también se ha localizado en la red vascular del
sistema nervioso central, contribuyendo al mantenimiento
de la barrera hematoencefálica64 .
En relación a los tumores, las neoplasias malignas pueden agruparse de acuerdo con la expresión de la Pgp al
inicio de la quimioterapia, siendo formas de cáncer con
alta y baja expresión de la glicoproteína, y ésta evidentemente se correlaciona con la quimiorresistencia (Fig.
4). Por otra parte, esta realidad es más compleja ya que
algunos tumores no expresan niveles de Pgp, pero son
quimiorresistentes, evidenciándose por tanto la presencia de otros mecanismos moleculares involucrados en la
resistencia22 . En tumores malignos derivados de tejidos
que en condiciones normales expresan la Pgp y además
en aquellos tumores que presentan recidiva (recaida), luego de tratamiento quimioterápico, se observó la amplificación del gen mdr1, que podría ser el resultado de un
fenómeno de selección en el seno de la población de células tumorales sobrevivientes. En consideración a estos
hechos, la detección de Pgp en tumores podría servir de
marcador para predecir la respuesta al tratamiento quimioterápico, de gran importancia en clínica48 .
La identificación del MDR, con las implicaciones observadas in vivo ha conducido a la búsqueda de los biomoduladores, que son las moléculas capaces de revertir la
resistencia, es decir, permitir a las células retomar su perfil de sensibilidad a los agentes citotóxicos muy parecida
a las células parentales25 . Con base en ello, y a partir
de los trabajos iniciales de Tsuruo y col., en 198166 , se
pudo poner en evidencia el verapamil, como el biomodulador; gracias a ello, numerosas moléculas han sido identificadas con estas mismas propiedades hasta el presente.
Estas representan un grupo heterogéneo, sin propiedades
biológicas comunes a priori, que incluye antagonistas del
calcio, inhibidores de la calmodulina, inmumosupresores
como la ciclosporina-A, agentes lisosomotrópicos, y análogos atóxicos de agentes antitumorales entre otros. Hay
que destacar que la mayor parte de estas moléculas han
sido identificadas con criterio funcional, y capacidad de
revertir el fenotipo MDR, pero siendo su mecanismo de
acción no bien conocido8;40;71 .
Por su importancia tanto biológica como clínica, en esta
revisión se resumen los diferentes agentes con capacidad
de revertir el fenotipo MDR, las hipótesis de su mecanismo
de acción, su utilización en clínica en asociación con agentes antitumorales y los resultados más resaltantes obtenidos hasta el presente.
INHIBIDORES DE LOS CANALES DE CALCIO
En 1981, Tsuruo y col., reportaron que el verapamil, en
concentraciones entre 5 y 10 M, disminuían la resistencia
a la vincristina en la línea celular P388/VCR disminuyendo
el eflujo de la vincristina hacia fuera de la célula. Esta propiedad, la de revertir el fenotipo MDR, es similar para otros
70
Arvelo y Merentes
Figura 3. Estructura de la P-glicoproteina.
Figura 4. Expresión del gen MDR1 en tejidos normales y tumorales
71
Biomodulación farmacológica en cancer
inhibidores del calcio, tales como la nifedipina, nitrendipina y diltiazem21;27;55 . A la par de estos hallazgos también
se ha encontrado que existe una relativa especificidad de
acción de revertir el fenotipo MDR por el verapamil para
las líneas celulares que expresan la Pgp, ya que en líneas
celulares el perfil de reversión de los agentes antitumorales son variables, y particularmente las antraciclinas son
excluídas de este perfil cuando la línea celular presenta
varios mecanismos de resistencia5 .
Hay que señalar que el modo de acción del verapamil es
independiente de su actividad bloqueante de los canales
de calcio, ya que el tratamiento con este biomodulador no
modifica su flujo en la mayor parte de los modelos estudiados; esta capacidad de revertir el fenotipo MDR es encontrado también para análogos del verapamil, donde la capacidad de inhibir los canales de calcio voltage-dependiente
es menor23;51 . Pese a las investigaciones hechas, hasta
el presente el mecanismo de acción del verapamil no ha
sido dilucidado por completo, por lo que su capacidad de
revertir el fenotipo MDR podría deberse a múltiples mecanismos como los sugieren ciertas investigaciones. Así
tenemos:
Existe una conexión de derivados fotoactivables del
verapamil con la Pgp56 , ya que se ha observado que
derivados fotoactivables de la vincristina son parcialmente inhibidos por el verapamil y por otros inhibidores de los canales de calcio1;56 . Los investigadores
de estos trabajos sugieren que la inhibición del eflujo
de los agentes citotóxicos hacia el exterior de la célula, podría deberse a una inhibición competitiva de la
unión Pgp-agentes citotóxicos.
En ciertas líneas, el verapamil puede modificar el tráfico intracelular de algunos agentes citotóxicos como
la doxorrubicina, susceptible de ser secuestrado en
compartimientos ácidos5 . Esto sugeriría un mecanismo complejo intracelular de compartimientos específicos de orden físico-químico.
En la línea celular de una leucemia aguda mieloblástica, la cual es resistente a la doxorrubicina,
K562/ADR, el tratamiento con verapamil aumenta la
fosforilación de la Pgp24 ; este resultado sugiere que
tal aumento de la fosforilación es responsable de la
inactivación de la proteína.
Debemos recalcar que gran parte de los inhibidores de
los canales de calcio fueron identificados por su propiedad
de unirse a la Pgp, así como también en la inhibición de
la unión Pgp-agentes citotóxicos. Esta propiedad aparece
dependiente de las propiedades estructurales del agente con capacidad de revertir el fenotipo MDR54 ; tomando
en consideración todas estas observaciones y utilizando
el modelo de tumores humanos transplantado en ratones
atímicos (Xenógrafos), se evaluó la actividad antitumoral
del S12363 (vinca-alcaloide) asociado con el verapamil en
un tumor renal7 y en un tumor del cáncer broncopulmonar de células pequeñas combinando el verapamil con la
asociación CyCAV (Cy:ciclofosfamida, C: cisplatino, A: doxorubicina, V: etopósido)2 . Bajo condiciones experimentales, en ambos casos se observó una regresión tumoral de
aproximadamente un 70%, lo cual es alentador en cuanto
a pensar en su posible valor terapéutico.
Por otra parte, un inhibidor de los canales de calcio de la
clase de las indolizinas, el SR33557, no ejerce su acción
a través de la inhibición de la unión Pgp-agentes citotóxicos. Su mecanismo de inhibición es aún desconocido;
sin embargo se piensa que se ejerce por modulación de
la función de la Pgp por intermedio de la inhibición de la
proteína kinasa C, también por la modificación del tránsito de la doxorrubicina, y/o la modificación de la señal
de muerte celular inducida por la interacción droga-blanco.
La relación entre estos diferentes mecanismos representa
el efecto potente de revertir el fenotipo MDR del SR33557
sobre el metabolismo de los esfingolípidos30 . Las investigaciones también indican que algunas drogas catiónicas
anfifílicas como la trimipramina, desipramina, y la mianserina pueden describirse como moduladores del fenotipo
MDR, posiblemente a través de un doble mecanismo de
acción, bien sea directamente por un antagonismo con la
actividad de la P-glicoproteína o por una modulación indirecta de la actividad de la P-glicoproteína a través de la
disrupción del metabolismo de los lípidos30 .
Ensayos Clínicos
El verapamil ha sido utilizado en la práctica en asociación
con diversas drogas antineoplásicas en pacientes con recidiva, conociendo que el efecto inhibidor de los canales
de calcio no permite utilizar altas concentraciones, necesarias para observar un efecto de revertir el fenotipo MDR,
tal y como ha sido demostrado in vitro. Como antihipertensor, la dosis de verapamil permite obtener concentraciones séricas comprendidas entre 0.2 y 0.8 M; las dosis utilizadas en los ensayos clínicos han permitido obtener concentraciones séricas del orden de 2 M, pero estas concentraciones ocasionan efectos secundarios cardiovasculares peligrosos y de alto riesgo para el paciente
tales como hipotensión y bloqueo aurículo-ventricular.
Los resultados obtenidos hasta el presente son divergentes y las conclusiones todavía difíciles de interpretar
por el reducido número de pacientes incluidos en los estudios, a lo cual se suma la ausencia de muestreo al
azar, por la imposibilidad real de llevar adelante protocolos
experimentales que involucren pacientes. Sin embargo,
los resultados alentadores dados por remisiones parciales han sido obtenidos en pacientes con recidivas como
en pacientes con linfomas y mielomas, en los cuales el
verapamil ha sido utilizado en asociación con vincristina,
doxorrubicina y dexametasona. Estos resultados se hacen controversiales, al no haberse encontrado los mismos
resultados en pacientes con cáncer de ovario26 o adenocarcinomas de colon15 . Actualmente, se realizan ensayos
clínicos utilizando el R-verapamil, un isómero del verapamil, en donde la afinidad por los canales de calcio es menor y la capacidad de revertir el fenotipo MDR es idéntico
72
al
verapamil61 .
Se ha demostrado una sensibilidad colateral de las células con fenotipo MDR a los inhibidores de los canales de
calcio70 , empleando la línea celular de ovario, seleccionada por su resistencia a la vincristina. Tal sensibilidad se
caracteriza por ser específica de las células que expresan
la Pgp, pero no en células que revierten el fenotipo MDR
de estas líneas seleccionadas y que pueden estar relacionadas a la sobreexpresión de proteínas citosólicas de 27
kda, no identificadas. Sin embargo, pese a estos trabajos,
la idea de que la sensibilidad colateral a los inhibidores
de los canales de calcio es uno de los parámetros del fenotipo MDR permanece controversial, ya que, en algunas
líneas celulares con este fenotipo se ha observado una resistencia cruzada al efecto de inhibición de la proliferación
del verapamil58 .
INHIBIDORES DE LA CALMODULINA
Los antagonistas de la calmodulina tales como trifluoroperazina, prenilamina, clomipramina son utilizados en su
mayor parte por su actividad antipsicótica y antidepresiva
teniendo la capacidad de revertir la resistencia a la vincristina y doxorrubicina en líneas celulares con fenotipo MDR,
y donde su efecto relevante se expresa como una disminución del eflujo activo de los agentes antitumorales hacia
fuera de la célula46;67 . Su mecanismo de acción parecía
ocurrir por la vía de una inhibición de la unión Pgp-agentes
antitumorales, aunque todavía no se descarta que otros
mecanismos puedan estar involucrados. También se sugiere que la trifluoroperazina aumenta la fosforilación de
la Pgp con la consiguiente inactivación de la proteína24;49 .
En una línea celular murina se observó un aumento de
la acumulación intracelular de la droga antitumoral como
consecuencia de la inhibición de la Pgp por fenotiazinas46 .
En estudios con pacientes con cáncer de mama refractario, la trifluoperazina no fue efectiva en revertir la resistencia a la vinblastina; fracaso terapéutico posiblemente
relacionado a la presencia de múltiples mecanismos de
resistencia o a la inefectiva concentración utilizada in vivo.
47 . La toxicidad de este medicamento in vivo, a las dosis que permiten obtener un efecto de revertir el fenotipo
MDR, como se señaló en el caso del verapamil es el factor
limitante para su utilización en clínica.
CICLOSPORINA
La ciclosporina, polipéptido immunosupresor, que tiene la
capacidad de revertir el fenotipo MDR tanto in vitro como in vivo a concentraciones en el orden de 1 a 2 g/ml
19;38;62 y su mecanismo de acción está basado en la inhibición competitiva de la unión Pgp-agente antitumoral. Esta
unión de la ciclosporina a la Pgp puede ser inhibida por un
exceso de substratos de la proteína como agentes citotóxicos (vinblastina) o de agentes con capacidad de revertir
el fenotipo MDR (verapamil, azidopina etc.)20 . Esta molécula presenta por lo tanto, gran interés clínico, ya que las
Arvelo y Merentes
concentraciones requeridas para revertir el fenotipo MDR
in vitro pueden ser utilizadas en clínica humana. Los efectos secundarios de la ciclosporina, administrados a estas
concentraciones son bien conocidos en razón de la experiencia adquirida por su indispensable uso en pacientes
con transplantes de órganos.
Ensayos clínicos han permitido señalar la factibilidad de la asociación ciclosporina-monoquimioterapia o
poliquimioterapia13;63;69 . Se han podido obtener concentraciones séricas hasta un orden de 4 M y siendo su
toxicidad medible a nivel hepático por la hiperbilirrubinemia y a nivel hematológico, por alteraciones en la fórmula
de los cuerpos formes de la sangre. Estos estudios han
permitido señalar que la ciclosporina modifica tanto la farmacocinética del agente antitumoral como la vida media
de eliminación del agente antitumoral42 , no estando claro
si al primer fenómeno es directamente atribuible la inhibición de la función de la Pgp en los tejidos normales y/o
a una propiedad del agente que revierte el fenotipo MDR
independiente de su efecto sobre la Pgp. Actualmente,
los ensayos clínicos utilizando la asociación ciclosporinaagentes citotóxicos han sido detenidos en beneficio de un
análogo de la ciclosporina con características de no immunosupresor, el PSC833, molécula que in vitro ha mostrado una mayor capacidad de revertir el fenotipo MDR que
la ciclosporina, empleando concentraciones inferiores de
1M9;27 .
ESTEROIDES
Existen fuertes evidencias que sugieren que ciertos esteroides actúan como substratos de la Pgp, y algunos de
ellos como la dexametasona, hidrocortisona, testosterona, y progesterona aumentan la acumulación y la toxicidad de los agentes antitumorales en células con fenotipo MDR36;74 . Específicamente se ha observado que la
dexametasona regula la expresión de los genes MDR1
y CYP3A en la línea celular humana HepG2 y en tejidos murinos60 y que el acetato de megestrol, compuesto relacionado estructuralmente con la progesterona, interactúa con la Pgp en líneas celulares humanas con fenotipo MDR, aumentado la acumulación intracelular de la
vincristina17 .
Para la progesterona, la cual tiene capacidad de unirse
a la Pgp44;53 , las concentraciones necesarias para revertir el fenotipo MDR son del orden de 2 M. Aun cuando
su utilización en vivo es limitada, se ha podido demostrar
que las concentraciones requeridas para obtener una reversión de la resistencia pueden ser alcanzadas, y se sabe
que este esteroide aumenta de manera dependiente de la
dosis, la toxicidad medular de la doxorrubicina sin modificar su farmacocinética, sugiriendo así que la progesterona
puede modular la expresión de la P-glicoproteína14 . Aun
cuando estos resultados son prometedores, se requieren
más estudios clínicos que permitan responder a preguntas
con respecto a la eficiencia de la combinación esteroidesdrogas antitumorales.
73
Biomodulación farmacológica en cancer
AGENTES LISOSOMOTROPICOS
Ciertos agentes interactúan con la membrana, particularmente los agentes lisosomotrópicos, los cuales son capaces de modificar la sensibilidad de las células a las drogas antineoplásicas, habiéndose observado como el tritón, una detergente no ionico, aumenta la acumulación y la
toxicidad de la doxorrubicina en las células P388/ADR34 .
Por otra parte la cloroquina y ciertos ionóforos como la monensina, valinomicina, y nigericina disminuyen el eflujo de
la doxorrubicina en células con fenotipo MDR59 . La concanamicina A es otro ejemplo; siendo un inhibidor de la
H+ATPasa vacuolar que incrementa el eflujo de la vinblastina en células del tubulo próximal de riñón con fenotipo
MDR35 .
El mecanismo de acción de los agentes lisosomotrópicos aún no es bien conocido, pero se puede afirmar que
en la ultraestructura y la morfología de la membrana celular, así como en la compartamentalización y/o redistribución de las drogas en el citoplasma pueden estar directamente implicadas en ciertos modelos en el fenotipo MDR.
INHIBIDORES DE LA PROTEINA CINASA
La Pgp es fosforilada y ella podría corresponder a un estado activo, siendo lógico pensar que inhibidores de la proteína cinasa, en particular la proteína cinasa C, podrían
ser agentes que revierten el fenotipo MDR28 : Si bien, la
staurosporina revierte parcialmente el fenotipo MDR tanto en líneas celulares de origen murino como humanas sin
afectar la sensibilidad a los agentes antitumorales de las líneas parentales12;43 , este efecto no es observado para todas las líneas celulares con fenotipo MDR. Así en la línea
celular HL60/VCR, el efecto de reversión del fenotipo MDR
se acompaña de una disminución de la fosforilación de la
Pgp, con un respectivo aumento de la acumulación de la
vincristina43 ; del mismo modo la incubación de la línea celular K562/ADR en presencia de la staurosporina restaura
parcialmente la sensibilidad a la doxorrubicina; pudiéndose tal vez, explicar por una disminución en la fosforilación
de la Pgp37 . Por otra parte, la staurosporina parece unirse
a la Pgp a concentraciones elevadas, del orden de 1 M,
lo que no es compatible con las concentraciones utilizadas
in vivo, que son del orden de 10 a 100 nM57 .
El mecanismo de acción de la staurosporina no ha sido bien dilucidado, ya que una serie de derivados de ella,
que tienen la propiedad de revertir el fenotipo MDR, no
están correlacionados con el efecto inhibidor de la proteina cinasa C (PKC)45 . Un estudio realizado en células de
pacientes con leucemia mielocítica aguda (LMA), sugiere
que el efecto de revertir el fenotipo resistente observado
con la droga, podría estar relacionado con el estado de
la fosforilación de la Pgp, el cual es eficaz en las células que presentan modificaciones cuantitativas y/o cualitativas de la fosforilación de la proteína11;37 . Comparando
los efectos de la reversión de la resistencia por los derivados CGP41251 y CGP42700 de la staurosporina en
células transfectadas con el gen mdr1, ellos indican que
CGP42700 no inhibe la proteína cinasa y es menos tóxico
que otros quimiosensibilizadores68 .
OTROS AGENTES CON CAPACIDAD DE REVERTIR EL
FENOTIPO MDR
La orientación para la selección de agentes con capacidad de revertir el fenotipo MDR se basa principalmente en
su capacidad de inhibir la unión Pgp-agentes citotóxicos,
lo que ha conducido a la identificación de nuevas moléculas que no pertenecen a ninguna de las familias descritas anteriormente. Entre ellas se encuentra, la S9788
un derivado de la triazinoaminopiperidina, actualmente en
estudios clínicos6;50 ; la 8509-035, una dihidropiridina10 ; la
SDZ 280-466, un ciclopéptido sintético41 y la SDZ PSC
83365 . La GF120918 con propiedades de revertir el fenotipo MDR, cuya eficiencia tanto in vivo como in vitro, se alcanza con dosis en el orden de los 10 nM16 . La ICI164384
es un nuevo antiestrógeno que se ha mostrado como un
efectivo modulador del fenotipo MDR29 . En líneas celulares con fenotipo MDR y MRP (Multidroga Resistencia asociada a Proteína), el VX-710 mostró una efectiva modulación para ambos tipos de mecanismos73 . Así mismo el
Tiapamil y el análogo Ro11-2293352 , están siendo investigados actualmente.
PERSPECTIVAS FUTURAS
Con base en las evidencias experimentales de la importancia del concepto de la reversión del fenotipo MDR para
vencer los fracasos terapéuticos, estimulados por los resultados in vitro, varios moduladores han sido utilizados
en estudios clínicos, donde destacan el verapamil, la ciclosporina, los inhibidores de la calmodulina, los esteroides, y los agentes lisosomotrópicos, inhibidores de la proteína cinasa. Aunque hasta el presente los resultados de
estos estudios clínicos no han sido concluyentes y en ciertos casos frustrantes, los resultados preliminares han sido
sólo prometedores para ciertos tipos de cáncer, como los
linfomas, las leucemias y el mieloma múltiple.
Bajo tales circunstancias, varias han sido las razones
para explicar los resultados terapéuticos desalentadores
in vivo, entre la que podemos señalar el caso de tumores
sólidos, con los cuales se han llevado a cabo ensayos de
una manera incontrolada, donde se puede señalar: 1.- la
muestra de pacientes ha sido estadísticamente no significativa y llevándose a cabo estudios con diferentes tipos
de tumores, 2.- pacientes con tumores primarios en estado avanzado y con diferentes respuestas a los agentes
antitumorales.
La literatura ha reportado trabajos clínicos donde se han
utilizado biomoduladores que no pueden ser suministrados en concentraciones óptimas como las requeridas para
revertir la resistencia in vitro, ello en virtud de sus efectos
colaterales tóxicos. Aparte de lo señalado, los datos experimentales han sugerido que no solamente la dosis, sino
74
Arvelo y Merentes
Tabla I. Propiedades de un agente Biomodulador ideal.
también, el tiempo de exposición de las células tumorales al agente modulante son condiciones limitantes para
la acción de estos agentes.
Otras razones para acentuar los fracasos terapéuticos
están relacionados con la heterogeneidad de expresión de
la Pgp dentro de una misma población de células tumorales. Además la misma glicoproteína puede existir en forma
mutada o estar compuesta de isoformas que no puedan
ser afectadas por biomoduladores o ser detectadas por
las técnicas convencionales usadas para la determinación
de MDR1/Pgp. Hay también otros mecanismos diferentes
a MDR que puedan ser desarrollados o preexistir, pudiéndose dar variaciones en los niveles de actividad de la enzima nuclear Topoisomerasa II o incrementarse los niveles
intracelulares del sistema de detoxificación de la glutations-transferasa.
Es importante señalar que los estudios farmacológicos
son parte indispensable para los estudios clínicos de los
biomoduladores, lo cual no solamente asegura la adecuada concentración de las drogas antitumorales y biomoduladores a utilizar, sino suplementar la quimioterapia con
biomoduladores que ayuden a incrementar la toxicidad de
los agentes citotóxicos. Pese a todos los inconvenientes,
la utilización a futuro de los agentes modulantes es prometedora, ya que actualmente hay un incremento de información acerca del estudio de las características de interacción entre el agente biomodulador y la Pgp, que permitirá posiblemente la síntesis de agentes biomoduladores específicos para la inhibición funcional de la Pgp, sin
ocasionar efectos tóxicos secundarios.
Recientemente, se han desarrollado biomoduladores,
que sin tener el criterio ideal de agentes que reviertan la
resistencia, como se muestra en la Tabla I, algunos de
ellos son prometedores para revertir el fenotipo MDR, como se muestra en el aparte 7 de los biomoduladores de
2da generación, que ya han sido probados tanto en preclínica, como en clínica con resultados alentadores. Sin
embargo, aun cuando clínicamente el mecanismo de reversión del fenotipo MDR se muestra complejo, además
de ser una tarea dificultosa, es necesario ahondar y optimizar esta estrategia combinando esfuerzos a todos los
niveles, para determinar realmente si la reversión del fenotipo MDR es capaz de mejorar la eficiencia de la quimioterapia.
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