Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, examestane

Transcripción

ISSN 1668-2793
Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
IECS
Informe de Respuesta Rápida N° 63
Instituto de Efectividad
Clínica y Sanitaria
Ciudad de Buenos Aires
Argentina
www.iecs.org.ar
[email protected]
Enero 2006
Inhibidores de la aromatasa
(anastrozol, letrozol,
examestane) para adyuvancia
en cáncer de mama temprano /
Aromatase inhibitors (anastrozole,
letrozole and examestane) for
adjuvant therapy in early breast
cancer
IECS – INSTITUTO DE EFECTIVIDAD CLÍNICA Y SANITARIA, WWW.IECS.ORG.AR
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Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, examestane) para adyuvancia en cáncer de mama temprano.
Fecha de realización:
Enero 2006
ISSN 1668-2793
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Este documento es un informe técnico del Grupo de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria
Dirección
Dr. Andrés Pichon-Riviere
Dr. Federico Augustovski
Investigadores
Dra. Andrea Alcaraz
Dr. Ariel Bardach
Dr. Sebastián García Martí
Dra. Analía López
Dr. Demián Glujovsky
Dr. Alejandro Regueiro
Para citar este informe:
Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (www.iecs.org.ar). Inhibidores de la aromatasa (anastrozol,
letrozol y examestane) para adyuvancia en cáncer de mama temprano. Documentos de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N° 63. Buenos Aires, Argentina. Enero 2006.
RESUMEN
Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol y examestane) para adyuvancia en cáncer
de mama temprano
Contexto clínico
Alrededor del 40% de las pacientes con cáncer de mama son posmenopáusicas, y tienen tumores
que expresan receptores hormonales. El tratamiento endocrinológico con tamoxifeno adyuvante,
es decir aquel que tiene lugar luego de la cirugía, para mujeres con cáncer de mama temprano
decrece el riesgo de recurrencia en alrededor del 40%, y la mortalidad en un 31%. La droga se ha
venido utilizando por más de 30 años. Sin embargo el uso a largo plazo incrementa la frecuencia
de síntomas dependientes de la acción estrogénica débil
como sofocos y sangrados
endometriales. Asimismo, el riesgo de cáncer de endometrio se duplica en los primeros dos años
de uso y existe un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos. La continuación del
tratamiento por más de 5 años no demostró beneficio adicional.
Para pacientes con este tipo de tumores, los inhibidores de la aromatasa anastrozol, letrozol y
examestane se postulan como alternativas a la terapia estándar con tamoxifeno.
Descripción de la tecnología
Los inhibidores de la aromatasa (IA) deplecionan al organismo de estrógenos inhibiendo la
aromatasa, enzima presente en diferentes tejidos que sintetiza estrógeno a partir de los
andrógenos. Esto demostró cambiar favorablemente la historia natural de los tumores
hormonosensibles. Los IA de tercera generación incluyen a los agentes no esteroideos anastrazol
y letrozol y el compuesto esteroideo examestane. Muestran mayor potencia en la inhibición que IA
precedentes,
ya
en
desuso,
como
aminoglutetimida.
Los
IA
se
utilizan
solo
para
posmenopáusicas con tumores receptor-positivos y están contraindicados para mujeres
premenopáusicas.
Objetivo Evaluar la utilidad de los inhibidores de la aromatasa para el tratamiento sistémico
adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano hormonosensible.
Métodos
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE,
Colaboración Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), Centro para las Revisiones y
Diseminación de York (CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de
tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se introdujeron los términos “aromatase
inhibitors”, “early breast cancer”, con sus respectivas variantes o abreviaturas, y recurriendo a los
correspondientes términos tesauro de MEDLINE cuando estuvieron disponibles. Asimismo se
buscaron datos de fuentes locales sobre la utilización de recursos sanitarios y cobertura en
Argentina.
Resultados principales
Se
utilizaron
12
revisiones
narrativas,
7
ensayos
clínicos
aleatorizados,
3
estudios
farmacoeconómicos y los documentos que sientan posición sobre el tema, provenientes de
asociaciones de oncología internacionales.
El estudio ATAC, que reclutó más de 9000 mujeres posmenopáusicas reporta que el anastrazol
mostró un riesgo relativo de 0,83 (IC 95% 0,73-0,94) en comparación con tamoxifeno para
sobrevida libre de enfermedad. Dicho estudio tuvo un seguimiento de 68 meses. La reducción del
riesgo absoluto fue de 2,4% para el mencionado resultado.
Según el estudio BIG 01-98, a una mediana de seguimiento de 26 meses el letrozol prolongó
significativamente la sobrevida libre de enfermedad (RR 0,81; 95%IC 0,70-0,93), y el tiempo a la
recurrencia en comparación con tamoxifeno, aunque la magnitud de la diferencia absoluta fue
pequeña. Además el estudio MA-17 mostró que también ofrece ventajas pequeñas pero
estadísticamente significativas en la terapia extendida, es decir, más allá de 5 años de
adyuvancia.
El Estudio Internacional de Examestane (IES) incluyó 4742 mujeres que luego de 2-3 años con
tamoxifeno adyuvante recibieron examestane o tamoxifeno. Luego de una mediana de
seguimiento de 31 meses, la diferencia absoluta a favor del IA para sobrevida libre de enfermedad
fue de 4,7%, sin cambios en la sobrevida global.
Algunos estudios de costo-efectividad basados en modelos económicos han mostrado que usar
anastrozol lleva a un moderado incremento en el costo por año de vida ganado en comparación
con tamoxifeno. Otros estudios basados en análisis de sensibilidad para letrozol en primera línea
muestran a la droga como una alternativa marginalmente costo-efectiva para el Reino Unido y
Estados Unidos.
Efectos Adversos y limitantes al uso
Los perfiles de toxicidad de los tres IA más estudiados -anastrazol, letrozol y examestane- son
similares. Se asocian en general con mayores tasas de sofocos, artralgias, mialgias, osteoporosis
y fracturas; y menor tasa de sangrado endometrial y eventos tromboembólicos que el placebo.
Adolecen de los efectos perjudiciales sobre el endometrio que presenta el tamoxifeno.
Conclusiones
En ensayos clínicos aleatorizados, los IA han demostrado eficacia en el tratamiento adyuvante de
mujeres posmenopáusicas con tumores receptor-positivos. Parecen tener una eficacia levemente
mayor que el tamoxifeno, estadísticamente significativa aunque clínicamente pequeña.
El anastrozol demostró mejorar la sobrevida libre de enfermedad en comparación con tamoxifeno,
el letrozol redujo la tasa de eventos con adyuvancia extendida, y fue al menos tan beneficioso
como tamoxifeno en los 5 primeros años, y el examestane mostró mejorar la sobrevida libre de
enfermedad cuando sustituyó al tamoxifeno luego de 2-3 años de terapia adyuvante. La mayoría
de los ensayos clínicos tienen períodos de seguimiento relativamente cortos.
En general estas drogas son bien toleradas, los efectos adversos más frecuentes fueron sofocos,
mialgias artralgias y fracturas óseas secundarias a osteoporosis. Se desconoce el perfil de efectos
adversos en plazos mayores a 5 años.
Entidades europeas y australianas recomiendan el uso de IA como alternativas al tamoxifeno. La
Asociación Estadounidense de Oncología Clínica propicia el uso de los IA inicialmente para
adyuvancia en cáncer de mama temprano. Propone que se debería incluir un inhibidor de la
aromatasa al principio como terapia de elección o luego de 2-3 años de tamoxifeno.
No existen estudios de costo-efectividad en Argentina. Se trata de drogas que actualmente tienen
un costo alrededor de 10 veces mayor en el país que el tamoxifeno, en las que el impacto clínico
en los efectos adversos a largo plazo (especialmente osteoporosis) no esta completamente
definido.
Son cubiertos en la actualidad en algunas entidades de la seguridad social como alternativa al
mismo en mujeres con intolerancia sintomática o contraindicación al tamoxifeno.
ABSTRACT
Aromatase inhibitors (anastrozole, letrozole and examestane) for adjuvant therapy in early
breast cancer
Clinical setting
Approximately 40% of patients with breast cancer are postmenopausal women with tumors
expressing hormone receptor. Endocrine treatment with adjuvant tamoxifen, i.e., treatment
administered after surgery, for women with early breast cancer decreases the risk of recurrence in
almost 40%, and mortality by 31%. This drug has been in use for more than 30 years. However, its
long-term use increases the occurrence of symptoms related to its weak estrogenic action such as
hot flushes and vaginal bleeding. In addition, the risk of endometrial cancer doubles during the first
two years of use and there is an increased risk of thromboembolic events. Continuation of
treatment for longer than 5 years has shown no additional benefits.
In patients with this type of tumors, aromatase inhibitors: anastrozole, letrozole and examestane
have been proposed as alternatives to standard tamoxifen therapy.
Technology description
Aromatase inhibitors (AIs) deplete the organism of estrogen by inhibiting the aromatase, an
enzyme present in different tissues and which synthesizes estrogen from androgens. This proved
to favorably change the natural evolution of hormone-sensitive tumors. Third generation AIs
include the nonsteroidal agents: anastrazole and letrozole and the steroidal compound:
examestane. They are more powerful in the inhibition than preceding AIs which are no longer in
use, such as aminoglutetimide. AIs are only used in postmenopausal women with positive receptor
tumors and are contraindicated in premenopausal women.
Purpose To assess the usefulness of aromatase inhibitors as adjuvant systematic therapy in
postmenopausal women with early hormone-sensitive breast cancer.
Methods
A search was started on the main literature databases (MEDLINE, Cochrane, DARE, LILACS,
NHS NICE, EMBASE) Centre for Reviews and Dissemination, York University (CRD), on the
Internet’s general search engines, health technology assessment agencies and health sponsors.
The terms “aromatase inhibitors”, “early breast cancer”, and their different variants and
abbreviations were introduced, and when they were available, turning to the corresponding
thesaurus MEDLINE terms. Data from local sources on the use of health resources and coverage
in Argentina were also searched.
Main results
12 reviews, 7 randomized clinical trials, 3 pharmacoeconomic studies and position statements
papers issued by international oncology associations were selected for this report.
The ATAC study which recruited more than 9,000 postmenopausal women reports that
anastrozole showed a relative risk of 0.83 (CI 95% 0.73-0.94) as compared with tamoxifen for
disease-free survival. This study has a follow-up of 68 months. The difference in absolute risk was
2.4% for the abovementioned result in favor of anastrozole.
According to the BIG 01-98 study, at a 26 month follow-up median letrozole showed significantly
longer disease-free survival (RR 0.81; 95% CI 0.70-0.93) and longer time to recurrence when
compared to tamoxifen, though the magnitude of the absolute difference was small. Additionally,
the MA-17 study showed that letrozole also offers minor but statistically significant advantages in
extended therapy, i.e., beyond 5 years of adjuvant therapy.
The International Examestate Study (IES) included 4,742 women who received examestane or
tamoxifen after 2-3 years with adjuvant tamoxifen. After a 31 month follow-up median, the absolute
difference favoring AIs for disease-free survival was 4.7%, with no changes in global survival.
Some cost-effectiveness studies based on economic models have shown that the use of
anastrozole results in a moderate increase in the cost for year of life saved when compared with
tamoxifen. Other studies based on sensitivity analysis for first-line letrozole show that this drug is a
marginally cost-effective alternative in the United Kingdom and in the United States.
Adverse effects and limitants to clinical use:
Toxicity profiles for the three more studied AIs: anastrazole, letrozole and examestane are similar.
In general, they are associated to higher rates of hot flushes, arthralgia, myalgias, osteoporosis
and bone fractures and with a lower rate of vaginal bleeding and thromboembolic events than with
placebo. They do not present the harmful effects on the endometrium which tamoxifen has.
Conclusions
In randomized clinical trials, AIs have proved their efficacy in adjuvant therapy for postmenopausal
women with positive-receptor tumors. They seem to have a slightly higher efficacy, which is
statistically significant, but clinically small.
Anastrozole has been shown to improve disease-free survival when compared to tamoxifen;
letrozole reduced the rate of events during extended adjuvant therapy and was at least as
beneficial as tamoxifen during the first 5 years and examestane showed to improve disease-free
survival when it replaced tamoxifen after 2-3 years of adjuvant therapy. Most clinical trials had
relatively short follow-up periods.
Generally, these drugs are well tolerated. Their most frequent side effects were hot flushes,
myalgias, arthralgias and bone fractures secondary to osteoporosis. Their adverse effect profiles
after 5 years of use remain unknown.
European and Australian agencies recommend the use of AIs as an alternative to tamoxifen. The
American Society of Clinical Oncology recommends the use of AIS initially for adjuvant therapy in
early breast cancer. It suggests an aromatase inhibitor should be included at the beginning as
treatment of choice or after 2-3 years with tamoxifen.
There are no cost-efficiency studies in Argentina. These drugs are nowadays 10 times more
expensive in our country than tamoxifen, and the clinical impact on their long-term adverse effects
(specially osteoporosis) is not completely established.
Currently, they are covered by some social security agencies as an alternative for women with
symptomatic intolerance or contraindication to tamoxifen.
1.
CONTEXTO CLINICO
El cáncer de mama es la forma más común de cáncer en mujeres. Una de cada ocho mujeres va a
desarrollar cáncer de mama a lo largo de su vida. La incidencia anual mundial es de 110 casos por
cada 100.000 mujeres, con una mortalidad de 25 cada 100.000 mujeres al año. En Argentina la
incidencia anual es de 64,7 nuevos casos cada 100.000 habitantes. La supervivencia a 5 años es
del 88%, a 10 años del 80%, a 15 años del 71% y el 63% sobreviven más de 20 años. Sin
embargo, estos valores varían notablemente dependiendo del estadío al momento del diagnóstico:
la supervivencia relativa a 5 años de las pacientes con enfermedad localizada es del 98%, 81% si
tienen compromiso regional y 26% si tienen metástasis a distancia. Las terapias disponibles en la
actualidad son el tratamiento local (cirugía o radiación externa) o el tratamiento sistémico (terapia
endócrina, quimioterapia, radioisótopos contra la médula).
El manejo actual del cáncer temprano involucra cirugía con conservación parcial de la mama o con
mastectomía. Normalmente la cirugía es acompañada por tratamiento adyuvante con radioterapia,
quimioterapia (doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida, metotrexate y 5-florouracilo) y/o
terapia hormonal (tamoxifeno, anastrozol, letrozol).
El tratamiento con tamoxifeno adyuvante para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama
temprano decrece el riesgo de recurrencia en alrededor del 40%, y la mortalidad en un 31%. La
droga se ha venido utilizando por más de 30 años. La utilización a largo plazo incrementa la
frecuencia de síntomas como sofocos y sangrados endometriales. El riesgo de cáncer de
endometrio se duplica en los primeros dos años de uso. Además existe un riesgo aumentado de
eventos tromboembólicos. Luego de 5 años de tratamiento no existe beneficio adicional.
2. LA TECNOLOGÍA
Los inhibidores de la aromatasa (IA) deplecionan al organismo de estrógenos inhibiendo la
aromatasa, enzima presente en diferentes tejidos que sintetiza estrógeno a partir de los
andrógenos. Los de tercera generación incluyen a los agentes no esteroideos anastrazol y letrozol
y el compuesto esteroideo examestane. Muestran mayor potencia en la inhibición que IA
precedentes como aminoglutetimida. Los IA se utilizan solo para posmenopáusicas con tumores
receptor-positivos y no están indicados para mujeres premenopáusicas.
La dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg por día en una sola toma, la de anastrozol de 1
mg/día, y la de examestane de 25 mg/día.
Los IA son en general bien tolerados, con escasos efectos adversos que se describen más abajo.
Al igual que con tamoxifeno, existe evidencia de resistencia a los mismos con el uso continuado.
3. OBJETIVO
Evaluar la utilidad de los inhibidores de la aromatasa para el tratamiento sistémico adyuvante en
mujeres con cáncer de mama temprano hormonosensible.
4. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Colaboración
Cochrane, DARE, LILACS, NHS NICE, EMBASE), Centro para las Revisiones y Diseminación de
York (CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías
sanitarias y financiadores de salud. Se consultaron los sitios de Internet de las principales
sociedades argentinas de oncología. Se incluyeron dentro de la bibliografía seleccionada:
revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, estudios observacionales,
evaluaciones de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros
sistemas de salud. Se introdujeron los términos “aromatase inhibitors”, “early breast cancer”, con
sus respectivas variantes o abreviaturas, y recurriendo a los correspondientes términos tesauro de
MEDLINE cuando estuvieron disponibles. Asimismo se buscaron datos de fuentes locales sobre la
utilización de recursos sanitarios y cobertura en Argentina.
5. EVALUACIÓN DE LA EVIDENCIA SELECCIONADA
Se utilizaron para este reporte 12 revisiones narrativas 7 ensayos clínicos multicéntricos y 3
estudios económicos. Asimismo se seleccionaron los documentos que sientan posición respecto al
tópico, provenientes de la Asociación de Oncología Clínica norteamericana, y la Food and Drugs
Administration (FDA) estadounidense, 2 evaluaciones de tecnología sanitaria y 1 políticas de
cobertura de grupos norteamericanos[1-30]. Se consultaron las normatizaciones de la Sociedad
Argentina de Oncología Clínica.
En la tabla adjunta (tomada de Nordman y col) se muestra la eficacia de los IA en ensayos clínicos
controlados (ECAs).
Eficacia en ensayos clínicos
controlados
No. de
mujeres
Mediana
de
seguim.
(evaluables)
(meses)
Años de
tamoxifeno
Nombre del ECA e IA estudiado
Diferencia
absoluta
Sobrevida
Sobrevida
Cáncer de
mama
Libre de
enf.
global
contralateral
IA versus placebo
MA-17 (Letrozol)
5
5157
30
2.4%*
nr
0.4%
ATAC (Anastrozol)
0
6186
BIG 01-98 (Letrozol)
0
8010
68
2.4%*
0.3%
0.5%*
26
1.9%*
0.7%
ABCSG/ARNO (Anastrozol)
2
0.3%
3224
28
2.4%*
nr
0.3%*
ITA (Anastrozol)
2
426
24
7.1%*
nr
1.3%
IES (Exemestane)
2–3
4742
31
3.5%*
0.6%
0.4%*
IA versus tamoxifeno
MA-17 = ECA esponsoreado por el National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; ATAC = Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination trial;
BIG 01-98 = Breast International Group; ABCSG/ARNO = Austrian Breast Cancer Study Group and German Adjuvant Breast Cancer Group trials;
ITA = Italian Trial of Anastrozole; IES = International Exemestane Study; nr = no reportado.
* Diferencia estadísticamente significativa, a favor del inhibidor de la aromatasa.
En primera línea en pacientes con cáncer de mama temprano, el estudio ATAC[1] provee
información que compara anastrozol, con tamoxifeno, luego de 68 meses de tratamiento. Se trata
de un ECA, doble ciego en 9366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano. Se
comparó 5 años de anastrazol solo, tamoxifeno solo, o la combinación. Provee la mayor base de
datos sobre la seguridad de los inhibidores de la aromatasa de 3ra generación. El anastrazol
muestra una razón de riesgo/beneficio consistente en comparación con tamoxifeno en adyuvancia
en primera línea; para sobrevida libre de enfermedad mostró un HR de 0,83 (95%IC 0,73-0,94).
Las curvas de sobrevida libre de enfermedad no se separan adecuadamente en los primeros 2
años.
Existen estudios (ITA, ABCSG8/ARNO95, combinados incluyen 3123 pacientes) que muestran que
cambiar a un inhibidor de la aromatasa (en este caso anastrazol) en mujeres que ya están
recibiendo tamoxifeno adyuvante tiene ventajas sobre proseguir con tamoxifeno hasta completar 5
años.
El estudio Breast International Group (BIG) 01-98 [3] estudió 8028 mujeres posmenopáusicas
receptor-positivas. Comparó letrozol con tamoxifeno en primera línea. Las 4 ramas fueron
tamoxifeno (5 años) versus tamoxifeno (2 años)+letrozol (3 años) versus letrozol (2 años)+
tamoxifeno (3 años) versus letrozol 5 años.
A una mediana de seguimiento de 26 meses el letrozol prolongó significativamente la sobrevida
libre de enfermedad (HR 0,81; 95%IC 0,70-0,93), el tiempo a la recurrencia y el tiempo a
recurrencia distante en comparación con tamoxifeno, aunque la magnitud de la diferencia absoluta,
como en el estudio precedente, es pequeña.
En enfermedad avanzada, como primera línea de tratamiento el letrozol fue superior al tamoxifeno
en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con enfermedad avanzada en un ECA
multicéntrico doble ciego[31] que incluyó 907 mujeres. La eficacia de letrozol se mantuvo
independientemente de si había existido terapia previa adyuvante con tamoxifeno [32]. Sin
embargo, aunque la droga tiene ventajas sobre el tamoxifeno en sobrevida temprana, no ha
mostrado al momento una ventaja clara en la mediana de sobrevida general.
Sin embargo los datos no tienen el suficiente seguimiento, por lo que no puede establecerse el
perfil de riesgo-beneficio del letrozol.
El Estudio Internacional de Examestane (IES) incluyó 4742 mujeres que luego de 2-3 años con
tamoxifeneo adyuvante recibieron examestane o tamoxifeno. En 31 meses de mediana de
seguimiento, la diferencia absoluta a favor del IA para sobrevida libre de enfermedad fue de 4,7%,
sin cambios en la sobrevida global
Varias agencias de salud y entidades académicas de países europeos aun recomiendan al
tamoxifeno como la terapia estándar, y a los IA como alternativas. En cambio, la Sociedad
norteamericana de Oncología Clínica (ASCO) explicita que los IA son apropiados como tratamiento
inicial en pacientes con contraindicaciones para tamoxifeno. Para el resto de las mujeres
posmenopáusicas, las opciones incluirían según esta entidad, 5 años de IA o un tratamiento
secuencial con 2-3 o 5 años de tamoxifeno, seguido por IA por 2-3 a 5 años. Las pacientes
intolerantes a IA deberían recibir tamoxifeno. Si no son hormonosensibles no deberían recibir
tratamiento adyuvante endócrino.
Estudios farmacoeconómicos
Los costos al sistema público de salud del manejo del cáncer de mama en mujeres
posmenopáusicas se incrementa con la expectativa de vida aumentada, y con la mayor incidencia
de la enfermedad a edades mayores. Algunos estudios de costo-efectividad basados en modelos
económicos han mostrado que usar anastrozol lleva a un moderado incremento en el costo por
año de vida ganado en comparación con tamoxifeno[33, 34].
En primera línea los estudios identificados indican que el letrozol en dosis de 2,5 mg/día fue costo
efectivo (para EEUU, Canadá y el Reino Unido), como terapia de primera línea en mujeres
posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. El costo incremental por beneficio ganado para
letrozol versus tamoxifeno en dos estudios en el Reino Unido fue menor al límite de costoefectividad generalmente aceptado (considerado 30000 libras esterlinas por QALY ganado).
El letrozol se consideró costo-efectivo comparado con tamoxifeno en otros dos análisis de costoefectividad en un modelo decisional (Markov) para los sistemas de salud estadounidense y
alemán, con costos incrementales por año de vida ganado (en relación a tamoxifeno) de U$S 7410
y €2673,5. No obstante, debido a los cortos tiempos de seguimiento de los principales estudios se
conoce poco sobre el efecto en consumo de servicios médicos y sobrevida, por lo que no se
pueden obtener conclusiones confiables de estos análisis de modelos.
6. APLICACIONES CLINICAS
Seguridad comparativa de tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa
Los perfiles de toxicidad de los tres IA más estudiados: anastrazol, letrozol y examestane son
similares. Se asocian con mayores tasas de sofocos, artralgias, mialgias y osteoporosis y menor
tasa de sangrado y eventos tromboembólicos que el placebo.
Específicamente, el estudio MA-17, con letrozol mostró diferencias estadísticamente significativas
a favor del tamoxifeno para los sofocos, 6% más con letrozol, para las artralgias (33 vs 9.5%), y
para la tasa de fracturas u osteoporosis (5,8 vs 4,5) y de una diferencia del 1,5% en eventos
cardíacos. Sin embargo hubo una diferencia absoluta del 1,7% en sangrado vaginal a favor del
letrozol.
El estudio ATAC, por su parte, mostró una diferencia absoluta del 5% en sofocos, del 14% en
sangrado vaginal, del 2,7% en eventos tromboembólicos a favor del anastrozol. A su vez la
diferencia de riesgo de fracturas/osteoporosis fue de 3,3% a favor de tamoxifeno.
El estudio BIG 1-98 mostró mayor incidencia de osteoporosis, eventos cardíacos e
hipercolesterolemia para letrozol que para tamoxifeno. Los estudios más pequeños muestran
resultados consistentes con estos.
A la fecha, el único IA con datos a largo plazo sobre seguridad es anastrozol.
La evaluación de los beneficios de la terapia adyuvante extendida, es decir luego de completados
5 años de terapia previa con tamoxifeno se presenta en otro informe del IECS.
7. COSTO
El costo de la medicación para un mes de letrozol es de 520 a 760 pesos argentinos ($Arg 2005),
para anastrazol, es de 470-600$, y para tamoxifeno de 25 a 60. Para examestane no hay datos
disponibles en el país. El costo de los tratamientos con IA debería contemplar también los casos
de artritis, fracturas, eventos cardiovasculares y otros efectos secundarios.
8. POLÍTICAS DE COBERTURA
Diferentes obras sociales y empresas de medicina pre-pagas del país cubren tamoxifeno en
primera instancia para adyuvancia en mujeres con cáncer de mama hormonosensible. El
anastrazol es cubierto ante la intolerancia al mismo.
9. CONCLUSIONES
Los IA constituyen alternativas aceptables al tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas en cáncer
de mama temprano hormonosensible.
Tanto letrozol como anastrazol y el examestane mostraron disminuir el riesgo de recurrencia en los
primeros 2-3 años de terapia adyuvante.
Un inhibidor de la aromatasa debería incluirse al principio o luego de 2-3 o 5 años de tamoxifeno
en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano, hormonosensible. En mujeres que
recibieron 2-3 años de tamoxifeno, cambiar a anastrazol es mejor que proseguir con tamoxifeno
(estudios IES, ITA, ABCSG).
Las mujeres que completaron 5 años de tamoxifeno, se debe considerar la terapia adyuvante
extendida con letrozol. No hay datos de secuencias pero un inhibidor de la aromatasa debería ser
el tratamiento adyuvante de elección sobre tamoxifeno.
En general son bien tolerados, los efectos adversos más frecuentes son sofocos, mialgias
artralgias y fracturas óseas secundarias a osteoporosis.
Se trata de drogas en las que el impacto clínico en los efectos adversos a largo plazo
(especialmente osteoporosis) no esta completamente definido, por lo que se aguardan los
resultados de ensayos en curso.
10. BIBLIOGRAFIA
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Baum M, Adjuvant endocrine therapy in
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Inhibidores de la aromatasa (anastrozol, letrozol, examestane

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Alejandra T Perez

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