Diapositiva 1 - Dermatologia Pediatrica

Diapositiva 1 - Dermatologia Pediatrica

Nuevas Perspectivas
en el Tratamiento
de la Dermatitis Atópica
Dr. Francisco González
Servicio de Dermatología
Hospital Universitario de Caracas
Tratamiento de la Dermatitis
Atopica
• No hay Tratamiento Curativo
• Finalidad : Mejorar los Signos y Síntomas
Reducir los Brotes
Mejorar la Calidad de Vida
Minimizar Efectos Adversos
ETIOPATOGENIA
Genéticos
Alimentarios
Inmunológicos
Ambientales Dermatitis Atópica
Psicológicos
Infecciosos
Barrera Cutánea
Genes Candidatos para Asma y Atopia
Localización
Gen
Función
1p21
2q33
IL-12R
CTLA4
CD28
ICOS
IL-12A
Receptor de citoquina
Proliferación de células T
Proliferación de células T
RI T Ag-específica
Citoquina
5q23-q31
IL-3,-4,-5,-9,-13
R β2 adrenérgico
R de glucocorticoides
CD14
6p21-p22
7q
Región HLA
TNF
IPLA2γ
Cambio isotípico en células B,proliferación de mastocitos
Receptor β2
Recector de GC
Receptor de LPS de alta afinidad
Presentación antigénica
Mediador de respuestas inflamatorias
Liberación de ac.araquidónico en epitelio de v.a.
8p
Defensina α
↑ IL-8 en epitelio de v.a.
11q13
FcεRIβ
Receptor de alta afinidad para IgE
12q23
14q
NOS-1
IFNγ
TRAF-3
Pro-inflamatorio/broncodilatador
Inhibe actividad de IL-4
Proteína asociada al receptor de TNF
15q
Receptor GABA
Control neural de la respiración
16p
IL-4R
Inducción de IgE
17q
ICAM2
CCR7
Molécula de adhesión intercelular
Receptor de quimioquina
3q
Genética en Dermatitis Atópica
• IV : por mutaciones que conducían a la pérdida de
función en el gen 1q21 filagrina
• Plamer et al. portadores de mutaciones en la FLG
riesgo relativo para DA en heterocigotos de 3.1
• Hiperlinearidad palmar en DA indicador de
mutaciones en la FLG.
• Mutaciones en FLG también se asocia con el asma,
pero exclusivamente en combinación con DA.
Nat Genet 2006; 38: 441-446
Piel Normal
Número de
Corneodesmosomas
Ceramidas
AGCL
PH
Niveles de
enzimas
Niveles de
Transglutaminasa
Piel Seca
International Journal of Cosmetic Science, 2003, 25, 63^9
Dermatitis Atópica
Anormalidad en Lípidos
Ceramidas
Aumento TEWl
Alteraciòn metabolismo Prostaglandinas
XEROSIS
Alteración Función de barrera
Aumento Absorciòn de Antìgenos
Hiperreactividad Cutànea
Restauración de la Barrera Cutánea Lipídica
Producto ideal
• Lípidos similares a Estrato Córneo
• Sin conservantes
• Sin agentes oclusivos
• Sin perfumes
Sana
Aguda
Crónica
Citoquinas
Fig 2 pag 870
Quemoquinas
Dermatitis Atópica
Prurito
Trauma mecánico
IL-31
Histamina
Proteasas
Producción de citocinas y
quimiocinas proinflamatorias
Neuropéptidos
Stress
Inflamación cutánea
IL-1, IL-18, TNF- œ, GM-CSF, TSLP,
CCL17, CCL22, CCL27
IFN-¥ TH1
Reclutamiento
Leucocitos a piel
IL-12
IgE
IL-31
IL-4, IL-5
IL-13
CD
TSLP
CCL1, CCL18,
CCL26, IL-16
Cel. T memoria : Ag - Alergenos
Superantígenos Bacteriano
Activación de leucocitos
TH2
Supresión de péptidos
antimicrobianos
Colonización Bacteriana
De la Piel
Defensinas humanas ß 2 ,3
J Allergy Clin Immunol 2006;118 :178-89
ALGORRITMO EN EL TRATAMIENTO DE LA DERMATITIS ATOPICA
1.2.3.4.5.-
Educación del paciente y/o familiares
Mejorar la Barrera Cutánea: Uso de Emolientes, Consejos Ambientales
Evitar factores exacerbantes
Tratamiento de las complicaciónes
Apoyo Psicologico
Dermatitis Atópica leve a moderada :
Esteroides Tópicos +
inhibidores de la calcineurina tópicos dos veces al día
Brote : Pulso Terapia con Esteroides Tópicos
Antibiótico Antiestafilococo
NO respuesta
ó
DA severa
Buena respuesta
Emolientes
Buena respuesta
1.- Vendajes Humedos con
esteroides tópicos
2.- Fototerapia
3.- Ciclosporina
4.- Mofetil Micofenolato
5.- Metrotexate
6.- Gammaglobulina
Endovenosa
7.- Azathioprina
8.- Soporte Emociónal
Blancos Inflamatorios Específicos
Péptidos antimicrobianos
CPA
Queratinocitos
Células B
Y
Y
YY Y IgE
Mastocitos
Citocinas
Células T
Quimiocinas
Moléculas de
adhesión
Eosinófilos
Omalizumab
Para ver esta pel’cula, debe
disponer de QuickTimeª y de
un descompresor TIFF (LZW).
• El omalizumab es un anticuerpo monoclonal
recombinante humanizado que se une especificamente
al dominio C3 de la IgE, el lugar de unión al receptor de
afinidad alta de la IgE.
• 149 kilodaltons.
•Omalizumab : suspensión de cel de ovarios de
hamster y cultivo en medio con gentamicina
Mecanismo de Acción
Péptidos antimicrobianos
CPA
Queratinocitos
Células B
YYYYY
IgE
Mastocitos
Citocinas
Células T
Moléculas de
adhesión
Eosinófilos
Bloquea la interacción de la IgE con el receptor en los
mastocitos y basófilos.
↓ la regulación de la expresión del FCeRI.
Disminuyendo la activación de las células T.
J Am Acad Dermatol. 2007;56(1):55-79.
Y
Y
Omalizumab
• Aprobado para el tratamiento del asma severa en
adultos y niños mayores de 12 años.
• Dosis: depende del peso y de los niveles de IgE
(700 Ul/ml).
• Administración subcutánea cada 2-4 semanas.
J Am Acad Dermatol. 2007;;56(1):e55-79.
Semin Cutan Med Surg. 2006; 25(4):226-40.
Failure of omalizumab for treatment of
severe adult atopic dermatitis
Richard A. Krathen, MD, and Sylvia Hsu, MD
JAAD 2005;53 : 338-340
• Marcha Atópica
• IgE hasta 700 IU / ml
• 3 Pacientes con DA Severa
• Omalizumab : SQ / 15 d/ 4 meses
• Sin mejoría DA y Mejoría Asma
•
Y
Y
Omalizumab
• Dermatitis Atópica.
- 3 pacientes entre 10-13 años con DA refractaria .
- Dosis: 150-450 mg vsc c/2 sem por 6 meses.
- Efectivo en niños con DA severa y recalcitrante .
- Mayor efectividad con terapia combinada (tacrolimus,
esteroides tópicos y ATB) que como monoterapia.
- No se ha determinado la dosis.
J Am Acad Dermatol. 2006;54:68-72
Y
Y
Omalizumab
• Dermatitis Atópica.
- 7 pacientes entre 7-58 años con DA leve a severa .
- Dosis: 300-375mg vsc c/2 sem por 3 meses.
- Efectivo Todos los casos de 8 a 12 sem .
J Am Acad Dermatol. 2006;54: 169-70
Y
Y
Mepolizumab
• Anticuerpo monoclonal humanizado.
• Neutraliza la IL-5, reduciendo el número de eosinófilos
en circulación y tejidos.
• Dosis: 750 mg.
Int Arch Allergy Immunol. 2006;141(3):290-4.
Mecanismo de Acción
Péptidos antimicrobianos
CPA
Queratinocitos
Células B
Y
Y
YY Y IgE
Mastocitos
Citocinas
Moléculas de
adhesión
IL-5
Células T
Eosinófilos
Mepolizumab
• Dermatitis atópica.
• 18 pacientes
• Dosis: 750 mg semanal (2 dosis).
• Discreta mejoría de los síntomas.
• ↓ Número de eosinófilos sanguíneos.
Allergy. 2005 May;60(5):693-6
Mecanismo de Acción
Citotoxicidad
mediada por
anticuerpos
Péptidos
antimicrobianos
CPA
Lisis
mediada por
complemento
Queratinocitos
Células B
YYYYYIgE
Mastocitos
Citocinas
Moléculas
de adhesión
Disrupción de las
señales de inicio
de la apoptosis
Células T
Eosinófilos
Disrupción de las cél T por bajo regulación
de moléculas coestimuladoras que inhiben
la activación de cel T ayudadoras.
Rheumatology 2005; 44:176-82.
Rituximab
• Dermatitis atópica.
• - 6 pacientes
• - Dosis: 1000 mg / 2 semanal (2 dosis).
• - Mejoría 4 sem. ----- 24 sem.
• ↓ Número de Cel. B piel 50 % / No sangre periférica
•- Mecanismo Acción ?
• - New
J
clues about the cause and pathobiology of AD
J Allergy Clin Immunol 2008 Jan; 121:122.
Efalizumab
• Anticuerpo monoclonal humanizado
que se une a la subunidad CD11a del
LFA-1 de la superficie de la célula T.
• Aprobado para el tratamiento de
psoriasis moderada-severa.
• Dosis: 1mg/kg subcutáneo semanal,
(max. 123 mg/semanal).
• Administración vsc o vev.
Semin Cutan Med Surg. 2007;26:6-14.
Mecanismo de Acción
Péptidos antimicrobianos
CPA
Queratinocitos
Células B
Y
Y
YY Y
IgE
Mastocitos
Citocinas
Moléculas de
adhesión
Células T
Eosinófilos
Interfiere con la activación de las células T, migración dentro de la piel y
funciones de citotoxicidad.
Semin Cutan Med Surg. 2006; 25(4):226-40
Efalizumab
• Dermatitis Atópica Severa.
- Adultos : 10
- Dosis: 0,7 mg/kg/
1 mg/kg/sem
- Período: 12 semanas.
- EASI 52 % y del prurito.
- Complicaciones asociadas a la terapia: 3
-Trombocitopenia, gastroenteritis, empeoramiento
J Am Acad Dermatol. 2007;56:222-7.
Efalizumab
• Dermatitis Atópica Severa.
- 43 años
- 90 % BSA
- Dosis: 1 mg/kg/sem
- Concomitante CyA 50mg bid x 3 meses
- BSA 9 % a 3 sem.
- 95% mejoría
- Sin Complicaciones
Poster AAD 2007
Alefacept
• Proteína de fusión recombinante (LFA-3,
IgG1).
• Dosis: 15 mg por 12 semanas.
• Administración intramuscular o endovenosa.
J Am Acad Dermatol. 2007;56(1):e55-79.
Semin Cutan Med Surg. 2006;25(4):226-40.
Mecanismo de Acción
Péptidos antimicrobianos
CPA
Queratinocitos
Células B
YYYYY
IgE
Mastocitos
Citocinas
Células T
Moléculas de
adhesión
Eosinófilos
Unión a los CD2 en las células T memoria- efectora.
Inhibe su activación al bloquear la interacción de LFA-3 con CD2 y ↓ el
número de células.
Apoptosis por células NK y macrófagos.
Semin Cutan Med Surg. 2006; 25(4):226-40
Alefacept
• Psoriasis en placas moderada severa.
• Liquen plano.
• Alopecia areata.
• Eritema nodoso.
• Dermatitis atópica
J Am Acad Dermatol. 2007;56(1):e55-79.
Semin Cutan Med Surg. 2007;26:6-14.
Futuro Terapia Biológica en Dermatitis
Atópica
• Bloqueo de Quimiocinas
•Antagonistas de receptores de Quimiocinas
• Anticitocinas
• Péptidos Antimicrobianos Sintéticos
Chemokine receptor antagonists:
a novel therapeutic approach in allergic diseases
• Quimiocinas son péptidos relevantes :
Enfermedades autoinmune, inflamatorias, viral, alérgica
• Atraen y activan leucocitos
• Median sus efectos uniéndose a receptores de SC
Allergy 2004: 59: 1243–1258
Chemokine receptor antagonists:
a novel therapeutic approach in allergic diseases
• Bloqueo del eotaxin receptor (CCR3) es una estrategia
válida para inhibir migración de los eosinófílos
• Control CCR3 puede ofrecer una alternativa terapéutica en
dermatitis atópica.
Piperazine y Piperidine : Toxicidad similar a AH
Allergy 2004: 59: 1243–1258
Topical streptococcal preparation, OK-432,
for atopic dermatitis.
• Agentes Modificadores de la Respuesta Biológica
• Búsqueda de fracciones de Microorganismos con actividad
inmunomoduladora
• OK432, preparado de estreptococos muertos con penicilina del
Streptococcus pyogenes, tipo III Group A utilizado en terapia
antitumoral
• Cancer, Verrugas, Linfangiomas…
Y. HORIUCHI, et al Journal of Dermatological Treatment. 2005; 16: 117 ﾐ 120
Topical streptococcal preparation, OK-432,
for atopic dermatitis.
•
Regula TH1 através de la Inducción IL 12
• 4 Pacientes DA leve
•
OK-432 ungüento, TiW .
• OK-432 : remisión completa
• OK-432 concluye efectiva en DA.
Y. HORIUCHI, et al
Journal of Dermatological Treatment. 2005; 16: 117-120
Specific Allergen Desensitization in AD
• 8 Estudios : 2 DBPC y 6 cohorte
• Inmunoterapia efectiva in 1 DBCP y 5 observacionales
• 1 Dudoso
• 1 Negativo en estudio con inmunoterapia oral
• Inmunoterapia: Mas estudios antes de ser recomendada en DA
• Inmunoterapia sublingual Alergeno-específica Interviene en los
aspectos sistémicos de la inflamación alérgica
• Buen candidato a futuro
Mastrandrea F. Am JClin Dermatol 2004;5:281
www.dermatologiapediatrica.net