Paclitaxel, cisplatino y lonidamina en cáncer de ovario avanzado

Paclitaxel, cisplatino y lonidamina en cáncer de ovario avanzado

sumario
European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 258-262
European
Journal of
Cancer
Oncología clínica
Paclitaxel, cisplatino y lonidamina en cáncer de ovario avanzado.
Un estudio fase II
M. De Lenaa,*, V. Lorussoa, A. Latorrea, G. Fanizzab, G. Garganob, L. Caporussoa, M. Guidaa,
A. Catinoa, E. Crucittaa, D. Sambiasia, A. Mazzeia
a
Departamento de Oncología Médica. Instituto Oncológico de Bari, Via Amendola 209, 70126 Bari, Italia
b
Departamento de Ginecología. Instituto Oncológico de Bari, Via Amendolo 209, 70126 Bari, Italia
Aceptado: 8 noviembre 2000
Resumen
Una forma posible para mejorar los resultados obtenidos con una pauta de tratamiento estándar mediante carboplatino/cisplatino
(CDDP)-paclitaxel, en cáncer de ovario avanzado, es incorporar un agente modulador como lonidamina (LND). De hecho, LND ha mostrado revertir la resistencia a cisplatino y potenciar la actividad de cisplatino en modelos experimentales y en estudios clínicos. Treinta y
cinco pacientes consecutivas con cáncer de ovario avanzado, sin quimioterapia previa, fueron tratadas con paclitaxel a dosis de 135 mg/m2,
intravenoso (i.v.), el día 1 (en infusión de 3 h), y cisplatino a dosis de 75 mg/m2 iv, el día 2 más LND oral (p.o.), a dosis de 450 mg/día,
durante 6 días consecutivos, comenzando dos días antes de quimioterapia, cada 3 semanas, durante seis ciclos. Se observaron respuestas
completas más parciales en 8 (80%) de las 10 mujeres con enfermedad mensurable. En las 25 pacientes con enfermedad evaluable, sólo se
observaron cuatro progresiones clínicas (16%). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) fueron
28.5 (95% intervalo de confianza (IC) 22.2-34.8) y 46.5 (95% IC 32.4-60.00) meses respectivamente. En 9 (26%) pacientes se observó neutropenia grado 3-4. Alopecia, náuseas y vómitos (Grado 3) se observaron en 33 (94%) y 5 (14%) pacientes, respectivamente. En conclusión, la combinación de CDDP/paclitaxel más LND, es activa y tolerable en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado. © 2001 Elsevier
Science Ltd. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Cáncer de ovario; Cisplatino; Paclitaxel; Lonidamina; Fase II
Introducción
Durante las dos últimas décadas, la quimioterapia para
cáncer de ovario ha sufrido una evolución definitiva y
positiva progresando desde el uso de agentes alquilantes
a la utilización actual de combinaciones basadas en paclitaxel que normalmente incluyen cisplatino (CDDP) o
carboplatino [1, 2]. Sin embargo, la combinación de
CDDP y ciclofosfamida ha sido considerada el tratamiento estándar durante años, hasta la publicación de dos
grandes ensayos randomizados prospectivos; uno del
Gynecologic Oncology Group [3] y otro del European
and Canadian Investigators [4], que comparaban ciclofosfamida y CDDP versus paclitaxel y cisplatino, en más
de 1000 pacientes con cáncer de ovario avanzado no tratado previamente. Ambos ensayos informaron que los
porcentajes de respuesta global eran más altos con la
pauta basada en paclitaxel y, lo que es más importante, la
mediana de supervivencia mejoraba 10-14 meses, en
comparación con el tratamiento inicial con ciclofosfamida/cisplatino.
Sin embargo, paclitaxel más cisplatino siguió como tratamiento estándar durante un periodo de tiempo corto. Esto
era debido a tres ensayos prospectivos que comparaban
CDDP y paclitaxel con una pauta menos tóxica, de carboplatino/paclitaxel [5-7]. Todos estos ensayos demostraron
que la combinación carboplatino/paclitaxel era menos tóxica que la pauta CDDP/paclitaxel, y, por consiguiente, esta
es hoy la combinación de quimioterapia más comúnmente
utilizada en pacientes con cáncer de ovario, aunque nunca
ha sido demostrada una clara superioridad sobre la combinación de CDDP/paclitaxel, en términos de resultados.
A pesar de que la combinación de platino con paclitaxel
representaba un progreso importante en el tratamiento de
De Lena M, Lorusso V, Latorre A, Fanizza G, Gargano G, Caporusso L, et al. Paclitaxel, cisplatin and lonidamine in advanced ovarian cancer. A phase II
study. European Journal of Cancer 2001; 37: 364-368 (usen esta cita al referirse al artículo).
259
M. De Lena, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 258-262
pacientes con cáncer de ovario, aun son necesarias pautas
perfeccionadas y más activas, ya que la mediana del tiempo hasta progresión, de estas pacientes, suele ser inferior a
2 años.
Lonidamina (LND), un derivado diclorinado del ácido
indazol-3-carboxílico, es un nuevo agente anticáncer no
convencional, que interfiere selectivamente con el metabolismo de las células neoplásicas, retrasando su crecimiento e inhibiendo el proceso de reparación [8]. Por otra
parte, LND ha mostrado incrementar significativamente
la actividad de CDDP en líneas de cáncer de ovario
humano, tanto sensibles, como con resistencia a platino
inducida experimentalmente [9-11]. En estudios piloto
previos [12-14], nosotros investigamos la eficacia y toxicidad de LND, en combinación con CDDP como agente
único, en pacientes con cáncer de ovario avanzado tratadas previamente con quimioterapia basada en platino. El
buen porcentaje de respuesta (28%) en pacientes refractarias o que habían recidivado pronto, sugirió que el sinergismo entre CDDP y LND observado in vitro en líneas
celulares de cáncer de ovario, podía ser confirmado clínicamente. Además, en uno de estos estudios, también
demostramos que niveles de LND en suero más elevados,
determinado por cromatografía líquida de alta resolución
(CLAR), estaban correlacionados con la respuesta clínica
a CDDP [14].
Debido a estas observaciones, se diseñó un estudio fase
II para evaluar la eficacia y toxicidad de LND asociado
con la combinación de CDDP-paclitaxel, en el tratamiento
de pacientes con cáncer de ovario avanzado que no habían
recibido quimioterapia previa.
LND oral (p.o.) a la dosis fijada de 450 mg/día, durante 6
días consecutivos (2 días antes del inicio de quimioterapia,
en los días de administración de paclitaxel y cisplatino, y
durante 2 días más). Esta pauta se repitió cada 3 semanas
durante un máximo de seis ciclos, si no se observaba progresión clínica. Se planeó un second look quirúrgico al
final de los seis ciclos de quimioterapia. Si en el second
look existía enfermedad microscópica residual o en caso de
respuesta completa patológica inducida quirúrgicamente,
se administraban dos ciclos adicionales. Cuando en el
second look se hallaba enfermedad residual macroscópica
o en cualquier tiempo de progresión ocurrido, se administraba un tratamiento de segunda línea con la combinación
de ifosfamida más topotecan.
En caso de afectación de la función renal, la dosis de
CDDP era fraccionada durante 2 días (días 2 y 3). No eran
necesarios recuentos sanguíneos o bioquímica entre ciclos,
pero se realizaban justo antes de la administración de cada
ciclo de quimioterapia. Como antieméticos se utilizó
ondansetron (8 mg) o granisetron (3 mg), para prevenir
náuseas y vómitos, en los días de administración de paclitaxel y cisplatino. No se permitía una reducción de dosis.
Si aparecía mielosupresión, el ciclo se retrasaba hasta la
recuperación del recuento de células sanguíneas. Sólo en
casos de toxicidad severa (mialgia, artralgia, dolor gástrico), la dosis de LND se reducía al 50%. Las características
de las 35 pacientes se indican en la Tabla 1.
Tabla 1
Características de las pacientes
Evaluable
Mediana de edad (intervalo)
Pacientes y métodos
Desde julio de 1995 hasta diciembre de 1998, se incluyeron en el estudio 35 pacientes consecutivas con cáncer
epitelial de ovario avanzado, confirmado histológicamente,
no tratadas previamente con quimioterapia. Otros criterios
de elegibilidad eran los que siguen: edad <75 años; Eastern
Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG
PS) ≤ 2, esperanza de vida > 3 meses, recuentos sanguíneos normales (recuento absoluto de neutrófilos, RAN>
1500x106/l, plaquetas >130x109/l), funciones renal normal
(creatinina < 123.76 µmol/l, aclaramiento de creatinina >
1.2 ml/s) y hepática normales. La evaluación previa al tratamiento incluía examen físico y ginecológico, radiografía
de tórax, tomografía computadorizada (TC) y/o ecografía
de abdomen y pelvis. Si estaba indicado clínicamente, se
realizaban otras investigaciones para evaluar la extensión
de la enfermedad (urografía, cistoscopia, rectoscopia, etc).
Todas las pacientes rellenaron el consentimiento informado
antes de iniciar quimioterapia. Paclitaxel se administró a
dosis de 135 mg/m2 intravenoso (i.v.), el día 1, en infusión
de 3 h, con el esquema clásico de premedicación, y CDDP
a dosis de 75 mg/m2 i.v., el día 2; las pacientes recibieron
n (%)
35 (100)
59 años (45-74)
ECOG performance status
0
1
2
16 (46)
16 (46)
3 (9)
Histología
Papilar seroso
Endometrioide
Indiferenciado
Mucinoso
Citología positiva
17 (49)
5 (14)
6 (17)
3 (9)
4 (11)
Grado
1
2
3
no disponible
4 (11)
3 (9)
18 (51)
10 (29)
Estadio de la enfermedad
III
IV
26 (74)
9 (26)
Enfermedad mensurable
2-5 cm
>5 cm
4 (11)
6 (17)
Enfermedad evaluable
<2 cm
NEE
Sólo enfermedad microscópica
13 (37)
7 (20)
5 (14)
Ascitis (> 100 ml)
11 (31)
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. NEE, No evidencia de enfermedad.
260
M. De Lena, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 258-262
Tabla 2
Resultados en pacientes con enfermedad mensurable y evaluable
Resultados
Enfermedad mensurable (10 pts)
Respuesta clínica n Pacientes (%)
Enfermedad evaluable (25 pts)
(%)
RC
4
(49)
No progresión
en 21 pacientes (84)
RP
EE
PRO
4
0
2
(40)
(0)
(20)
Todas las pacientes fueron valorables en cuanto a toxicidad y respuesta. La respuesta clínica (completa más parcial) a quimioterapia, se observó en 8 (80%) de 10 mujeres
con enfermedad mensurable (Tabla 2). De 25 pacientes con
enfermedad evaluable, sólo se observaron cuatro progresiones clínicas (16%). Laparotomía para second look se llevó a cabo en cinco mujeres con enfermedad mensurable (4
completa más 1 parcial) y en 8 con enfermedad evaluable:
se observó respuesta patológica en 3 (60%) y en 8 (100%)
pacientes, respectivamente. Entre las pacientes con enfermedad evaluable, sólo 8 de 21 candidatas a second look,
fueron sometidas a re-evaluación quirúrgica porque 13
pacientes rechazaron el tratamiento de second look.
Las figuras 1 y 2 muestran las curvas de SLP y SG. Las
medianas de SLP y de SG eran 28.5 (95% intervalo de confianza (IC) 22.2-34.8) y 46.5 (95% IC: 32.4-60.0) meses,
respectivamente. La mediana de duración del seguimiento
de mujeres supervivientes en el último control era de 28
meses (intervalo 4-48). El número total de tandas de quimioterapia administradas fue 189 (la media de cada
paciente, 5.4). Seis mujeres no completaron seis ciclos de
tratamiento, debido a toxicidad relacionada con LND (1
paciente) o a progresión de la enfermedad o fallecimiento
(5 pacientes). Únicamente se retrasaron 12 ciclos (6%) y
en 18 (10%) se redujo la dosis debido a mielosupresión.
Hasta este momento, la intensidad de dosis actual de
CDDP, paclitaxel y LND era 94, 90 y 74% respectivamente. La toxicidad observada en cada ciclo de quimioterapia,
cuyo grado se determina según criterios de WHO, se indica en la Tabla 3. Neutropenia (Grados 3 y 4), se observó en
9 (26%) pacientes. De estas pacientes, sólo una tuvo fiebre,
y fue tratada con tratamiento antibiótico. Ninguna paciente
necesitó factores de crecimiento hematopoyético. Alopecia
(G3) y náuseas y vómitos (G3) se observaron en 33 (94%)
y 5 (14%) pacientes, respectivamente. Los efectos secundarios más frecuentes relacionados con LND fueron: mialgia G3 en 3 pacientes (9%), dolor gástrico G2 en 2 pacientes (6%), y vómitos en 2 (6%) pacientes, respectivamente.
4 (16)
RC, respuesta completa. RP, respuesta parcial. EE, enfermedad estable. PRO, progresión.
Probabilidad de supervivencia
Probabilidad de supervivencia
Diez pacientes (29%) tenían enfermedad mensurable clínicamente (6 pacientes > 5 cm y 4 pacientes 2-5 cm),
mientras que 25 pacientes (71%) tenían únicamente enfermedad evaluable (13 tenían enfermedad residual < 2 cm, 5
tenían sólo enfermedad microscópica y 7 no tenían evidencia de enfermedad después de cirugía). Además, 11
pacientes (31%) tenían ascitis > 100 ml. De hecho, todas
las pacientes fueron sometidas a cirugía cito-reductora primaria (incluyendo histerectomía total, salpingo-ovoforectomía bilateral y omentectomía) antes de iniciar quimioterapia. Todas las pacientes, que habían recibido al menos
un ciclo de quimioterapia eran consideradas evaluables
para respuesta y toxicidad según un análisis de intención
de tratar.
La respuesta clínica y toxicidad eran evaluadas de
acuerdo con los criterios de la World Health Organization
(WHO) [15]. Supervivencia global (SG) y supervivencia
libre de progresión (SLP) fueron medidas desde la fecha
de inicio del tratamiento. La duración de la supervivencia
fue medida hasta la fecha de fallecimiento o hasta la fecha
del último contacto con las pacientes. La duración de SLP
era la cantidad mínima de tiempo hasta el comienzo de
progresión clínica, fallecimiento o fecha del último contacto [16]. Para hacer una estimación de progresión libre
y supervivencia global, se utilizaron los métodos de
Kaplan-Meier. Después de completar la quimioterapia planificada se hizo un seguimiento de las pacientes cada 3
meses, con un examen físico y ecografía, y cada 6 meses
con una TC.
Tiempo (meses)
Tiempo (meses)
Fig. 1. Supervivencia libre de progresión.
Fig. 2. Supervivencia global.
M. De Lena, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 258-262
Tabla 3
Toxicidad observada en 189 ciclos
Toxicidad
Grado 1
Grado 2
Neutropenia
Trombocitopenia
Anemia
Náuseas y vómitos
Fiebre
Dolor gástrico
Mialgia + artralgia
Neuropatía
Alteración función renal
Alteración función hepática
Astenia
Arritmia
Mucositis
Diarrea
16
1
11
7
–
3
3
2
11
–
5
–
–
1
12
3
6
15
3
7
2
6
7
3
–
2
2
2
Grado 3
4
3
2
6
–
–
6
2
1
–
–
–
–
–
Grado 4
5
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
261
tamiento del cáncer de ovario avanzado, sugiriendo que la
adición de LND puede jugar un papel en la prolongación
del tiempo hasta progresión de las pacientes y, en consecuencia, en la supervivencia global. Sin embargo, sólo un
ensayo fase III comparando la combinación de
CDDP/paclitaxel con o sin LND evaluará el valor real de
LND como agente modulador de la actividad citotóxica de
cisplatino y paclitaxel en cáncer de ovario avanzado.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Marinella Savino su ayuda en la
preparación de este artículo.
Referencias
Discusión
Recientemente se han publicado nuevos estudios experimentales sobre LND. De Cesare y colaboradores [17] sugirieron, utilizando tumores aloinjertados humanos, que el
sinergismo terapéutico entre LND y CDDP puede atribuirse
a la capacidad de LND de inducir apoptosis. Orlandi y colaboradores [18] mostraron que LND también puede modular
la actividad anti-tumor de paclitaxel, en líneas celulares de
cáncer de ovario humano. Ravagnan y colaboradores [19]
demostraron que LND desencadena la apoptosis vía un efecto directo Bcl-2 inhibido, sobre la permeabilidad mitocondrial. Biroccio y colaboradores observaron que LND era
capaz de inducir apoptosis en células MCF-7 resistentes a
doxorrubicina [20]. Todos estos resultados respaldan fuertemente el uso de la combinación de CDDP/paclitaxel y LND,
en el tratamiento del cáncer de ovario.
De hecho, el 80% de respuesta global (40% completa),
observada en nuestro estudio, es comparable con el porcentaje de respuestas objetivas observado por McGuire [3]
y Stuart [4] (73 y 77% respectivamente), a pesar de que el
pequeño número de pacientes con enfermedad mensurable,
en nuestras series, no permite ninguna comparación real en
términos de porcentaje de respuesta. Sin embargo, el inesperado largo tiempo mediano hasta progresión de nuestras
series (28.5 meses; 95% IC: 22.2-34.8), comparado con el
registrado normalmente en la literatura (inferior a 2 años)
sugiere que LND puede haber tenido un papel en la prolongación del tiempo hasta progresión. Además, la supervivencia mediana de nuestros pacientes (46.5 meses; 95%
IC: 32.4-60.0) fue también más prolongada que la registrada previamente. Esto puede ser atribuido a las buenas
características pronósticas de nuestras series (es decir, un
alto porcentaje de los pacientes sólo tenían enfermedad
evaluable después de la citorreducción quirúrgica): sin
embargo, LND también puede haber jugado una parte.
En conclusión, la combinación de LND, paclitaxel y
CDDP demostró una buena actividad y tolerancia en el tra-
1. Ozols RF, Schwartz PE, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma. In De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, JB Lippincott, 1997, 5th edn. 1502-1539.
2. Neijt JP. New therapy for ovarian cancer. N Engl J Med 1996, 334,
50-51.
3. Mc Guire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and
cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996, 334, 1-6.
4. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, et al. Updated analysis shows a
highly significant improved overall survival (OS) for cisplatin-paclitaxel as first line treatment of advanced ovarian cancer: mature
results of the EORTC-GCCG, NOCOVA, NCIC CTG and Scottish
Intergroup Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1998, 17, 1373 (abstr).
5. Ozols RF, Bundy BN, Fowler J, et al. Randomized phase III trial
study of cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158). Proc Am Soc Clin Oncol
1999, 18, 1373 (abstr).
6. duBois A, Lueck HJ, Meier W, et al. Cisplatin/paclitaxel vs. carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: update of an Arbeitsgemeinschaft
Gynaekologische Onkologie (GOG) Study Group Trial. Proc Am Soc
Clin Oncol 1999, 18, 1374 (abstr).
7. Neijt JP, Hansen M, Hansen SW, et al. Randomized phase III study
in previously untreated epithelial ovarian cancer FIGO stage IIB, IIC,
III, IV, comparing paclitaxel-cisplatin and paclitaxel-carboplatin.
Proc Am Soc Clin Oncol 1997, 16, 1259 (abstr).
8. Floridi A, Paggi MG, Marcante ML, Silvestrini B, Caputo A, De
Martino C. Lonidamine, a selective inhibitor of aerobic glycolisis of
murine tumor cells. J Natl Cancer Inst 1981, 66, 497-499.
9. Silvestrini R. Lonidamine: an overview. Semin Oncol 1991, 18, 2-6.
10. Silvestrini R, Zaffaroni N, Villa R, Orlandi L, Costa A. Enhancement
of cisplatin activity by lonidamine in human ovarian cancer cells. Int
J Cancer 1992, 52, 813-817.
11. Angioli R, Janicek M, Sevin BV, et al. Use of lonidamine to potentiate the effect of cisplatin and carboplatin on platinum resistant
human ovarian cancer cell. Int J Oncol 1997, 11, 777-780.
12. De Lena M, De Mitrio A, Catino A, Lorusso V, Brandi M. Recovery
after response to platinum with lonidamine in previously treated
metastatic ovarian cancer. Preliminary results. Int J Oncol 1994, 4,
779-782.
13. De Lena M, Lorusso V, Bottalico C, et al. Revertant and potentiating
activity of lonidamine in patients with ovarian cancer previously treated with platinum. J Clin Oncol 1997, 15, 3208-3213.
14. Bottalico C, Lorusso V, Brandi M, et al. Correlation between HPLCdetermined lonidamine serum levels and clinical response in patients
with advanced ovarian cancer. Anticancer Research 1996, 16, 38653870.
sumario
262
M. De Lena, et al. / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 258-262
15. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results
of cancer treatment. Cancer 1981, 47, 207-214.
16. Kaplan EL, Meier P. Non-parametric estimation from incomplete
observations. J Am Stat Assoc 1958, 53, 457-481.
17. De Cesare M, Pratesi G, Giusti A, Polizzi D, Zunino F. Stimulation
of apoptotic response as a basis for the therapeutic synergism of lonidamine and cisplatin in combination in human tumor xenograft. Br J
Cancer 1998, 77, 434-439.
18. Orlandi L, Zaffaroni N, Bearzatto A, Villa R, De Marco C, Silvestrini R. Lonidamine as a modulator of taxol activity in human ovarian
cancer: effects on cell cycle and induction of apoptosis. Int J Cancer
1998, 78, 377-384.
19. Ravagnan L, Marzo I, Costantini P, et al. Lonidamine triggers apoptosis via a direct, Bcl-2 inhibited effect on the mitochondrial permeability transition pore. Oncogene 1999, 18, 2537-2546.
20. Biroccio A, Del Bufalo D, Fanciulli M, Bruno T, Zupi G, Floridi A.
Bcl-2 inhibits mitochondrial methabolism and lonidamine induces
apoptosis in adiamycin-resistant MCF 7 cells. Int J Cancer 1999,
82, 125-130.