enfermedad de chagas y trasplante

ENFERMEDAD DE CHAGAS Y TRASPLANTE
Dr. Javier Altclas: Infectología, Sanatorio de la Trinidad Mitre; Buenos Aires
Dr. Sergio Arselán: Infectología, Clínica Privada Vélez Sarfield; Córdoba
Dra. Laura Barcán: Infectología, Hospital Italiano; Buenos Aires
Dra. Mirta Diez: Trasplante Cardíaco, Fundación Favaloro; Buenos Aires
Dr. Adrian Gadano: Trasplante Hepático, Hospital Italiano; Buenos Aires
Dr. Néstor Jacob: Infectología, Hospital Austral; Pilar, Pcia. Buenos Aires
Dra. Roberta Lattes: Infectología, INBA; Buenos Aires
Dra. Elena Maiolo: Infectología, Hospital Argerich; Buenos Aires
Dra. Claudia Nagel: Infectología, Fundación Favaloro; Buenos Aires
Dra. Adelina Riarte: Instituto Fatala Chaben; Buenos Aires
Dra. Viviana Rodriguez: Infectología, Hospital Alemán; Buenos Aires
Dr. Ruben Schiavelli: Trasplante renal, Hospital Argerich; Buenos Aires
Dr. Alejandro Schijman: INGEBI-CONICET; Diagnóstico Molecular
Dr. Carlos Vigliano: Patología, Fundación Favaloro; Buenos Aires
1
Conceptos Generales
1.
Definición de infección chagásica y de enfermedad de Chagas
a. Se define como paciente con infección por Tripanosoma cruzi (T. cruzi) a
aquél que tenga dos pruebas serológicas reactivas, por dos métodos
diferentes y ninguna anormalidad clínica, radiológica o electrocardiográfica.
b. Se define como paciente con enfermedad de Chagas a aquél que tenga dos
pruebas serológicas reactivas y miocardiopatía o megavísceras.
2. Diagnóstico serológico: Se realizarán dos pruebas según a y b. En caso de
resultados discordantes (una sola prueba positiva), se solicitará una tercera de
acuerdo a “2.c”. (El punto de corte del resultado positivo será establecido de acuerdo
a las instrucciones del proveedor).
a. ELISA
b. Hemaglutinación Indirecta (HAI) o Aglutinación de partículas (AP).
c. Inmunofluorescencia indirecta (IFI)
d. Los pacientes que han recibido o estén recibiendo drogas inmunosupresoras
o que estén profundamente inmunosuprimidos (candidatos a trasplante de
precursores hematopoyéticos – PHP - p.ej) pueden negativizar los
anticuerpos para T. cruzi, lo que dificulta el diagnóstico de infección. En
aquellos con antecedentes epidemiológicos de riesgo para infección por T.
cruzi (pacientes de zonas endémicas o que han recibido transfusiones
múltiples p.ej) se recomienda realizar pruebas parasitológicas para aumentar
la sensibilidad diagnóstica.
3.
Diagnóstico parasitológico:
a. Prueba de Strout
b. PCR: Este método aún no está estandarizado para diagnóstico o seguimiento
clínico. Sin embargo, de estar disponible, se recomienda su utilización en el
marco de protocolos de investigación.
c. La técnica de xenodiagnóstico y el hemocultivo no tienen aplicación
asistencial al momento actual.
2
Infección chagásica y trasplante
1. Prevalencia de donantes con infección por T. cruzi (sero-positivos) por año
(INCUCAI, 12 de noviembre 2007)
•
2004: 12/403 (2.97%)
•
2005: 10/407 (2.46%)
•
2006: 17/455 (3.74%)
•
2007: 20/415 (4.82%) (al 12/11)
•
Precursores Hematopoyéticos (PHP): 4/ 456 (0.87%) (cuatro centros)
2. Prevalencia de infección por T. cruzi en candidatos a trasplante (pacientes en
lista de espera) (INCUCAI, 12 de noviembre 2007)
•
Riñón: 92/4580 (2%)
•
Hígado: 16/440 (3.6%)
•
Corazón: 10/112 (8.9%)
•
Corazón/Pulmón: 1/30 (3.3%)
•
Precursores Hematopoyéticos: 25/1328 (1,86%) (ya trasplantados en 4
centros)
3. Receptores chagásicos:
a. Criterios de aceptabilidad para trasplante
i. Se diferencian los candidatos a trasplante de corazón, de otros órganos sólidos y
de precursores hematopoyéticos (PHP)
ii. Los pacientes con miocardiopatía chagásica son candidatos a trasplante de
corazón.
iii. Los pacientes con infección chagásica, en fase indeterminada o con
enfermedad crónica inicial (miocardiopatía grado 0 - 1 de la clasificación de
Kushnir), pueden recibir un trasplante de órgano sólido.
iv. Están excluidos como receptores de trasplante los pacientes con Enfermedad
de Chagas (con miocardiopatía grado > 2 de la clasificación de Kushnir), con la
excepción del trasplante cardíaco.
3
v. Excepcionalmente se podrán considerar para trasplante simultáneo de
corazón y otro a aquellos pacientes con miocardiopatía avanzada e insuficiencia
terminal de otro órgano (p.ej corazón/riñón)
vi. Los pacientes chagásicos pueden recibir un trasplante de PHP ya sea
Alogénico o Autólogo.
Incidencia de reactivación post-trasplante
vii.
Trasplante renal: 16% (5/31) (Hosp Argerich)- 0% (0/21) INBA
viii. Trasplante hepático: 18% (3/16) (HIBA)- 0% (0/11) (FF)
ix.
Tx cardíaco: 42.9% (6/14) (FF) Ver otros centros
x.
Otros órganos sólidos: sin datos
xi.
PHP:
•
Allogénico: 40% -
•
Autólogo: 17% -
•
Células de cordón y no relacionado: sin datos
b. Criterios de evaluación y de manejo en la lista de espera
i. Serología: durante la evaluación inicial se realizarán los estudios serológicos
según lo expuesto en 2. (criterios generales)
ii.Prueba de Strout: se realizará en la evaluación pre-trasplante en los pacientes
inmunosuprimidos (oncohematológicos o con inmunosupresión farmacológica por
otras causas, etc).
iii. PCR: Este método aún no está validado para diagnóstico o seguimiento. Sin
embargo, de estar disponible, se recomienda su realización, en esta etapa, en el
marco de protocolos de investigación
iv. Realizar estudios parasitológicos el día del trasplante: prueba de Strout y PCR
(en el contexto de protocolos de investigación )
v. Tratamiento pre-trasplante (en lista de espera) del potencial receptor
chagásico Hay evidencia que el tratamiento tripanocida modifica la evolución
de la infección indeterminada y crónica en pacientes inmunocompetentes; esto
no ha sido documentado en los pacientes con inmunocompromiso. Los riesgos
del paciente chagásico que recibe un trasplante son, en el corto plazo, la
reactivación de la infección y en el largo plazo, potencialmente, la evolución de la
infección a enfermedad crónica, aunque esto último no ha sido descripto. No hay
datos actuales - salvo anecdóticos - que el tratamiento pre-trasplante inhiba o
evite la reactivación post-trasplante. Por lo tanto, si bien no es posible realizar
una recomendación general basada en niveles de evidencia, se considera que el
4
riesgo de toxicidad de los tratamientos tripanocidas es superior a potencial
beneficio y se sugiere el tratamiento tripanocida sólo para los candidatos que al
momento de la evaluación tengan parasitemia.
vi. La prueba de Strout y PCR podrían ser útiles para evaluar la efectividad del
tratamiento en todos casos en los que se indique tratamiento tripanocida en la
etapa previa al trasplante.
4. Donante vivo con infección por T.cruzi y receptor no infectado (negativo).
a. Criterios de aceptabilidad y de exclusión de donación
i. En el caso de PHP: sólo se aceptará como donante de Tx Allogenico sin otro
donante histocompatible.
ii.En el caso del trasplante de riñón e hígado se aceptará sólo en ausencia de otro
donante (a criterio de cada centro y con consentimiento informado del receptor)
b. Estudios pre-donación (al donante)
i. Estudios serológicos para el diagnóstico de infección por T. cruzi
ii.Strout y PCR para protocolos de investigación.
c. Indicaciones de tratamiento pre-donación
i. Se recomienda que todos los donantes con infección por T.cruzi reciban
tratamiento pre donación con excepción de PHP de urgencia.
5. Donante cadavérico con infección por T. cruzi y receptor no infectado
(negativo).
a. Criterios de aceptabilidad y de exclusión de donación
i. Se pueden distribuir los órganos. La aceptación de los órganos quedará a
criterio de cada centro, con consentimiento informado del receptor.
ii.Se excluyen como donantes de corazón
iii.
Se excluyen como donantes de intestino, por falta de evidencia
5
b. Estudios parasitológicos del donante:
i. Si es posible, se realizará Strout y PCR en sangre y en el/los órgano/s a
trasplantar, en el marco de protocolos de investigación.
6. Receptor y donante con infección por T. cruzi.
a. Órgano sólido
i. El trasplante es posible.
ii.Se presume que la reactivación de la infección, así como la reinfección
pueden ocurrir. La experiencia es escasa y anecdótica por lo que no se
pueden establecer niveles de riesgo.
b. Precursores hematopoyéticos
i. El trasplante no se contraindica. A pesar de la escasa experiencia se
recomienda el tratamiento del donante durante 30 días con Benznidaziol 5
mg/kg/d.
7. Cronología de seguimiento post-trasplante de los receptores sero-positivos y
de los receptores sero-negativos que reciben un órgano de donante seropositivo.
™ En todos los pacientes infectados por T cruzi que hayan recibido un
trasplante, se deberá realizar una evaluación periódica para detectar la
evolución o el desarrollo de miocardiopatía o de megavísceras.
™ Candidatos a PHP: se recomienda iniciar el seguimiento de las posibles
reactivaciones en la etapa de quimioterapia de acondicionamiento.
a. Paciente asintomático:
i. Frecuencia de estudios:
•
Hasta el día +60 : semanal
•
Desde el día +61 y hasta el 6º mes: quincenal
6
•
Luego y hasta el año: mensual
ii.Métodos de pesquisa de reactivación o de primo-infección:
•
Pruebas serológicas: sólo para los pacientes seronegativos que
reciben un órgano de un donante seropositivo
•
Pruebas parasitológicas:
o Strout
o PCR, si disponible: PCR no puede ser considerada, por el
momento, estándar de cuidado. Sin embargo, se deberá realizar
el estudio en el marco de proyectos de validación. Los estudios
observacionales realizados hasta la actualidad indicarían que
PCRs positivas post trasplante significarían aumento de la
parasitemia. En el caso de pacientes con PCR detectables en el
pre-transplante debería usarse una estrategia de PCR cualitativa
con menor sensibilidad analítica (o límite de detección mayor) que
podría permitir detectar un incremento en la parasitemia, o un
método de PCR cuantitativa (PCR en tiempo real) que podría
permitir cuantificar la carga parasitaria.
o Los hemocultivos no deben ser utilizados para diagnóstico de
reactivación ya que son más tardíos y menos sensibles que la
prueba de Strout y puesto que se trata de un método de
enriquecimiento, el positivo no significa reactivación.
•
Anatomía patológica y PCR en muestras de tejido de biopsias de
protocolo:
o Se recomienda utilizar las tinciones de Hematoxilina-Eosina y
Giemsa
o El tejido podrá ser sometido a técnicas de PCR según
disponibilidad y en el marco de protocolos de investigación.
o En el LCR se recomienda el examen directo en fresco
c. Paciente con reactivación clínica (según los síntomas)
•
Biopsia de las lesiones cutáneas
•
Biopsia endomiocárdica ( en tx cardíaco)
•
Examen de LCR en fresco
8. Indicaciones de tratamiento: Deberán recibir tratamiento aquellos pacientes con
evidencia parasitológica de reactivación o con evidencia serológica o parasitológica
de primoinfección.
7
a. Prueba de Strout positiva
b. Parásitos identificados como amastigotes de T.cruzi en las biopsias de los
diferentes órganos (piel, TCS, SNC, miocardio, etc) y tripomastigotes en LCR
c. Seroconversión (en D+/R-)
d. Demostración de aumento persistente de parasitemia por métodos de PCR dentro
de protocolos de investigación
e. Pruebas de biología molecular positivas en tejidos en el marco de protocolos de
investigación
9. Drogas: Benznidazol es la droga más ampliamente disponible en América Latina.
Nifurtimox, menos disponibile, se utilizará como droga de segunda elección.
a. Benznidazol: 5mg/kg/día
b. Nifurtimox: 8mg/kg/d. Se reserva para pacientes con intolerancia a benznidazol o
con infecciones por linajes resistentes a benznidazol.
c. Allopurinol: 600 a 900 mg día (en casos excepcionales).
d. Tiempo de administración: 30 días para localizaciones que no comprometan el
sistema nervioso central.
e. No hay evidencia para establecer un tiempo de tratamiento de las lesiones en el
SNC por lo que el tratamiento será ajustado al seguimiento por imágenes, clínico y
de laboratorio.
f. Se recomienda suspender el tratamiento específico ante la presencia de
leucopenia (recuento de glóbulos blancos menores de 2500) o la elevación de las
enzimas hepáticas a más de tres veces su valor normal.
g. Se podrían utilizar factores estimulantes de colonias para reintroducir
tratamiento.
el
h. Se realizará el seguimiento parasitológico semanal durante la reactivación y
durante 60 días post-tratamiento, luego retoma el esquema correspondiente al
tiempo post-trasplante.
i. Seguimiento semanal durante los 60 días posteriores a la intensificación de la
inmunosupresión (post-tratamiento anti-rechazo, re-trasplante, tratamiento con
quimioterapia u otras drogas inmunosupresoras por causas no directamente
relacionadas al trasplante, como ELPT, AHA, etc.), luego retoma el esquema
correspondiente al tiempo post-trasplante
10. Manejo de la inmunosupresión
8
1. Trasplante cardíaco: se sugiere no utilizar inducción con GAT y tratar de evitar el
uso de Micofenolato Mofetil ó de Micofenolato sódico en la terapéutica
inmunosupresora de mantenimiento, reemplazar por azatioprina
2. Trasplante de otros órganos sólidos:
a. No existe evidencia suficiente como para recomendar algún tipo de
estrategia inmunosupresora en estos pacientes. Extrapolando la
experiencia en trasplante cardíaco sólo se puede sugerir no utilizar
inducción con GAT y tratar de evitar o de minimizar el uso de Micofenolato
Mofetil ó de Micofenolato sódico en la terapéutica inmunosupresora de
mantenimiento.
b. Dosaje?
c. Disminuir la inmunosupresión de mantenimiento todo lo posible durante los
eventos de reactivación. Sin embargo, dado que la respuesta el
tratamiento tripanocida en general es buena no se debe exponer al
paciente al riesgo de rechazo agudo.
9
FUTURO
1) Creación de un registro único de pacientes trasplantados e infectados por T
cruzi o que han recibido un órgano de un donante seropositivo para
enfermedad de Chagas.
2) Establecer protocolos multicéntricos para la evaluación y seguimiento de
los pacientes:
•
Normatización de la evaluación pretrasplante
•
Re-evaluación periódica de la modalidad del seguimiento postrasplante
•
Utilizar, para el diagnóstico y pronóstico de la reactivación y de la infección
primaria post trasplante, herramientas de diagnóstico molecular
•
Identificación de linajes de T. cruzi
•
Estudio del comportamiento biológico de las cepas intervinientes
•
Estudio de los potenciales factores de riesgo de transmisión y de los factores
de riesgo de reactivación:
•
El órgano trasplantado como reservorio de parásitos
•
La calidad e intensidad de la inmunosupresión
•
El linaje de T. cruzi
•
La carga parasitaria pre-trasplante
1