Los ASG son antagonistas 5HT2A

Mecanismo de acción de los APG y
ASG
Dr. Flavio Guzmán
Esquema
• Todos los antipsicóticos reducen la
neurotransmisión dopaminérgica
• La teoría dopaminérgica de la esquizofrenia
• Los ASG tienen propiedades adicionales:
– Antagonismo 5-HT2A
– Disociación rápida
– Agonismo 5-HT1A
¿Qué tienen en común todos los
antipsicóticos?
Reducen la neurotransmisión dopaminérgica
Los AP reducen la neurotransmisión dopaminérgica
Antagonismo D2
APG
ASG
Agonismo parcial D2
Vías dopaminérgicas y síntomas de esquizofrenia
Hiperactividad de la vía
mesolímbica
Síntomas positivos
Disfunción en la vía
mesocortical
Síntomas negativos y
cognitivos
La hipótesis dopaminérgica
• El antagonismo de
receptores de DA es
el mecanismo que
explica las
propiedades
antipsicóticas
• Síntomas positivos
de esquizofrenia
Vía mesolímbica
Síntomas positivos
Evidencia de la hipótesis
dopaminérgica
• El riesgo de psicosis
inducida es muy alto con
drogas que aumentan la
concentración
dopaminérgica sináptica:
– Cocaína
– Anfetaminas
– L-Dopa
Limitaciones de la hipótesis dopaminérgica
• No explica:
– Déficit cognitivo
(disfunción
mesocortical)
– Efectos
psicotomiméticos
secundarios a
activación de otras
vías (ácido lisérgico)
Disfunción de la vía
mesocortical
Síntomas negativos y
cognitivos
Antipsicóticos de primera y segunda
generación
Los APG son antagonistas D2
• Reducen la
neurotransmisión en las 4
vías dopaminérgicas
• También bloquean
receptores H1, M1 y α1
APG
Antipsicóticos de segunda generación
• También conocidos como:
– Antipsicóticos “atípicos”
– Antagonistas de serotonina-dopamina
MA de los ASG
• Los ASG son antagonistas 5HT2A
• Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
• Algunos ASG son agonistas 5HT1A
• Otras características
Los ASG son antagonistas 5-HT2A
La clozapina fue el primer ASG
Muy alta afinidad por 5-HT2A
Menor afinidad D2 que el haloperidol
ASG
ASG
Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. The ratios of 5HT2 and D2 affinities differentiate atypical and typical antipsychotic drugs.
.
Psychopharmacol Bull. 1989;25(3):390-2
La teoría 5HT2A/D2
ASG
Aumento en la neurotransmión
dopaminérgica en la vía
nigroestriada
Aumento de liberación de dopamina en
la CPF
Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed.
John Wiley & Sons, 2008
Limitaciones de la teoría 5HT2A/D2
ASG
• Algunos APG tienen afinidad
por receptores 5HT2A pero no
tienen un perfil “atípico”
• Los coeficientes 5HT2A/D2 no
siempre predicen riesgo de SEP
Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed.
John Wiley & Sons, 2008
MA de los ASG
• Los ASG son antagonistas 5HT2A
• Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
• Algunos ASG son agonistas 5HT1A
• Otras características
Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
APG
Clozapina y otros ASG
Unión a receptores D2 :
Alta afinidad
Unión a receptores D2 :
Menor afinidad
Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the
action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry. 2001;158(3):360-9.
Los ASG se disocian fácilmente de receptores D2
ASG
Los ASG se disocian fácilmente de receptores D2
ASG
Los ASG se disocian fácilmente de receptores D2
ASG
MA de los ASG
• Los ASG son antagonistas 5HT2A
• Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
• Algunos ASG son agonistas 5HT1A
• Otras características
Algunos ASG son agonistas 5HT1A
ASG
• Ziprasidona, quetiapina y clozapina
• El agonismo 5HT1A aumentaría la
liberación de DA (CPF) y reduciría la
de glutamato
MA de los ASG
• Los ASG son antagonistas 5HT2A
• Los ASG se disocian rápidamente de los
receptores D2
• Algunos ASG son agonistas 5HT1A
• Otras características
Efectos en la señalización intracelular
• Cambios en la transducción de señales
intracelulares:
– Adenilato ciclasa
– Canales iónicos
– Fosfolipasas
– AMPc
– Kinasa dependiente de AMPc
– PKC, PLC
Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed.
John Wiley & Sons, 2008
Ocupación de receptores D2 y riesgo
de SEP
Alta ocupación D2: riesgo de SEP alto
Eficacia antipsicótica
78%
Ocupación D2
60%
75%
SEP
Kapur S, Zipursky R, Jones C, Remington G, Houle S. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and
side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000;157(4):514-20.
Resumen
Mecanismo de
acción
Otros efectos
Antipsicóticos de
primera generación
• Antagonismo D2
Antagonismo de
receptors M1, H1, y α1,
entre otros
Antipsicóticos de
segunda generación
• Antagonismo 5-HT2A
/ D2
• Disociación D2 rápida
• Agonismo 5-HT11A
Antagonismo de
receptores M1, H1, 5HT2C, α1, entre otros.
Referencias
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Brunton LB, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2010.
Stahl, S M. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and
Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008
Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed. John Wiley & Sons,
2008
Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. The ratios of 5HT2 and D2 affinities differentiate
atypical and typical antipsychotic drugs. Psychopharmacol Bull. 1989;25(3):390-2.
Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor
explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry.
2001;158(3):360-9.