ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS Taxol

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS Taxol

Universidad de Alcalá
Doctorado Química Médica
ESTRATEGIAS EN
SINTESIS DE FARMACOS
TITULO: TAXOL
15/06/2011
Juan José Vaquero
AUTOR: Juan José Vaquero López
1
Taxol: descubrimiento e historial
1962
Taxus brevifolia se recolecta en el estado de
Washington
1965
Una muestra de extractos se envia para ensayos
de bioactividad al NCI
Se llevan a cabo los ensayos clínicos en Fase I
1985-86
Se llevana cabo los ensayos clínicos en Fase II
para cancer de ovarios
1966
El taxol se aisla en forma pura
1966-70
Estudios dirigidos a determinar la estructura del
taxol
1988-90
Se obtiene por semisíntesis
1992
Se aprueba en un tiempo muy corto para uso
clínico en cancer de ovario
1970
Se determina la estructura del taxol
1994
Se aprueba para uso clínico en cancer de mama
1971
Se publica en JACS la estructura del taxol
1997
Se aprueba para uso clínico en el sarcoma de
Kaposi
1975-6
Se evalua el taxol como antitumoral
1974
Se suspenden los ensayos clínicos debido a la
falta de eficacia
15/06/2011
1979
Se determina el mecanismo de acción: promueve y
estabiliza la formación de microtubulos
1983-84
1999
Se aprueba para uso clínico de taxol/cisplatino
para cancer de pulmón
2002
Se conmemora el 40 aniversario de la primera
recolección de Taxus brevifolia
Juan José Vaquero
2
1
Taxol: estructura
9
12
2´
B
A
1
6
C
2
4
D
El anillo A adopta en el
taxol
una
conformación
bote;
el
B
está
en
conformación silla-bote y C
en
conformacion
sobre
distorsionado debido a la
tensión que introduce el
anillo D de oxetano
El Taxol es el taxano diterpeniode
tetraciclico más conocido de una
familia de más de 200 miembros la
mayoría de los cuales tiene un
esqueleto de [9.3.1.0] pentadeceno
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Juan José Vaquero
3
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulina
para formar los microtubulos
MICROTUBULOS
ƒEstructuras dinamicas en continuo
(auto)ensamblaje
ƒTienen forma de cilindro rígido hueco de 24 nm
de diametro
ƒSe generan en los centrosomas y forman el
uso mitotico
ƒResponsables –junto con los filamentos de
actinaactina- del tamañ
tamaño de la célula
ƒImplicados en el movimiento intracelular de los
orgá
orgánulos
ƒSon estructuras polares
ƒSe generan a partir de la tubulina,
tubulina, una proteina
dimé
dimérica globular
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Juan José Vaquero
4
2
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulina
para formar los microtubulos
TUBULINA
ƒProteina dimerica formada por dos monomeros
(α y β tubulina)
tubulina) de estructura muy similar
(Nature, 1998)
ƒLa tubulina polimeriza formando estructuras
polares microtubulares constituidos por 13
protofilamentos lineares
ƒGTP se une a ambas tubulinas pero la
hidrolisis de la GTP unida a β tubulina es
seguida de polimerizacion
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Juan José Vaquero
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Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulina
para formar los microtubulos inhibiendo la dinámica microtubular
ƒCuando GTP se une a
tubulina,
promueve
la
tubulina,
polimerizació
polimerización
ƒCuando GTP unida a la
β.tubulina se hidroliza a GDP,
el dimero se despolimeriza
debido a su disminució
disminución de
afinidad
α−tubulina
ƒGDPGDP-tubulina despolimeriza
en el extremo (-) del
microtubulo;
microtubulo; GTPGTP-tubulina se
une al extremo (+)
β−tubulina
ƒCuando el microtubulo se
cierra en un extremo (p.e.
huso mitotico)
mitotico) este proceso
solo tiene lugar en uno de los
extremos
provocando
un
rápido desmoronamiento de la
estructura
o
elongacion
( inestabilidad diná
dinámica)
mica)
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Juan José Vaquero
ƒTaxol inhibe la diná
dinámica
microtubular,
microtubular, inhibe la divisió
división
celular y produce muerte
celular por apoptosis
6
3
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulina
para formar los microtubulos
Formación de microtubulos por Taxol en células HeLa ( immunofluorescencia de HeLa usando un anticuerpo monoclonal). (A)
Control. (B) 10 ÌM taxol for 30 min. Tomado de Susan Band Horwitz J. Nat. Prod. 2004, 67, 136-138
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Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulina
para formar los microtubulos inhibiendo el ciclo celular
CICLO CELULAR
ƒDos fases:
fases: mitosis e interfase
ƒMitosis y citoquinesis duran
solo una media hora y por
tanto el 95% del tiempo del
ciclo celuar tiene lugar en la
interfase
ƒInterfase:
Interfase:
-G1 –crecimiento celular
-S – replicació
replicación DNA
-G2 – crecimiento celular
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4
Taxol: mecanismo de acción
El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulina
para formar los microtubulos inhibiendo el ciclo celular en la fase de
mitosis (antimitótico)
Taxol bloquea el ciclo celular en la fase de mitosis. Citometría de flujo
de celulas HeLa cells incubadas con taxol (las flechas indican las
celulas conteniendo DNA diploide (2C) o tetraploide (4C)
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Juan José Vaquero
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Taxol: efectos
Efectos del taxol in vitro
ƒ in vitro promueve la polimerizació
polimerización de tubulina.
tubulina.
ƒ Los microtubulos formados en presencia de taxol poseen una elevada estabilidad frente a la
despolimerizació
despolimerización a baja temperatura o en presencia de Ca2+
ƒ El taxol polimeriza tubulina incluso en ausencia de GTP
ƒ Se une de forma especifica y reversible al NN-terminal del aminoá
aminoácido 31 de β tubulina con una
estequiometrí
estequiometría relativa al heterodimero de uno
ƒ Altera la ciné
cinética de formació
formación del microtubulo
ƒ Los microtubulos formados en presencia de taxol son mas cortos (1.4±
(1.4±0.7 mm).
Efectos del taxol en celula
ƒ A baja concentració
concentración inhibe la dinamica microtubular
ƒ A alta concentració
concentración incrementa la polimerizació
polimerización de tubulina e induce la formació
formación de haces
microtubulares
ƒ Inhibe la divisió
división celular de celulas eukarioticas en el estadio tardio de la fase G2/M
ƒ Si se añade taxol al cultivo celeular al principio de la fase S, no se observa influencia en el
progreso del ciclo celular
ƒ Bajas concentraciones de taxol no afectan a DNA, RNA y sintesis de proteinas
ƒ Produce alteraciones en el tamañ
tamañoy movimiento celular
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5
Taxol: propiedades ADMEX
ƒ Solubilidad
-Muy poco soluble en agua.
agua. Se formula con Cremphor EL (aceite
(aceite de castor) conteniendo 50% de
etanol.
etanol. La hipersensibilidad de algunos pacientes al taxol se relaciona con la forma de vehiculizació
vehiculización
-Se suele administrar previo tratamiento con antihistaminicos o corticosterioides .
ƒFarmacociné
Farmacocinética:
tica:
- Buena distribució
distribución
- Facil acceso a todos los tejidos
- Elevada vida media de eliminació
eliminación
-Comportamiento faramcociné
faramcocinético lineal
-Aclaramiento renal satisfactorio
ƒRuta primaria de eliminacion via metabolismo hepatico y excreció
excreción biliar (70% in heces)
heces)
ƒEstudios in vitro indican que en humanos es metabolizado por enzimas del citocromo P450 (higado
(higado))
ƒSe administra a dosis de 175mg/m2 en periodos de 3 h o 135135-175 mg/m
mg/m2 en periodos de 24 h cada
tres semanas
ƒToxicidad
-Neutropenia (especie de leucemia o bone marrow toxicity)
-Hipersensibilidad
-Neuropatia periferica
-Alteraciones del ritmo cardiaco
-Perdida reversible de cabello
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Taxol: química
Me
Ph
N
H
*
*
OH
10
13
O
9
*
12
O
O
O
Me
O
Ph
O
*
*
HO
O
1 2
*
O
* 8 *
*
* *
H
O
4
OH
7
O
Ph Me O
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6
Taxol: química
No citotóxico
O
No se reduce el
carbonilo en C9
Ph
Ph
OH
H
+
10
O
9
12
HO
*
10
O
*
OH
1 2
HO
H
O
O
Bz
7
HO
O
O
H
O
1 2
4
O
H
HO
OAc
OH en 7 se puede
oxidar selectivamente
OH en 2´mucho más
reactivo que OH en 7
frente a acetilación
O
4
No se elimina
el grupo amida
O
4
7
OH
Ph Me O
7
8
13
*
1 2
HO
O
O
Ph
* 8 *
*
* *
*
13
O
9
*
12
OH
H
Ac
O
Me
*
N
Ph
O
Ph
O
O
8
O
O
Me
9
13
Me
BH4Na
CH2Cl2
OH
N
OH
H
10
12
O
N
Ph
OAc
Me
O
Ph
O
Ac
Ph
10
O
9
12
O
N
OH
H
OAc
Me
O
Ph
O
Baccatina III
Reactivo
de Meerwein
Et3O+BF4-
O
7
8
13
HO
O
No citotóxico
1 2
4
OH
H
HO
O
OAc
Ph
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Taxol: química
•Más activo que taxol
frente a tubulina
•Menos citotoxico en B16
Se puede desoxigenar
selectivamente en C7
O
Me
10
12
RO
8
13
HO
1 2
Bz
O
N
H
H
O
4
OH
*
*
10
O
OH
13
*
1 2
Ac
*
O
H
O
O
O
9
OH
7
8
13
HO
1 2
O
H
O
4
O
Ac
OH
* 8 *
*
* *
*
HO
O
O
O
9
*
12
10
12
Bz
O
O
Me
O
Ph
O
Ph
7
*
Me
Barton
O
N
H
Ac
9
Ph
*
Me O
O
Ph
O
4
7
O
El doble enlace C11-C12
es poco reactivo (no se
hidrogena, no forma epoxido
con MCPBA)
Ph Me O
Similar citotoxicidad
al Taxol en HTC116
Me
10
9
12
RO
O
OH
Se puede desacetilar
selectivamente en C10
7
8
13
HO
1 2
Bz
H
O
O
4
O
Reactivo
de Barton
o SmI2
Ac
Actividad similar a Taxol
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7
Taxol: química
•Carbonato en C4 más
activo que taxol
El benzoato en C2
o grupo similar
es necesario
Me
10
O
9
12
RO
7
1 2
HO
H
O
N
Ph
*
*
10
O
*
*
1 2
HO
O
Ac
* 8 *
*
* *
*
13
O
H
O
1 2
Bz
O
O
4
H
O
O
4
O
OH
7
OH
7
HO
O
9
O
8
O
*
12
OH
H
O
4
O
Ph
O
OH
8
13
Me
9
13
Me
O
10
12
RO
Ac
O
Ac
O
Me
OMe
El 4-desacetoxitaxol
es mucho menos activo
que taxol
Ph Me O
Inactivo
No citotoxico
Ac
O
Me
10
O
9
12
RO
7
8
13
1 2
O
Bz
H
O
O
4
Menos activo y
citotóxico que Taxol
Ac
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No se puede desoxigenar
selectivamente en C1. El derivado
desoxigenado se puede preparar
a partir de Baccatina VI
OH
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15
Taxol: química
La cadena lateral del taxol
se ha preparado por varias rutas.
Se han obtenido varios análogos
Modificando la cadena lateral con
resultados diversos
O
Me
10
Me
9
O
OP
1 2
HO
Bz
O
H
O
4
Ph
O
O
Ph
O
7
8
13
N
H
*
Me
*
OSiR3
N
Ph
O
Boc
N
O
Me
1.DCC/DMAP
2.HCO2H
*
O
10
RO
9
O
OH
7
8
13
1 2
Bz
O
H
O
4
Ac
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H
O
Ac
12
CO2H
O
1 2
4
1 2
O
H
O
O
OH
O
OH
O
4
OMe
El 4-desacetoxitaxol
es mucho menos activo
que taxol
Ph Me O
1.n-BuLi
2.HF/Py
O
Ph
*
HO
O
Ac
Ph
* 8 *
*
* *
*
13
O
7
13
Bz
7
9
8
HO
O
9
*
12
O
OH
10
10
12
O
O
Ac
O
Me
RO
Ac
12
HO
•Carbonato en C4 más
activo que taxol
Juan José Vaquero
No se puede desoxigenar
selectivamente en C1. El derivado
desoxigenado se puede preparar
a partir de Baccatina VI
O
Menos activo y
citotóxico que Taxol
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8
Taxol: Síntesis total
•Se han descrito 6 síntesis totales desde 1994 hasta la fecha
•Como la Baccatina III se puede convertir en Taxol uniéndole
la cadena lateral la Baccatina ha sido un objetivo sintético de
interés
•La primera síntesis total se publica en 1994 por Holton y al
año siguiente se publica la de Nicolau. La última aparece en
2000
Me
Ph
N
H
*
*
OH
10
13
O
9
*
12
O
O
O
Me
O
Ph
O
*
*
HO
O
1 2
*
O
OH
* 8 *
*
* *
H
O
7
4
O
Ph Me O
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Taxol: Síntesis total
LA APROXIMACION DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and
1599.
Estrategia lineal AB
A
ABC
B
ABCD
C
D
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Taxol: Síntesis total
LA RETROSINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
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Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
• 5b se obtiene a partir de 5a (obtenido a
partir de alcanfor) por sililación (TESCl, py).
• 5b se transforma en 6 (93%), por
fragmentación y protección de C-13 (TBS).
• El enolato de 6 (HN(iPr),THF, MeMgBr, 25
ºC) da una reacción aldolica con 4-pentenal
(THF, -23 ºC) y el producto se protege in
situ para generar el carbonato 7
• La hidroxilación de 7 en C-2 (LDA, THF,
-35 ºC, 0.5 h, despues -78 ºC, 1.0 molar
equiv of (+)-canfosulfoniloxaziridina da el
hidroxicarbonato 8 ( 85%).
•Reducción of 8 (20 molar equiv de Red-Al,
tolueno, -78 ºC, da un triol que se convirtio
en el carbonato 9 (Cl2C0, py, CH2Cl2, -7825 ºC, 97%).
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
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Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
•9 por oxidación de Swern conduce a la cetona 10 con un rendimiento del 95%
•El tratamiento 10 con 1.05 molar equiv de LTMP entre -25 -10 ºC genera la hidroxi
lactona 11 (90%) en un proceso similar a la transposición de Chan
Lee, S.D.; Chan, T.H.; Kwon, K.S. Tetrahedron Lett., 1984, 24, 3399
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Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
•11 se trata con I2Sm para eliminar el
grupo hidroxilo en C-3a y generar el
enol estable 12; tratamiento posterior
con gel de silice produce una mezcla
6: 1 de la cis- y lactonas 13 (13c
(conformación silla-bote) se aisla por
cristalización
•La lactona trans (13t) se trata con 4
molar equiv de LTMP a -10 ºC
seguido de adición de (±)-Canfosulfonil
oxaziridina (5 molar equiv) para
generar un 88% de 14c y 8% de 14t
•Reducción of 14c con Red-Al (THF,
-78 ºC, 1.5 h) genera la lactona con
fusión trans (88%) que se convierte en
15 por tratamiento con fosgeno (10
molar equiv, py, CH2Cl2, -23 ºC).
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
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11
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
•Ozonolisis de la olefina terminal en
15, tratamiento (KMn04, KH2P04) y
esterificación
del
ácido
con
diazometano genera el ester 5 (93%)
•Ciclación tipo Dieckmann de 5 y
tratamiento posterior con LDA, THF,
-78 ºC, 0.5 h y posteriormente con
HOAc, THF da el ester 6 (93%)
•Al intentar la descarbometoxilación
de 6 se produce reversión a 5; 6 se
protege (pTsOH, 2-methoxypropene
para dar 7 (100%) que se transforma
en 8a (PhSK, DMF, 86 ºC,3 h) o en
8b si se elabora la reacción en medio
ácido (92%).
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.
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Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
•Para asegurar la estructura de 8
se desproteje de 8a con TBAF (1
molar equiv, THF, -10 ºC, 6 h)
para generar el alcohol 9, que se
oxida con tetrapropilamonio
perruttenato (TPAP (cat.)/NMO,
molec. sieves CH2Cl2, 25 ºC) para
dar la cetona 10 (86%)
•Desproteccion de 10 (HF, py,
CH3CN, 96%) da el diol carbonato
11. Este tambien se obtiene a
partir de 12, que a su vez se
obtiene de Baccatina III
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.
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12
Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.
8b se protege (BOM chloride, EtN(iPr)2, CH2Cl2,
(Bu)4NI) para dar el derivado C-7 BOM 8c (92%).
8c se oxida (LDA, THF, TMSCl, -78 ºC) con mCPBA
(hexane, 25 ºC, 5 h) en C-5a para generar 17 (86%)
Adición de BrMgMe a 17, genera el alcohol terciario 18
(95%).
Eliminacion en 18 con el reactivo de Burgess da el
alcohol 19a (63%) que se convierte en el oxetano 21 a
través del mesilato en C-5α (2Ob) o el toxilato (20c).
Tanto 20b como 20c ciclan al oxetano 21 (DBU,
tolueno, 105 ºC) (80-85%). Acetilación de 21 (Ac2O,
py,DMAP, 25 ºC) (70-75%) y desprotección de C-10
TES (HF py, CH3CN, 0ºC) da 22.
Adición a 22 de fenillitio (2.1 molar equiv, THF, -78 "C,
conduce al C-2 benzoato que se transgforma en 23
(85%) por oxidación (TPAP, NMO, molecular sieves,
CH2Cl2, 25 ºC),
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Taxol: Síntesis total
LA SINTESIS DE HOLTON
•Una solución del enolato de 23 en THF (4
molar equiv de KOtBu, THF, -78-0 ºC) se añade
anhidrido benceno-seleninico (8 molar equiv,
THF, 0 ºC) y posteriormente KOtBu (4 molar
equiv, THF, -78 ºC). La acetilación directa (Ac20,
py, DMAP, 25 ºC) da cuantitativamente 7-BOM13-TBS baccatina III (24a)
•El tratamiento de 24a con TBAF produce la
eliminación del benzoato. El grupo TBS se
elimina con HF (pyridine, 90ºC) para dar la 7BOM baccatina III (24b) (65%) y con TASF
(THF, 25 ºC, 1 h) se obtiene un 94%
•La cadena lateral se consigue incorporar por
tratamiento con LHMDS/THF y reacción con la
lactama 25 (THF, 0ºC, 1 h). Desililación (HF, py,
CH3CN, 0ºC) e hidrogenolisis del grupo C-7
BOM (H2, Pd/C, EtOH) da taxol con un 93% de
rendimiento a partir de 24b.
Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.
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Síntesis de Taxol
LA APROXIMACION DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen
J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633
Estrategia convergente
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A+C
AC
ACB
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ACBD
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Síntesis de Taxol
LA RETROSINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen
J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633
6
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou,* J.-J. Liu, Z. Yang, H. Ueno, E. J. Sorensen, C. F. Claiborne, R. K. Guy, C.-K. Hwang, M.
Nakada, and P. G. Nantermet
J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a) 1.2 equiv of MeMgBr, Et2O, 0 - 25 ºC, 8 h, then 0.2
equiv of p-TsOH, benzene, 65 ºC, 3 h, 70%;
(b) (b) 2.2 equiv i-Bu2AIH, CH2Cl2, -78 - 25 ºC, 92%;
(c) (c) 1.1 equiv of AczO, 1.2 equiv of Et3N, 0.2 equiv
DE DMAP, CH2Cl2, 0 - 25 ºC, 96%;
(d) (d) 1.0 equiv of 5, 1.5 equiv of 6, 130 ºC, 80%;
(e) (e) 6.0 equiv of KOH, t-BuOH, 70 ºC, 4 h, 90%
(f) (f) for 9, 1.1 equiv of TBSCl, 1.2 equiv of imidazole,
CH2Cl2, 25 "C, 2 h, 85%; for 10, 1.2 equiv of
MEMCl, 1.3 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 25 ºC, 3 h,
95%.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a) 1.1 equiv KH, 1.05 equiv PhCH2Br,THF, 0 - 25 ºC, 37%
(b) 1.1 equiv LiN-i-Pr2, DME, -78 ºC, 2 h, despues1.07 equiv of Nphenyltrifluoromethanesulfonimide, DME, -78 - 0 ºC, 4 h, 80%;
(c) 0.90 equiv Me3SnSnMe3, 6.35 equiv LiCl, 0.02 equiv (Ph3P)Pd,
THF, 60 "C, 18 h, 90%;
(d) 1.0 equiv of PhCOCl, 0.05 equiv PhCH2Pd(Cl)(Ph3P)2, HMPA,
65 ºC, 18 h, 65%;
(e) (e) for 15, 1.0 equiv of (2,4,6-triisopropilbencenosulfonil)hidrazina, THF, 25 ºC, 24 h, 88%; for 16, 1.0 equiv of (2,4,6triisopropilbencenosulfonil)hydrazina, MeOH 25 "C, 4 h, 85%.
Ar = 2,4,6-triisopropylbenceno, HMPA = hexametil-fosforamida
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
d
c
e
(a)
5.0 equiv of i-Bu2AlH, CHKlz, -78 - 25 "C, 95%;
(b)
(b) H2, 0.2 equiv of PdC, EtOAc, 3 h, 100%;
(c)
(c) 1.0 equiv of KH, 1.0 equiv of PhCH2Br, THF, 0-25 "C, 85%;
(d)
2.0 equiv PDC, molecular sieves, CH2Cl2,O – 25 ºC, 90%;
(e)
Shapiro, 16, 2.1 equiv of n-BuLi, THF, -78 ºC, 0.5 h, then 0
"C,10 min, 1.3 equiv of 21, THF, 0 - 25 ºC, 5 h, 83% (2:l d.m.)
(f) 1.1 eq t-BuOOH, 0.014 eq VO(acac)z, PhH, 25º C, 91%;
(g) 2.0 equiv of LiAlH, Et2O, 0 ºC, 20 min, 25 ºC, 96%;
(h) 2 equiv of 2,2-dimetoxipropano, 0.2 equiv CSA, CH2Cl2, 25 ºC,
12 h, 85%. Bn = CH2Ph, acac = acetilacetonato.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644
(a)
H2,20% Pd(OH)2 /C, EtOH, 25
ºC,100%;
(b)
1.2 equiv of Ac20, 1.3 equiv
DMAP, CH2Cl2, 0 - 25 ºC, 2.5 h,
97%;
(c)
1.0 equiv TiCl4, CH2Cl2,-78 ºC,
despues -20 ºC, 65%;
(d)
0.1 equiv of K2CO3, MeOH, 25
ºC, 4 h, 91%;
(e)
0.05 equiv TPAP, 3.0 equiv NMO, 4-A sieves, CH2Cl2,25
ºC, 87%;
(f)
McMurry 8.0 equiv of TiCl4-(DME) 1.5 equiv Zn-Cu, DME,
50 ºC, 40% 31, 25% (32);
(g)
MnO2, CH2Cl2, 25 ºC, 90%;
f
30
(h)
Ac2O, py, CH2Cl2, 25 ºC, 98%;
(i)
30 equiv PCC, 30 equiv of NaOAc, Celita, bencene reflujo,
2 h, 71%.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou,* Z. Yang, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, C. F. Claiborne, J. Renaud,
R. K. Guy, and K. Shibayam J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
(a) 1.3 equiv TPSCl, 1.35 equiv imidazol,
DMF, 25 ºC, 12 h, 92%;
(b) 1.2 equiv KH, 1.2 equiv PhCH2Br, Et2O,
25 ºC, 1 h, 88%;
(c) 3.0 equiv LiAlH4, Et2O, 25 ºC, 12 h, 80%;
(d) 5.0 equiv 2,2-dimetoxipropano, 0.05 equiv
de ácido canfosulfónico(CSA),
CH2Cl2/Et2O (98:2), 25 ºC, 7 h, 82%;
(e) (e) 0.05 equiv TPAP, 1.5 equiv NMO,
CH3CN, 25 "C, 2 h, 97%.
TPS =Si-t-BuPh2.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
(a) 1.1 equiv 9, 2.3 equiv n-BuLi, THF, -78 0 ºC, 1.0 equiv 8, THF, -78 ºC, 0.5 h,
82%;
(b) 0.03 equiv of VO(acac)2, 3.0 equiv of tBuOOH, PhH, 4-A, moleculas sieves, 25
ºC, 14 h, 87%;
(c) 5.0 equiv of LiAlH4, 25 ºC, Et2O, 76%;
(d) 3.0 equiv KH, Et20:HMPA (3:1), 1.6
equiv de fosgeno, 25 ºC, 0.5 h, 86%
(e) 3.8 equiv TBAF, THF, 25 ºC , 80%;
(f) 0.05 equiv TPAP, 3 .O equiv NMO,
CH3CN, CH2Cl2, (2:1), 25 ºC, 92%.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652
TiCl4/Zn-Cu, DME, reflux,
3.5 h (McMurry)
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou, H. Ueno, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, Z. Yang, J. Renaud,
K. Paulvannan, and R. Chadha J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 1.5 equiv of Ac2O, 1.5 equiv DMAP,
CH2Cl2,25 ºC, 95%.
(b) TPAP/NMO, CH3CN, 25 ºC, 2 h, 93%;
(c) 30 equiv (PCC), 50 equiv NaOAc,
Celita, benceno, reflujo, 1 h, 50%.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) BH3.THF, THF, 0 ºC,H2O2, NaHC03, 25 ºC, 1 h,
42%
(b) MeOH:conc HC1 (2:l) 25 ºC, 5 h, 80%
(c) Ac2O, py, 0.05 equiv DMAP, CH2Cl2,25 ºC, 0.5 h,
95%;
(d) (d) H2, 10% Pd(OH)2/C, EtOAc, 25 ºC, 0.5 h, 97%;
(e) HF/py, THF, 25 ºC, 2 h, 96%.
TES = SiEt3.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 25 equiv EtsSiCl, py, 25 ºC,12 h, 85%;
(b) 10 equiv K2C03, MeOH-H20, 0 ºC, 97%;
(c) 10 equiv Me3SiCl, 30 equiv of py, CH2Cl2, 0 ºC
(d) 15 equiv of Tf2O, 30 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 ºC;
(e) 0.05 equiv CSA, MeOH, 25 ºC, 15 min, despues silica
gel, CH2Cl2, 25 ºC, 1 h, 40%;
(f) 8.0 equiv Ac2O, 15 (DMAP), CH2Cl2, 25ºC, 94%;
(g) 10 equiv MsCl, 20 equiv DMAP, CH2Cl2, 25 ºC, 73%;
(h) 10 equiv of K2CO3, MeOH, H2O, 0 ºC, 15 min;
(i) 12 equiv of n-Bu4NOAc, butanone, reflux, 72%
Tf = SO2CF3, Ms = SO2CH3.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE NICOLAOU
K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659
(a) 5.0 equiv PhLi, THF, -78 "C, 10 min, despues 10
equiv of Ac2O, 5.0 equiv DMAP, CH2Cl2, 2.5 h,
80%;
(b) 30 equiv PCC, 30 equiv NaOAc, Celita, benceno
reflujo, 1 h, 75%;
(c) excess NaBH4 MeOH, 25 ºC, 3 h, 94%
(d) 3.0 equiv of NaN(SiMe3)2, 3.5 equiv 42, THF, 0 ºC,
86%
(e) HF-py, THF, 25 ºC, 1.25 h, 80%.
TES = SiEt3, Bz = COPh.
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Síntesis de Taxol
LA APROXIMACION DE DANISHEFSKY
Samuel J. Danishefsky, John J. Masters,Wendy B. Young, T. Link, Lawrence B. Snyder, Thomas V. Magee,
David K. Jung, Richard C. A. Isaacs, William G. Bornmann, Cheryl A. Alaimo, Craig A. Coburn,and Martin J.
Di Grandi1i
J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.
Estrategia convergente
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A+C
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AC
ACB
ACBD
40
20
Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE DANISHEFSKY
Samuel J. Danishefsky y otros J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.
La sintesis de Danishefsky synthesis es la
unica que comienza con el anillo de
oxetano preformado. Los pasos clave son
la protección del OH en C-4 como bencilo.
El intermedio CD 74 se preparo a partir de
la cetona de Wieland–Miescher y se
acoplo con el sinton del anillo A 73 para
dar la unidad A–CD 75. La formacion del
sistema ABCD 76 se consiguio con la
reacción de Heck. 76 se transforma en 77
por oxidacion y transformaciones
funcionales y finalmente 77 se convirtió en
baccatina III por oxidación.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE WENDER
P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, C. Granicher, J. B. Houze, J. Janichen, D. Lee, D. G. Marquess, P. L.
McGrane, W. Meng, T. P. Mucciaro, M. Muhlebach, M. G.Natchus, H. Paulsen, D. B. Rawlins, J. Satkofsky, A. J. Shuker, J. C. Sutton, R. E.
Taylor and K. Tommoka, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2755; (b) P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, J.
B. Houze, N. E. Krauss, D. Lee, D. G. Marquess, P. L. McGrane, W. Meng, M. G. Natchus, A. J. Shuker, J. C. Sutton and R. E. Taylor, J. Am.
Chem. Soc., 1997, 119, 2757.
La sintesis Wender, al igual que la de
Holton, es lineal.
A AB
ABC
ABCD
Se incia con verbenona que aporta 10 de
los 20 carbonos de Baccatina III. La
verbenona se transforma en 78, que sufre
rotura oxidativa en un proceso similar al
que sucede en la sintesis de Holton. 79
se convierte en 80 manipulando el C-3 y
condensación aldolica. Finalmente se
introduce el anillo de oxetano. La sintesis
tiene 37 pasos y es considerada la
sisntesis mas corat de taxol
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE KUWAJIMA
H. Kusama, R. Hara, S. Kawahara, T. Nishimori, H. Kashima, N.Nakamura, K. Morihira and I.
Kuwajima, J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 3811.
La sintesis de Kuwajima se da a conocer en
1998 apareciendo el articulo en 2000. Se basa
en la construccion
A+C
AC
ABC
ABCD
El sinton del anillo A (83) se preparo en 16
pasos a partir de alcohol propargilico. Se
acoplo con el sinton del anillo C (82) para dar
el aducto A–C (84).
84 se trasformo en 85, empleando
metodologia novedosa y este en el intermedio
86; el grupo metilo C-18 se genera via
ciclopropanación. La incorporación del
oxetano genera baccatina III.
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Síntesis de Taxol
LA SINTESIS DE MUKAIYAMA
T. Mukaiyama, I. Shiina, H. Iwadare, M. Saitoh, T. Nishimura, N. Ohkawa, H. Sakoh, K. Nishimura,
Y.-I. Tani, M. Hasegawa, K. Yamada and K. Saitoh, Chem. Eur. J., 1999, 5, 121.
La ultima sintesis publicada es la de
Mukaiyama (1999)
Es la unica que utiliza como material de
partida un sistema aciclico ( 87) que se
transforma en el sinton del anillo B (88).
Los anillo C y A (en este orden) se
construyen sobre B para dar el intermedio
89 y despues 90. La incorporacion del
oxetano completa la síntesis.
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Análogos de Taxol
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Taxol
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