Perspectivas en cirugía ortopédica moderna

Transcripción

Perspectivas en cirugía ortopédica moderna
Nuevas terapias de reconstrucción tendinosa
Michael J. DeFranco, MD, Kathleen Derwin, PhD y Joseph P. Iannotti, MD, PhD
Resumen
Aunque actualmente se utilizan diversos tipos de injerto, en realidad no existe ningún tratamiento quirúrgico que restablezca la estructura normal de los tendones.
Para desarrollar terapias de reconstrucción tendinosa, se están utilizando técnicas
de ingeniería tisular. Los andamiajes biológicos y sintéticos pueden reparar defectos
tendinosos y mejorar su cicatrización. Ello se logra mediante la regeneración de la
biología natural de los tendones, que permitirá restablecer su capacidad mecánica.
Dicho proceso puede favorecerse mediante métodos de refuerzo (augmentation),
como los cultivos celulares, los factores de crecimiento y la terapia génica.
J Am Acad Orthop Surg (Ed Esp) 2004;3:370-376
J Am Acad Orthop Surg 2004;12:298-304
De los casi 33 millones de lesiones
musculoesqueléticas que se producen anualmente en Estados Unidos,
las lesiones de partes blandas suponen un 45%.1 En este país, se realizan
anualmente más de 30.000 reparaciones tendinosas, y el diagnóstico y el
tratamiento de las patologías tendinosas suponen un gasto de miles de
millones de dólares.2
Historia de los injertos
tendinosos
Los injertos para reconstrucciones
tendinosas se llevan haciendo desde finales del siglo XIV. Para sustituir tendones lesionados o destruidos por diversas enfermedades o afectados por causas congénitas, se han utilizado injertos
biológicos o sintéticos. Los injertos biológicos (autoinjertos, aloinjertos y xenoinjertos) se usan para rellenar defectos tisulares. Aunque se suele aceptar
que los autoinjertos son un buen método terapéutico, su grado de éxito no se
ha demostrado suficientemente.3 Una
limitación fundamental es la disponibilidad de tendones del huésped, que
tengan tamaños y resistencias adecuadas.3 Además, cuando se usan, hace
falta realizar una segunda incisión qui-
370
rúrgica, con las posibles complicaciones que ello supone, como por ejemplo, una menor movilidad en otra articulación. Además, los autoinjertos inicialmente son débiles y necesitan varios meses para recuperar su total resistencia. Por todo ello, algunos cirujanos prefieren utilizar aloinjertos frescos congelados tratados químicamente, aloinjertos frescos congelados o
aloinjertos liofilizados.3 En el mejor de
los casos, los injertos actúan como andamiajes que permiten un nuevo crecimiento de los tejidos huésped. Sin embargo, su uso, sobre todo en situaciones de emergencia, puede tener problemas, entre los que figura su antigenicidad. Por su fácil acceso y abundante flujo, se está prestando cada vez más
atención a los xenoinjertos como andamiajes que reabsorban la neoformación
del tejido huésped. Sin embargo, como
en los aloinjertos, antes de utilizar los
xenoinjertos, hay que tener en cuenta
su antigenicidad. Para crear prótesis
tendinosas que satisfagan propósitos
similares a los de las sustancias naturales, se han utilizado materiales sintéticos (reabsorbibles o no reabsorbiles).
Tanto los injertos biológicos como
los sintéticos pueden utilizarse para reconstruir lesiones tendinosas habitua-
les (tabla 1), aunque con diversos grado de éxito. A pesar de que se han realizado estudios animales y ensayos humanos de los diferentes tipos de injerto, es muy difícil comparar sus resultados. Ello se debe a la diferente extensión de la lesión tendinosa y a los diferentes métodos utilizados para medir
los resultados. Si bien existen diversos
materiales para los injertos, ningún
tratamiento logrará que un tendón recupere su estado normal. Además, todos los métodos tienen sus posibles
complicaciones (tabla 2). No obstante,
los avances en ingeniería tisular y en el
conocimiento de la biología tendinosa
han hecho que se desarrollen nuevas
terapias de reconstrucción tendinosa.
Ingeniería tisular
y desarrollo de andamiajes
La ingeniería tisular es la aplicación
de principios científicos para diseñar,
construir, modificar, hacer crecer y
mantener los tejidos vivos. Su objetivo
es reparar o sustituir un tejido mediante la implantación de células, andamiajes, ADN, proteínas y/o fragmentos de
proteínas que sustituyan o reparen los
tejidos lesionados o enfermos.4 Esta
El Dr. DeFranco es Resident, Department of Orthopaedic Surgery, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH. La Dra. Derwin es Project
Staff Scientist, Department of Biomedical Engineering, The Cleveland Clinic Foundation. El Dr.
Iannotti es Chairman, Department of Orthopaedic
Surgery, The Cleveland Clinic Foundation.
Ninguno de los siguientes autores ni los departamentos asociados con ellos han recibido ayudas ni
poseen acciones en empresas u organismos relacionados directa o indirectamente con el tema de este artículo: Dr. DeFranco, Dra. Derwin y Dr. Iannotti.
Copyright 2004 by the American Academy of
Orthopaedic Surgeons.
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española)
22
Michael J. DeFranco, MD y cols.
Tabla 1
Injertos tendinosos
Zona de reparación
tendinosa
Manguito rotador
Tendones flexores
de la mano
Tendón de Aquiles
Tipo de injerto
Autoinjertos
Aloinjertos
Sintéticos
Tensor de la
fascia lata
Parche de injerto
fascial
Ligamento
coracoacromial
Tendón central
del cuádriceps
Porción larga del
bíceps
Tendón rotuliano
libre
Palmar mayor
Plantar
Flexor superficial
de los dedos,
flexor
profundo de
los dedos,
extensor largo
de los dedos
Extensores de los
dedos del pie
Fascia lata
Semitendinoso
Recto interno
Tendón rotuliano
Flexor largo de
los dedos
Manguito
rotador de
cadáver
Plantar
Fibra de carbono
Ácido poliláctico
Teflón (DuPont,
Wilmington,
DE)
Marlex (Phillips
Sumika, The
Woodlands,
TX)
Dacrón
Nylon
Palmar mayor
Extensores de
los dedos
del pie
Poliacrilamida
Silicona
Aquiles
Ácido poliláctico
Marlex
Dacrón
Fibra de carbono
Terilene
Poliacrilonitrilo
tecnología ha cambiado el concepto
del injerto que simplemente rellena los
defectos tisulares por otro en el que un
implante actúa como andamiaje que
participa activamente en la regeneración de una nueva estructura. Un andamiaje es una estructura tridimensional biocompatible, que sirve como implante temporal o permanente. Para la
reconstrucción tendinosa, suelen utilizarse materiales biológicos y sintéticos
capaces de crear un andamiaje para la
misma5 (tabla 3). En general, los andamiajes reabsorbibles se biodegradan, y
son sustituidos por tejido natural. En
condiciones ideales, dichos andamiajes
se degradan a la misma velocidad con
que son sustituidos por el tejido huésped, y mantienen por tanto su integridad mientras la remodelación funcional bajo cargas tiene lugar. Por el contrario, los andamiajes no reabsorbibles
son estructuras permanentes que per-
23
miten el desarrollo de tejido nuevo
dentro de ellos y a su alrededor.
matriz extracelular). Se está prestando
cada vez más atención a la utilización
como andamiaje de materiales de la
matriz extracelular natural para la reparación y regeneración de tejidos.6 La
matriz extracelular tiene diferentes
composiciones en las distintas partes
del cuerpo, y está formada por diversas moléculas, como el colágeno, los
proteoglicanos y las glucoproteínas.6
La matriz extracelular natural puede
servir como andamiaje reabsorbible e
inductivo, alrededor del cual se estimula al cuerpo a reconstruir y remodelar tejidos adecuados, funcional y estructuralmente. Teniendo en cuenta
que la matriz extracelular natural contiene factores de crecimiento y citocinas unidas pero liberables, estos andamiajes pueden ser inductivos. También pueden proporcionar soporte
funcional y propiedades biológicas inherentes, que influyan en la conducta
celular y en el desarrollo tisular.
El componente más importante de
la matriz extracelular referente a la
reconstrucción tendinosa es el colágeno tipo I. En general, el comportamiento mecánico y fisiológico del colágeno determina las propiedades de
los tendones. El colágeno tipo I es el
componente estructural de los tendones, y es responsable de su resistencia mecánica.7 Por ello, en las investigaciones de regeneración del tejido
tendinoso, se están utilizando andamiajes basados en el colágeno tipo I.
Ejemplos de materiales de andamiaje
biológico son la dermis bovina y hu-
Materiales biológicos de andamiaje
En la reconstrucción de tendones, el
objetivo de la ingeniería tisular es la reparación de la estructura dañada con
un tejido que tenga las propiedades estructurales y funcionales del tendón
natural. Teniendo en cuenta que los
tendones manifiestan una cicatrización
espontánea limitada cuando se lesionan, la implantación de un andamiaje
que estimule su regeneración es un suplemento muy importante para el proceso de cicatrización. Como materiales
biológicos de andamiaje pueden utilizarse tejidos naturales y polímeros reconstituidos. Las propiedades físicas
de los tejidos biológicos dependen de
la composición y estructura del material que rodea a sus células (es decir, la
Vol 3, N.o 6, Noviembre/Diciembre 2004
Tabla 2
Complicaciones de los injertos
Incapacidad de lograr resultados
funcionales
Inestabilidad o alteración biomecánica articular
Rotura del injerto
Formación de adherencias
Fracaso del injerto en incorporarse
al tejido natural
Reacción de cuerpo extraño (p. ej.,
rechazo inmunológico, antigenicidad)
Infección
Necrosis
Retraso de la cicatrización
371
Tabla 3
Materiales de andamiaje5
Biológicos (naturales)
Tejidos humanos
Dermis
Duramadre
Tejidos animales
Submucosa porcina de intestino
delgado
Dermis porcina
Biopolímeros
Colágeno tipo I
Sintéticos (fabricados)
Reabsorbibles
Polietileno
Ácido poliglucólico
Ácido poliláctico
Poli-N-acetil-D-glucosamina
(chitin)
No reabsorbibles
Fibra de carbono
Dacrón
Nylon
Poliacrilamida
Silicona
Teflón
Seda
mana, la duramadre humana, la submucosa de intestino delgado (small
intestinal submucosa, SIS) porcina y el
colágeno de enlaces cruzados tipo I.
Dermis humana
La dermis humana es una capa resistente, flexible y muy elástica de tejido conectivo, que se encuentra bajo la
epidermis y que está compuesta por
un estrato capilar y otro reticular (de 1
a 5 mm de grosor). Además de las fibras elásticas, la dermis consta fundamentalmente de colágeno tipo I, aunque también tiene algo de colágeno
tipo III. Contiene además proteoglicanos, factores de crecimiento y glucoproteínas, que influyen en la producción de colágeno, en la angiogénesis y en la función celular.8 Su matriz
de colágeno proporciona un entramado para la regeneración tisular. El
aloinjerto de dermis debe procesarse
hasta obtener una matriz dérmica acelular que sirve como andamiaje biológico a la remodelación tisular normal.
La utilización de injertos de piel
para regenerar tejidos tendinosos no
es una novedad. De hecho, fueron
utilizados en 1970 para la reparación
372
de tendones de Aquiles, bíceps y lesiones de tendones flexores. Grewal y
Mittal9 han utilizado, en un modelo
canino, injertos cutáneos de todo su
espesor para defectos de tendones de
Aquiles. En 8 semanas la función normal se recupera. Dichos autores no pudieron diferenciar los injertos de los
tendones tras 2-3 semanas. Biomecánicamente, el nuevo tejido tendinoso
fue capaz de soportar la carga parcial
después de 3 semanas, y logró una
función total tras 7-10 semanas.9
En un estudio reciente, se han utilizado aloinjertos de dermis para reparar defectos de tendones de Aquiles en
ratas. Se ha constatado que dichos
aloinjertos tienen propiedades histológicas y biológicas suficientes como
para poder funcionar como andamiaje
de la neoformación tendinosa.10 La
dermis también está siendo utilizada
para mejorar las reparaciones de los
tendones flexores. En un estudio realizado en cadáveres, se han utilizado férulas internas de dermis para potenciar
la reparación de los tendones profundos. Con ellas se multiplicó por cuatro
la carga hasta el fallo obtenida con las
reparaciones estándar de dichos tendones flexores. Aunque los resultados de
los estudios mencionados parecen ser
prometedores, la utilización de aloinjertos de dermis humana para reparaciones tendinosas todavía está en sus
primeras fases de desarrollo.
Duramadre humana
La duramadre puede actuar como
andamiaje biológico, y tiene las ventajas de su resistencia, duración, flexibilidad, tolerancia y disponibilidad. En
un estudio publicado, se repararon
defectos de tendón de Aquiles de ratas mediante duramadre humana. La
duramadre indujo la producción de
un tejido fibroso organizado, dando
como resultado capas concéntricas de
colágeno y fibroblastos alineadas en
la dirección de las cargas aplicadas.12
Sin embargo, este estudio no incluyó
un análisis biomecánico, que parece
esencial antes de que la duramadre se
utilice en la práctica.
Submucosa porcina de intestino delgado
La SIS, que es un biomaterial derivado del yeyuno porcino, suele utilizarse como tejido xenogénico capaz
de actuar como andamiaje biológico.
Este material debe tratarse mediante
un proceso químico, cuyo fin es disminuir su contenido celular antes de
utilizarlo como xenoinjerto. Es un tejido fino y translúcido (con una pared
de 0,1 a 0,2 mm de espesor), formado
fundamentalmente por colágenos de
tipos I y II, aunque también incluye
otros tipos de colágeno, glucosaminoglucanos, glucoproteínas y factores de
crecimiento.13 Como andamiaje, su integridad mecánica y porosidad pueden facilitar un proceso cicatricial reconstructivo que permita el crecimiento y la diferenciación celulares, la
difusión de moléculas solubles (es decir, de factores de crecimiento) y la
angiogénesis.14 Finalmente, este proceso induce la proliferación del tejido
huésped, así como la remodelación y
regeneración de estructuras tisulares
apropiadas. Globalmente, el proceso
regenerativo de la SIS da lugar a un
tejido de composición similar al del
tendón original.
Los estudios animales han demostrado la utilidad de la SIS en problemas musculoesqueléticos, especialmente como andamiaje reabsorbible
para la regeneración in vivo de un tejido similar al de los tendones.15,16 En un
estudio realizado en perros de reparación de defectos de tendón de Aquiles,
se constató que la SIS estimula la rápida aposición de tejido conectivo (formado por colágeno y otros proteoglicanos), que llega a organizarse en la
dirección de las líneas de fuerza.15 Tras
12 semanas, los resultados de este estudio indicaron que el nuevo tejido
tendinoso es más resistente que la inserción musculotendinosa y que la inserción ósea del tendón. La capacidad
frente a cargas tensoras pasó de 130 N
a 580 N en 4 semanas, y a más de 1.000
N en 12 semanas.15 En un modelo canino en el que se utilizó SIS para reparar defectos del manguito rotador, el
aspecto macroscópico, la continuidad
histológica y la forma de fallo de los
montajes fueron similares a las de los
tendones infraespinosos naturales.16
Sin embargo, la resistencia última del
tendón regenerado con SIS fue significativamente menor (p < 0,001) que la
de los tendones infraespinosos naturales. Finalmente, la SIS se reabsorbió en
la zona de implantación, dejando solamente un tejido de sustitución deriva-
24
do del huésped, que pareció tener las
características funcionales y morfológicas del tendón original.16
Colágeno de enlaces cruzados tipo I
Los polímeros naturales como el
colágeno son otra fuente de andamiaje
biológico para la regeneración tendinosa. La matriz colágena de los tendones humanos y bovinos está formada
fundamentalmente por fibras de colágeno tipo I, que pueden aislarse y utilizarse como base de andamiajes biológicos. Las ventajas del colágeno son
su resistencia, su capacidad de reabsorción y su capacidad de inducir la
alineación del tejido conectivo del
huésped. Puede ser procesado en forma de fibras, que pueden entrecruzarse con ciertas sustancias (p. ej., el glutaraldehído o la carboiimida), mejorando su resistencia en estudios in
vivo.5,7,17,18 El tratamiento con glutaraldehído produce enlaces cruzados entre los grupos amino, aumentando con
ello su resistencia al agua, al calor y a
las enzimas proteolíticas. Con el tratamiento mediante glutaraldehído, la
resistencia del tejido del injerto mejora
y la antigenicidad disminuye.
Para reparar defectos tendinosos
de tendón de Aquiles en modelos animales, se han utilizado prótesis de fibra de colágeno. La reabsorción protésica implica una respuesta inflamatoria que conduce a la retirada total
del dispositivo. La inducción del tejido conectivo implica una maduración
progresiva de la matriz extracelular
neoformada, incluyendo un aumento
de los diámetros de las fibrillas de colágeno y una transición en las interacciones colágeno-proteoglicanos, que
da lugar a un nuevo tejido tendinoso
bien desarrollado. Goldstein y cols.17
han utilizado colágeno tipo I reconstituido en un modelo de conejo para estimular la rápida formación de nuevo
tejido tendinoso. La resistencia y el
módulo de los implantes tras 20 semanas fueron similares a los de los injertos tendinosos autógenos desvascularizados. Kato y cols.18 han demostrado que, a las 52 semanas, los implantes de colágeno entrecruzado con
carboiimida sustituidos por nuevo tejido tendinoso tienen propiedades estructurales y mecánicas similares,
pero no idénticas a las de los injertos
25
tendinosos autógenos. Además, se
biodegradan a velocidades similares.
Más aún, los implantes entrecruzados
con carboiimida llegaron a tener una
resistencia del 66% de la de los tendones frescos normales. Con los implantes entrecruzados con glutaraldehído
no se obtuvieron resultados similares.
Otras fuentes animales de colágeno
tipo I son el colágeno bovino y el tejido
de colágeno de la cola de canguro.5,17,19
En un estudio se ha señalado que el colágeno bovino tipo I tratado con cloroformo y metanol tiene a las 12 semanas
una resistencia biomecánica equivalente a la de los autoinjertos que se utilizaron como controles.7 Se observó una
notable respuesta de anticuerpos a tales injertos, pero a los 90 días sus niveles disminuyeron hasta los de los autoinjertos de control. Para la reconstrucción tendinosa con andamiaje de
colágeno tipo I, también se dispone de
la dermis porcina entrecruzada con hexametileno diisocionato, que previene
su rotura por acción de las colagenazas
naturales. La resistencia del xenoinjerto del tejido de colágeno de cola de
canguro comparada con la de los tendones de Aquiles de conejos normales
es del 33,5% a las 10 semanas y del
79,5% a las 14 semanas.19 Histológicamente se constató una infiltración fibrosa de intensidad variable, sin evidencia de rechazo inmunológico.
Globalmente, las fibras de colágeno tipo I entrecruzadas son andamiajes ideales, por su baja antigenicidad
y resistencia. La biodegradabilidad
de dichos andamiajes puede variar
según el tipo de sustancias químicas
que se utilicen en el proceso de entrecruzamiento.3,7,18 Se están investigando también otros polímeros, como la
elastina, los glucosaminoglicanos, los
proteoglicanos, las lamininas y las fibronectinas, para su uso en la regeneración tendinosa.
Materiales sintéticos de andamiaje
Andamiajes sintéticos no biodegradables
Los materiales sintéticos se utilizan
para reforzar las reparaciones tendinosas primarias y secundarias, así
como para sustituir pérdidas tisulares.
Para construir tendones sintéticos, se
usan muchos tipos de materiales. Los
materiales no biodegradables que se
emplearon inicialmente fueron el nylon, el Teflón, la silicona, la seda, el
carbono y la fibra de poliacrilamida.
Los materiales sintéticos son no antigénicos, aunque a veces no son biocompatibles debido a la respuesta de
cuerpo extraño del huésped, especialmente a los residuos originados por el
desgaste. La incorporación y la remodelación de los materiales sintéticos
también pueden ser inadecuadas, y
producir un fallo mecánico tardío.15 Las
investigaciones actuales han redefinido el injerto sintético mediante la utilización de polímeros sintéticos como
andamiajes biodegradables.
Andamiajes sintéticos biodegradables
Algunos de los polímeros que más
se están investigando como posibles
andamiajes sintéticos en estudios animales in vivo e in vitro son el ácido poliglucólico (polyglycolic acid, PGA), el
ácido poliláctico (polylactic acid, PLA),
la poli-N-acetil-e-caprolactona (p. ej.,
chitin), la poli-e-caprolactona, la polietilén tereftalato y el polipropileno.3,20-23 De ellos, el PGA y el PLA son
los materiales quirúrgicamente biodegradables más habituales. Los estudios han demostrado que estos polímeros pueden usarse como andamiajes, como portadores de células y matriz extracelular, y como medio para
liberar factores de crecimiento en el
proceso reparativo de los tendones.21
Uno de los objetivo de estos parches
sintéticos es mejorar la resistencia de
las reparaciones de las roturas del
manguito rotador. MacGillivray y
cols.23 han estudiado los parches de
PLA en la reparación de defectos del
manguito rotador en cabras. Sus resultados parecen indicar que la reparación de defectos de manguito rotador con andamiaje reabsorbible de
PLA no aumenta con el tiempo la resistencia última de carga hasta el fallo.
Además, en dicho estudio, la incorporación histológica fue incompleta y la
reacción de las células gigantes al parche duró hasta los 6 meses.19
Las prótesis combinadas, como los
dispositivos de PGA-Dacrón también
han sido utilizados en reparaciones
tendinosas.24 Estos dispositivos tienen
una resistencia y unas propiedades físicas adecuadas para ser usados en te-
373
norrafias primarias, y para puentear
defectos tendinosos. Sin embargo, en
cuanto a inducir la formación de nuevo tendón en los defectos tendinosos,
no tienen ninguna ventaja especial con
respecto a otros materiales disponibles.
Los diferentes materiales sintéticos
han mostrado diversos grados de éxito. Los andamiajes sintéticos biodegradables pueden alterar las propiedades
mecánicas de un tendón reparado, aunque también pueden perder resistencia
e integridad con el paso del tiempo, tener poco crecimiento tendinoso natural, producir abrasiones en los tejidos
circundantes, modificar la respuesta
inflamatoria y causar una hiperplasia
indeseable del tejido cicatricial que se
forma alrededor de la zona de reparación. Por tanto, aunque los montajes
sintéticos pueden llegar a ser útiles en
las reconstrucciones tendinosas, deben
ser mejorados antes de utilizarse como
alternativa a los materiales naturales.
Refuerzo de los andamiajes
Aunque los andamiajes biológicos
pueden inducir y apoyar la regeneración de nuevos tejidos similares en su
composición y estructura a la de los tejidos naturales, las dudas sobre las propiedades biomecánicas de los tejidos
tendinosos neoformados han hecho
que se desarrollen técnicas para reforzarlos (augmentation). Estas técnicas
pueden permitir una cicatrización y remodelación más rápidas, así como proporcionar una estructura de los componentes más biomecánica. Entre ellas
destacan la terapia celular, los factores
de crecimiento y la terapia génica.
Terapia celular
Una nueva técnica que se está investigando para mejorar la composición, la estructura y las propiedades
biomecánicas de los nuevos tejidos
tendinosos es la liberación de células
en la zona de reparación, mediante
cultivos in vitro de andamiajes. La incorporación de células en el interior de
andamiajes biológicos puede proporcionar las señales necesarias para la regeneración tisular. Mejorando la matriz extracelular o estimulándola mediante un aumento de la actividad celular, se crea un microambiente más
dinámico capaz de producir un tejido
374
con suficiente resistencia tensora como
para soportar las fuerzas biomecánicas
de cargas aplicadas in vivo sobre el
mismo. En algunos experimentos, la
terapia celular ha mejorado la resistencia biomecánica de los andamiajes y
acelerado el proceso reparativo.25
En términos generales, la terapia celular implica la obtención, purificación, cultivo e introducción de células
en un portador, para después implantar el montaje en un entorno cicatricial.
La reparación tisular es un proceso
mediado por células, que puede variar
de unos individuos a otros. Esto se
debe a las diferentes capacidades que
tiene el cuerpo para reunir un número
suficiente de células reparadoras. Los
investigadores han tratado de resolver
este problema mediante la implantación de grandes cantidades de células,
comprometidas y no comprometidas,
en diferentes formatos, para que asistan al proceso natural y mejoren el resultado de la reparación. En las reconstrucciones tendinosas, se utilizan muchos tipos celulares diferentes a tal fin,
entre ellas las células madre mesenquimales (mesenchymal stem cells, MSC),
los tenocitos y los fibroblastos. De los
muchos tipos celulares que participan
en la formación y cicatrización de los
tendones, las MSC no comprometidas
han demostrado ayudar al proceso de
regeneración tendinosa.1,25,26
Las MSC son una fuente importante de células con potencial de regeneración de defectos en los tejidos musculoesqueléticos.27 Son células pluripotenciales presentes en la médula ósea
adulta, que pueden replicarse como
células indiferenciadas. Además, tienen la posibilidad de diferenciarse en
linajes de tejidos mesenquimales,
como por ejemplo, los tendones.28 Se
han realizado muchos estudios para
investigar las propiedades biomecánicas del tejido de reparación resultante
de la implantación de MSC en modelos de defectos tendinosos. Award y
cols.29 han demostrado que las propiedades materiales de las reparaciones
basadas en MSC son un 18% y un 33%
mejores que las de los controles que no
tenían dichas células. En otro estudio,
las reparaciones tendinosas tratadas
con MSC lograron duplicar las propiedades estructurales, así como alcanzar
un 50-60% de la rigidez y resistencia
con respecto a los tendones no tratados
con MSC.25 Además, las propiedades
materiales de las reparaciones tratadas
con MSC se incrementaron en un 37%
por encima de lo normal a las 12 semanas de la cirugía.25 Otros estudios también parecen indicar que el tratamiento con MSC mejora la biomecánica, la
estructura y la función de los tendones
lesionados. Young y cols.26 han publicado unas propiedades materiales relacionadas con la carga significativamente mayores (p < 0,05) en tendones
tratados con MSC que en tendones
control. En general, añadir MSC a la
zona de una herida tendinosa puede
mejorar significativamente sus propiedades biomecánicas en tan solo 4 semanas, aunque no produzca mejoras
apreciables en su microestructura.29
También se están utilizando otros tipos de células, como los tenocitos y los
fibroblastos, por su posible validez
como terapia celular.30,31
Factores de crecimiento
Los factores de crecimiento son proteínas que estimulan específicamente
la migración y proliferación celulares,
así como la síntesis de nuevos tejidos.32
Existen varios factores de crecimiento
que están específicamente relacionados con el proceso reparativo tendinoso y que tienen efectos beneficiosos sobre la cicatrización tendinosa. La liberación local de factores de crecimiento
específicos puede mejorar la cicatrización. La proteína osteogénica-1 estimula la proliferación de las células tendinosas, así como su capacidad de sintetizar y acumular proteoglicanos en la
matriz extracelular. En un estudio con
ratas, la proteína morfogenética-2 derivada del cartílago (cartilage-derived
morphogenetic protein-2, CDMP-2) mejoró la cicatrización tendinosa cuando se
inyectó en defectos de tendones de
Aquiles.33 En ciertas circunstancias, las
CDMP inducen la formación tendinosa. Una inyección de CDMP-2 aumenta la proliferación de la cicatriz tendinosa precoz, haciendo que sea más resistente y rígida en las fases tardías de
la reparación, cuando se va acercando
a su resistencia normal.
La superfamilia del factor β transformador del crecimiento (transforming growth factor-beta, TGF-β), que incluye las proteínas morfogenéticas
26
óseas (bone morphogenetic proteins,
BMP), es una importante reguladora
del crecimiento y la diferenciación de
varios tipos celulares.34 En un trabajo
realizado en corderos, se utilizó una
mezcla de factores de crecimiento
(desde BMP2 hasta BMP7), TGFs-β
(desde el 1 hasta el 3) y factor de crecimiento fibroblástico, para potenciar
reparaciones tendinosas de infraespinosos.35 Dicha mezcla hizo que la resistencia del tejido cicatricial formado
en la separación entre el tendón y el
hueso aumentara de forma significativa (p = 0,02).35 Algunos investigadores
han estudiado el papel de los TGF-β 1
y 3 en la producción de colágeno y en
la formación de cicatrices.36 Además,
el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas y el factor 1 de crecimiento de la insulina, junto con las
cargas mecánicas, pueden estimular la
proliferación de células tendinosas.37
Las BMP son importantes en la formación e inducción de diversos tejidos
como factores de crecimiento y diferenciación que son. La BMP-12, homóloga humana del factor 7 de crecimiento y diferenciación del ratón se ha utilizado en varios estudios recientes para
estimular la cicatrización tendinosa.
En un modelo de rata con lesiones del
tendón de Aquiles, Hattersly y cols.38
han constatado que el tratamiento con
BMP-12 induce la formación de una
nueva zona de inserción, caracterizada
por una diferente zona fibrocartilaginosa en la interfaz hueso-tendón. Aspenberg y Forslund39 han utilizado un
modelo de tendón de Aquiles tomado
de ratas, demostrando que los factores
de crecimiento y diferenciación 5 y 6
aumentan la resistencia tensora de los
tendones regenerados en relación directa con la dosis utilizada. En general
se acepta que la liberación de factores
de crecimiento aumenta la actividad
celular, haciendo mejorar las propiedades biomecánicas de los nuevos tejidos. Sin embargo, hacen falta más estudios para definir su papel en la regeneración tendinosa.
Terapia génica
Para mejorar la cicatrización tendinosa se está utilizando la transferencia
génica. Su objetivo es inducir la producción local de sustancias terapéuticas (p. ej., factores de crecimiento). La
27
terapia génica consiste en la transferencia de un gen determinado al interior del ácido ribonucleico mensajero
(ARNm). Después, los ribosomas celulares traducen el ARNm dentro de una
citocina (una proteína pequeña que influye en el comportamiento celular).40
En la cicatrización de tendones lesionados son fundamentales la migración
y proliferación de las células tendinosas, seguidas de la síntesis y remodelación de la síntesis de la matriz extracelular en la zona lesionada. Los objetivos fundamentales de la terapia génica
son la identificación y la liberación de
genes que produzcan estas citocinas o
influyan en un determinado comportamiento celular.
En un estudio reciente41 de liberación de genes in vivo en células implicadas en la regeneración tendinosa, se
ha constatado que el plásmido puede
transferirse directamente. Las técnicas
de transferencia génica también se han
utilizado para liberar BMP-12 en células tendinosas de pollo en otros estudios. En ellos, la BMP-12 no sólo estimuló la síntesis de colágeno tipo I,
sino que multiplicó por 2 la resistencia
tensora y la rigidez de los tendones
suturados.43 Aunque los resultados
mencionados parecen prometedores,
deben llevarse a cabo más estudios
para poder determinar los efectos de
la transferencia génica sobre el proceso de cicatrización de heridas y sobre
la integridad mecánica de los tejidos
injertados.
Aplicaciones clínicas
Las aplicaciones clínicas actuales de
los productos de ingeniería tisular para
las roturas tendinosas se limitan al
aloinjerto de dermis humana y al xenoinjerto de SIS. Sin embargo, no existen publicaciones rigurosamente revisadas que hayan referido la utilización
de materiales de andamiaje biológico.
Las terapias basadas en células, en factores de crecimiento y en las estrategias
de terapia génica todavía no se han utilizado en ensayos clínicos humanos de
reparaciones tendinosas. Los andamiajes biológicos Graftjacket (Wright Medical, Arlington, TN) y Restore Orthobiologic Implant (DePuy, Warsaw, IN) se
han utilizado para reforzar las reparaciones tendinosas del manguito rota-
dor. Estos andamiajes biológicos también se han utilizado para reparar tendones de Aquiles, de cuádriceps y de
tríceps. También existen andamiajes de
colágeno tipo I con los mismos fines,
como son el Permacol (Zimmer, Warsaw, IN) y el OrthoMend (Stryker, Mahwah, NJ). El apoyo la utilización de los
mencionados materiales en las reparaciones tendinosas humanas se basa en
los resultados de roturas y defectos
agudos de estudios animales. La indicación fundamental para utilizar estos
productos sería una rotura tendinosa
crónica o una rotura cuya reparación
inicial haya fallado, y que por tanto
tenga un alto riesgo de fracaso en cuanto a la cicatrización. Por ejemplo, en las
roturas crónicas del manguito rotador,
la incidencia de fracaso de cicatrización
del tendón reparado depende de la
zona, el tamaño y la antigüedad de la
rotura, aunque puede ser de hasta el
20% cuando un solo tendón está afectado y de más de 50% cuando más de un
tendón está roto. Aunque los andamiajes biológicos actuales parecen seguros,
todavía no se ha terminado ningún ensayo clínico humano referente a su eficacia en mejorar la cicatrización tendinosa en comparación con las reparaciones primarias. Que sepamos, al menos
hay en marcha un estudio prospectivo
aleatorizado y controlado.
Resumen
Hasta la fecha, en la mayoría de las
ocasiones no es posible sustituir las
partes blandas por tejidos idénticos a
ellas. Por eso, para lograr un sustituto
estructural y funcional para estos tejidos blandos, se han utilizado diversos
injertos biológicos y sintéticos. A pesar
de que tales injertos se usan en la actualidad, hacen falta nuevas terapias
capaces de regenerar la composición
biológica natural y la resistencia biomecánica de los tendones. La ingeniería tisular ha permitido desarrollar andamiajes biológicos y sintéticos, así
como técnicas de potenciación (la terapia celular, los factores de crecimiento
y la terapia génica). Aunque todavía
no se han publicado resultados de ensayos humanos con estos andamiajes,
los estudios animales parecen apoyar
su uso en las reconstrucciones tendinosas.
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Perspectivas en cirugía ortopédica moderna

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