“Señalización hacia y desde el islote” y “Mecanismos compartidos

“Señalización hacia y desde el islote” y “Mecanismos compartidos

“Señalización hacia y desde el islote” y
“Mecanismos
compartidos
por
diabetes
cáncer y envejecimiento”
SaludosdesdeNuevaOrleansenelsegundodíadelcongresodelaADA.
Esta mañana en una sesión titulada Señalización hacia y desde el islote se han
presentadovariasponenciasquesecentrabanenelestudiodelaproliferacióndelas
célulasdelislote,nosólodelascélulasβsinotambiéndelascélulasα.
Las células α, a través de su interacción con las células β, tienen un papel en el
mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, y alteraciones en la masa y
funcionalidad de las células α pueden exacerbar las complicaciones diabéticas. Ayer
CarolLam,delLaboratoriodelDr.Kushneryanoshabíamostradoquelaproliferación
de la célula α disminuye con la edad, tanto en condiciones basales de proliferación,
como tras la estimulación de la proliferación mediante la administración de un
antagonistadelreceptordeglucagón.Hoy,laDra.DanielleDean,haexplicadocómoen
modelosdetrasplantedeislotesenratonesenlosquesehainterrumpidolacascadade
señalizacióndelglucagón,seproduceunaumentodelaproliferacióndelacélulaαde
los islotes trasplantados, tanto en el caso de trasplante de islotes humanos como de
islotes de ratón. Estos datos sugieren la existencia de un factor circulante con origen
hepático que induce la proliferación de las células α, este factor ha resultado ser la
Glutamina. Tratamientos in vitro demostraron que la L-Glutamina induce la
proliferacióndelacélulasαdeformadependientededosisyqueesteprocesoocurrea
travésdelaactivacióndemTORyaqueelco-cultivoconRapamicinabloqueala
proliferacióndelascélulasα.PosteriormentelaDraNorikoKodanihamostradoquela
depleción de FCor, co-represor de Foxo1, incrementa la secreción de glucagón
induciendounaumentodelamasadecélulasαdependientedeFoxo1.Hasugeridoque
este proceso ocurre a través de la unión de Foxo1 al promotor de Arx, que induce la
liberación de la ADN metiltransferasa 3a activando la expresión de Arx y que FCor
bloqueaestaaccióndeFoxo1.
Hoy también se ha hablado de la proliferación de la célula β en los procesos de
adaptación a la resistencia a insulina causada por una dieta alta en grasa. La Dra
LakshmipathihahabladolakinasaPKCζ.LaactivacióndePKCζinducelaproliferación
de la célula β tanto en islotes humanos como de ratón, y esta kinasa se encuentra
aumentada en animales alimentados con dieta alta en grasa. Para estudiar la posible
implicación de PKCζ en el proceso de adaptación de la célula β, han expresado una
variante inactiva de PKCζ en ratones. Estos animales que expresan PKCζ inactiva no
presentan alteraciones en la homeostasis de la glucosa ni en la masa de células β
cuando son alimentados con una dieta normal. Sin embargo, si se alimentan con una
dieta alta en grasa se produce un descenso en la proliferación de las células β al
compararlos con animales wt en las mismas condiciones de alimentación. Asimismo
estos animales presentan un empeoramiento en la homeostasis de la glucosa. Estos
datosindicanqueunodelosmodelosdeadaptacióndelacelulaβimplicalaactivación
delacascadadePKCζ,queconllevalaactivacióndemTORycMyc.AcontinuaciónelDr
Anil Kumar ha hablado del papel de c-Myc en la expansión adaptativa de la célula β.
Utilizando un ratón transgénico con deleción condicional de Myc en células β ha
demostrado que la deleción de c-Myc en animales alimentados con una dieta alta en
grasacausaunareducciónenlosnivelesdeinsulinacirculante,asícomolainhibición
de la proliferación de células β, indicando que c-Myc es necesario en la respuesta
adaptativadelacélulaβ.
El simposio de esta tarde titulado Mecanismos compartidos por diabetes cáncer y
envejecimientosehacentradoen3rutasprincipales,mTOR,AMPKyFGF21dandouna
ampliarevisióndeestasrutasysusconsecuenciasparalacélula.EnprimerlugarelDr
BrendanManningsehacentradoenelrutadeseñalizaciónPI3K-mTOR.Estarutade
señalizaciónintegraseñalessistémicasyexternasalacélula,ynecesitaambostiposde
señales para su activación. La activación de la ruta de mTORC1 promueve el
crecimientoyproliferacióncelularmediantelaactivacióndelmetabolismoanabólico,
activandolasíntesisdeproteínas,lípidosynucleótidos.Alteracionesenlaregulación
de esta ruta están implicadas en diferentes tipos de enfermedades como son cáncer,
enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes y también en envejecimiento.
Muchos tipos de cáncer tienen una activación aberrante de esta ruta. El tratamiento
conmetformina,bloquealaactivacióndeestarutamediantelaalteracióndelacadena
respiratoriamitocondrialquecausaundescensoenlaproduccióndeATP,queinhibe
laactivacióndemTORC1adiferentesniveles.
PosteriormenteelDr.SebastianHerzigdelgrupodelDrReubenShawhaexplicadola
rutadeAMPKmuyrelacionadaconlarutademTORC1,yaqueAMPKinhibemTORC1a
travésdelainhibicióndelcomplejoTSC.LaactivacióndeAMPKestimulalosprocesos
catabólicos de producción de ATP e inhibe los procesos anabólicos de biosíntesis.
Mediante la utilización de ratones transgénicos KO para AMPK se ha visto que esta
kinasa está también implicada en la fragmentación mitocondrial. El tratamiento con
Rotenone causa fragmentación mitocondrial dependiente de AMPK, y la activación
farmacológica de AMPK es por sí sola suficiente para inducir fragmentación
mitocondrial.AcontinuaciónelDrStevenKliewerhahabladodeFGF21ysupapelen
metabolismo y envejecimiento. FGF21 es un miembro atípico de la familia de FGF
(Fibroblast growth factor) que actúa como una hormona. Este factor se expresa en
páncreas y tejido adiposo y está regulado por estrés metabólico. Se ha visto que la
administración de FGF21 a ratones obesos potencia la pérdida de peso y mejora la
sensibilidadainsulina.LasobreexpresióndeFGF21invivocausaunareducciónenel
tamañodelosanimales,aumentasuvidamediaymejoralasensibilidadainsulina.La
señalizaciónporFGF21ocurreatravésdelcomplejoβKlotho/FGFR1c.Laco-expresión
deestasdosproteínassedaenpáncreas,cerebroytejidoadiposo,yhanvistoqueesta
acción de FGF21 ocurre a través de la activación del complejo βKlotho/FGFR1c en
cerebro.
Buenasnochesatodosyhastamañana.