Cofactores enzimáticos (Coenzimas) Coenzimas de oxido

Cofactores enzimáticos (Coenzimas) Coenzimas de oxido

Molécula orgánica (= Coenzima) que participa en el
proceso catalítico.Integrada en la estructura del E.
Cofactores enzimáticos (Coenzimas)
Enzima + Cofactor ó coenzima
Enzima activo
Tema 16 y Tema 17
Coenzimas de oxido-reducción
Coenzimas de transferencia
División de coenzimas:
Apoenzima
Grupo prostético
CLASIFICACIÓN DE COENZIMAS
1. Estructural.
•
Nucleotídicos
•
No nucleotídicos
Vitamínicos
Vitamínicos
•
No vitamínicos
a) Transporte electrónico
b) Transporte de grupos
2. Origen
•
Holoenzima
No Vitamínicos
a) Transporte electrónico
b) Transporte de grupos
3. Función
•
Transportan en su estructura hidrogeno
•
Transportan en su estructura grupos funcionales ≠
hidrógeno
Ni todos los cofactores son vitamínicos
Ni todas las vitaminas son cofactores enzimáticos
1
COENZIMAS DERIVADOS DE FACTORES VITAMINICOS
Coenzimas de la Nicotinamida ( nucleótidos de piridina)
a) De transporte electrónico
NAD+ y NADP+
Dinucleótido de adenina y nicotinamida
Dinucleótido de adenina y nicotinamida fosfato
Coenzimas de la Nicotinamida
( nucleótidos de piridina)
COOH
CO-NH2
N
Coenzimas de la Riboflavina (nucleótidos de flavina)
Vitamina C
N
Ác. Nicotínico
Nicotinamida
= Piridina 3- carboxílico
= Niacinamida
= “Factor vitamínico antipelagra” = Vitamina PP
= Niacina
CONH2
+
N
O
CH2
OH
OH
O P O P O CH2
O-
O-
O
NAD+
NH2
N
O
H
H
2´
H
N
N
O
OH
• Reacciones de oxido-reducción:
-Transportadores de e-(2) y H+ (1) = ión hidruro (H-:)
OH
CONH2
O
CH2
OH
OH
O
NADP+
O
O-
O-
H
2´ H
H
OH
N
N
O
H
O
NAD+ + 2e- + 2H+
NADH + H+
NADP+ + 2e- + 2H+
NADPH + H+
NH2
N
O P O P O CH2
Función Bioquímica
N
H
Nicotinamida - Ribosa - P - P - Ribosa - Adenina
adenosina
+
N
= Vitamina B3
N
AH2 + NAD+
A + NADH + H+
AH2 + NADP+
A + NADPH + H+
1 átomo de hidrógeno es = un protón + 1 e-
-
O P O
O-
2
NAD+, NADP+
(Formas oxidadas)
NADH, NADPH
(Formas reducidas)
Centro reactivo
H
CONH2
H
CONH2
Deficiencia de Vit. B3
Pelagra
Enfermedad de las 3d: dermatitis, diarrea, demencia
+
N
N
AH2
A + H+
AH2 + NAD(P)+
A + NAD(P)H + H+
Flavina (Isoaloxazina)
Coenzimas de Riboflavina = Vit B2
FAD y FMN
O
Flavina adenina dinucleótido
H3C
N
NH
Mononucleótido de flavina
Riboflavina
(vit. B2)
-R. de oxido-reducción
Ej: Ac. Succinico + FAD
SDH
H3C
N
N
O
CH2
Ac. Fumárico + FADH2
H C OH
Ribitol
H C OH
H C OH
5´
CH2
O
O P OO-
FMN: Flavin mononucleótido
(Riboflavin fosfato)
Fosfato
3
Isoaloxazina
O
H3C
H3C
N
N
NH
N
Riboflavina
(vit. B2)
O
H3C
N
NH
N
H C OH
H C OH
O
O
O P O P O CH2
-
O
NH2
N
-
O
H
H
N
N
O
H
OH
H 3C
N
1 e- + 1 H+
H 3C
Semiquinona
(Radical libre)
NH
N
NH
N
H
O
acepta ó dona 2 átomos de
Hidrogeno (2e- y 2 H+)
Forma oxidada Amarillo
O
H C OH
CH2
N
Adenosina
CH2
Función Bioquímica
O
H3C
O
1 e- + 1 H+
O
H 3C
NH
H 3C
N
NH
Forma reducida
OH
FAD: Flavin Adenin Dinucleótido
Deficiencia de Vit.B2 (riboflavina)
• Deficiencia es poco frecuente (dietas raras,
desnutrición)
• Dermatitis; retraso de crecimiento; lesiones oculares
etc.
Azul ó roja
NH
Amarillo pálido ó incoloro
O
FADH2 y FMNH2
Vitamina C
OH H
H2C C
Factor antiescorbuto
OH H
H2C C
O
O
HO
3
Ox.
2
HO
O
HO
O
OH
(Elemento funcional)
O
A
reducido
O
AH2 Ac. deshidroascórbico
oxidado
Ácido L-Ascórbico
(vit. C)
4
Función Bioquímica
COENZIMAS DERIVADOS DE FACTORES VITAMINICOS
• transportador de electrones
a) De transporte de grupos
• Reducción de compuestos: O2, nitratos; cit C
• Solo Isómero L actividad biológica
• Grupos acilo: Ác. Pantoténico y CoA
• Cofactor en r. de hidroxilación (Pro → OH-Pro)
• Grupos carboxilato: Biotina y biocitina
• Agente antioxidante; anticancerígeno
• Grupos aldehído activos: Tiamina y pirofosfato de
tiamina
• Ayuda a la absorción de Fe ferroso en el estómago
• Grupos amino: Vitaminas B6
• Evita la oxidación de Vit.A, E y B
• Grupos metilo y otros: vit. B12
• Fragmentos monocarbonados: Ác.fólico y THF
Deficiencia vit.C
• Escorbuto
• Grupos acilo: Ac. Pantoténico (vit.B5) y CoA
Ác. Pantoico
β-Alanina
Panteteína
CH3
CH2OH C CHOH CO NH CH2 CH2 COOH
Ác. Pantoténico
CH3
ADP
β- mercaptoetanolamina
H
HS
N
C
O
Parte activa
H HO H
O
O
N
C
O P O P O CH2
OOO H3C CH3
H
H
Ác. Pantoténico
N
N
O
N
H
H
Ác. Pantoténico
OH
(β- mercaptoetanolamina)
CH3
NH2
N
OH
Cisteamina
CH2OH C CHOH CO NH CH2 CH2 CO NH CH2 CH2 SH
CH3
Panteteína
ADP+Vit.B5+ β-mercaptoetanolamina =
Coenzima A
(A proviene de acilo)
5
Función Bioquímica
Deficiencia vit. B5
• El CoA interviene en reacciones en las que produce
una activación del grupo carboxilato
• neurosis, hemorragias glandulas adrenales,
úlceras de duodeno, dermatitis, anorexia
• Se forma un grupo S-acilo, tioéster, cuyo potencial de
transferencia es similar al del ATP. R. exergónica
• asociada con otras vit del grupo B
R-C O- + CoASH
O
ATP ó GTP
Acil CoA
+ Pi
R-C O
SCoA
ADP ó GDP
Ej: Succinato + CoA~SH + GTP
Enlace tioéster
SuccinilCoA + GDP + Pi
• Interviene en r. de acetilación, transferencia de grupo acilo
(2C, acetilo). ∆ Gº´= - 7,5 kcal/mol
Ej: β-oxidación; sintesis de ác.grasos; met. de carbohidratos y aa
Biotina = vit.H ( de haut, en alemán piel)
urea
O
• Grupos carboxilato: Biotina y Biocitina
HN
Biocitina es el coenzima
Biotina
NH
COOH
S
Función Bioquímica
• Coenzima de r. de carboxilación, como transportador
de grupos carboxílicos (CO2)
Derivado bicíclico de la
urea que forma el ciclo
imidazol y del azufre
que forma un anillo
tiofeno.
Estos anillos se unen al
valerato ó ác. valérico
CO2
• El conjugado biotina-lisina se denomina biocitina
Deficiencia vit. H
• Deficiencia por consumo de huevos crudos
• Dermatitis, detención de crecimiento, dolores
musculares, nauseas, insomnio
• Afecta al sistema inmune (2 carboxilasas para
funcionamiento de cel. T y B)
O
O
HO
C N
NH
Carboxibiotina
S
COOH
6
• Grupos aldehído activos: Tiamina y pirofosfato de tiamina
O
OC
CO2
HN
CH R
NH
HN
ε
CO
S
CO
Lys
CH
NH
OC
CH R'
HN
NH
Biotinil- proteína
= Biocitina
Tiamina= vit B1
Coenzima:
Pirofosfato de tiamina (TPP)
Tiamina + ATP
TPP + AMP
Función Bioquímica
enzima
• Transporte de grupos aldehído activos
Ej: carboxilación de piruvato
OAA
• Participa en R. de descarboxilación de α- cetoácidos
Mecanismo de reacción de TPP: descarboxilación de α-cetoácidos
CH2 CH2OH
R-CO-COOH
H3C
CH2 N+
N
H3C
S
CH3
Tiamina (vit. B1)
O
CH3
CH2 CH2 O P O P OO-
H3C
CH2 N+
N
H3C
N
O-
H+
+
R- N
S
S
+
CO2
Tiamina pirofosfato, TPP
R- N
4
R-C-
OH
+
3
C
Parte reactiva
R-C-COO-
OH
CH3
O- P - P
O- P - P
S
C
R-C-OH
O
R-C
2
S
C
Compuesto
de adición
carbanión
anillo tiazólico como
“sumidero de e-”
O- P - P
+
R- N
S + R-CO-COOH
C-
AMP
O
CH3
O- P - P
1
+
R- N
ATP
N
CO2 + R-CHO
+
TPP
H
H
7
R. de la piruvato descarboxilasa y TPP
CH3
+
R- N
Formación de un carbanión
S
CH3
CH3
O- P - P
C
S
..C
O- P - P
H+
+
R- N
S
CH3-CO-COOH
CO2
C
O
Ataque del carbanión al C
CH
-C-C
carbonílico del cetoácido
3
OOH
Compuesto de adición
H+
R- N
O- P - P
CH3-C-H
OH
CH3
R - N:
O- P - P
S
C
CH3
O- P - P
S
C
+
R- N
H
CH3
O- P - P
+
Se libera el producto
de la reacción
R -+N
S
C
H
+
“aldehido activo”
Los protones son extraidos por
la propia descarboxilasa
CH3-C
OH
O
CH3-C
H
Estabilización del anillo
tiazólico por resonancia
protonación
• Grupos amino: Vitaminas B6
Deficit de vit B1
Beriberi
- polineuritis
- desequilibrios nerviosos, descoordinación de
movimientos, anorexia, fallo cardiaco.
Vitámeros
Compuestos que presentan igual actividad
vitamínica
Ác. Piridóxico es el producto de la excreción de los
vitámeros
8
CH2 OH
HOH2C
Piridoxal fosfato
OH
+
N
H
Piridoxina
CH3
CHO
O
O P O-
HOH2C
ON
CH3
Piridoxal-5´-fosfato
= PLP
(forma biológicamente activa)
Unión de PLP mediante interacción no covalente y una base de
Schiff (R´-CH=N-R), una aldimina) con lugar activo del E
Enlace imino
Ej: R. de transaminación
Aminoácido + E-PLP
α-cetoácido1 + E-PMP
α-cetoácido2 + E-PMP
Aminoácido2 + E-PLP
carbanión
ε
Se separa del enzima
Crea una nueva base de
Schiff con el aa
Aminoácido1 + α-cetoácido2
Aminoácido2 + α-cetoácido1
9
Función Bioquímica
• Con la enzimas aminotransferasas
CHO
CH2NH2 O
O
O P O-
HOH2C
O P O-
HOH2C
-
+
N
H
O
+
N
CH3
OCH3
H
Piridoxal fosfato (PLP)
- transaminaciones:
eliminan grupo amino del aa → α-cetoácido
- racemizaciones
- eliminaciones
- descarboxilaciones
Piridoxamina fosfato (PMP)
Intermediario en las R. de Transaminación
( cede el grupo amino a un cetoácido)
Deficiencia de vit. B6
• Rara en el hombre
• Dermatosis; convulsiones epilépticas, alteraciones
vasculares
• Isoniazida provoca deficit de vit.B6
10
CH2CONH2
5´-desoxiadenosina
H3C
• Grupos metilo y otros: vit. B12
H
H
CH3
Coenzimas: 5´desoxiadenosil cobalamina
NH2COCH2
metilcobalamina
H 3C
NH2COCH2CH2 CH3 H
NH2COCH2
Función Bioquímica
• Reordenamientos intramoleculares
• Reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos.
• Transfiere un grupo metilo (sint. Met por tetrahidrofolato).
• Intervienen con mutasas, transfieren grupos químicos
adyacentes, siendo uno de ellos el H, sin que se produzca
intercambio entre el H del medio y el transferido.
• R. catabolismo de aa ramificados (Metil malonil CoA
mutasa)
CH2CH2CONH2
N
NC
Co+
N
Co3+
N
CH3
5,6 dimetil
benzimidazol
CH2
N
CH3
CO
H
O
OH
NH
H
CH2
OH
P
H3C
CH3
CH2CH2CONH2
CH3
CH2
Amino
isopropanol
H
N
H3C
H
Cobalamina
(vit. B12)
Sistema anular
de corrina
tetrapirrólico
CH3
N
O O
CH
O
H
Ribonucleotido de
dimetilbenzimidazol
CH2OH
Coenzima
5´-desoxiadenosilcobalamina
Ribosa + fosfato
Distintas cobalaminas difieren en el 6º ligando del Co
-CH-CR-
-CH2.
-CH3
- C. -CR-
-CH3
-CR-C. -
-CH2.
-CR-CH-
Vitamina B12= cianocobalamina
En mamíferos
*
*
11
• Fragmentos monocarbonados:
Vitamina: Ác. Fólico= vitamina B9 =vit M= vit B10 ó B11
Deficiencia en vit.B12(“factor extrinseco”)
• Anemia perniciosa: disminución de producción de
eritrocitos, bajos niveles de Hb, grave y progresivo
deterioro del SNC
Pteridina
Coenzima : Ác. Tetra hidropteríl glutámico ó
TH4 (tetrahidrofolato)= THF
H2N
Pteron =alas
N
N
H
N
N
N
CO OH
OH
H2N
N
CH2
N
O
N
N
N
OH
CO OH
CH2
Folato
reductasa
4-amino
benzoico O
COOn
Reducción doble enlace 7,8
CH2
Ác. Folico
Ác. Fólico
CH2
H
C NH C H
Methotrexate
C NH C H
H2N
COO-
N
N
NH
H
H
N
n
Ác.Tetrahidrofólico=THF
H2N
N
NH
N
N
NH
CO OH
OH
N
CO OH
OH
CH2
CH2
CH2
Poliglutamato
N-[4-(2 amino-4-hidroxi-6-pteridil)-metil]-amino-benzoil-glutámico
CH2
C NH C H
O
C NH C
-
COO
n
Ác.Dihidrofólico= DHF
DHF Reductasa
NADPH+H+
O
H
COOn
NADP+
12
H2N
N
NH
Transportadores de grupos
monocarbonados en
diferentes estados redox
5
N
N
OH
H2C N 10
CO
OH
CH2
Función Bioquímica
• Los folatos son donadores de unidades de 1C para
todos los niveles de oxidación del carbono excepto para
CO2
N5,N10 Metilen THF
CH2
C NH C H
O
• Participan en síntesis de bases púricas y de dTMP en
sintesis de ADN
COOn
H2 N
N
NH
Deficiencia
H
N
N
N
OH
CO OH
C
H
CH2
O
CH2
• Anemia megaloblástica : GR de mayor tamaño pero
menor nº de ellos
C NH C H
N5 Formil THF
COENZIMAS NO VITAMINICOS
a) De transporte electrónico
• Tetrahidrobiopterina
• Ubiquinona
O
COOn
• Tetrahidrobiopterina (forma activa)
• Pterinas, como flavinas participan en r. de oxidación.
Transportador de e•Transporta e- desde el NADH ó NADPH al O2 en r. de
hidroxilación
• Funciona con las oxidasas de función mixta= monooxigenasas.
b) De transporte de grupos
• Trifosfatos de nucleótidos: ATP
• Ej: Fenilalanina hidroxilasa (fenilalanina ⇒tirosina ),
deficiente en la fenilcetonuria.
• S-adenosil metionina
• Ác. lipoico
13
NH3
OH
CH2-CH-COO-
Tirosina + H2O + NAD(P)+
DHB
oxidada
NADPH + H+
NADP+
Fenilalanina
(P)
hidroxilasa
THB
reducida
Fenilalanina + O2 + NAD(P)H+H+
NH3
H
(P)
CH2-CH-COO-
Ubiquinona = Coenzima Q:
COENZIMAS NO VITAMINICOS
Es una
benzoquinona
Cadena lateral
isoprenoide(n=10) apolar
b) De transporte de grupos
• Trifosfatos de nucleótidos: ATP
Transferencia
de e- (cadena
de transporte
electrónico
mitocondrial)
• S-adenosil metionina
• Ác. lipoico
14
O
-
O
O P O P O P O CH2
-
O
O
-
O
NH2
N
O
-
H
- Paso de Tiamina a coenzima
N
H
H
N
N
O
- Activación de ác. Grasos para entrar en la
mitocondria
Tiamina + ATP
H
OH
OH
TPP + AMP
- Formación de coenzima B12
5’- Adenosina trifosfato (ATP)
- Actúa con quinasas. Transfiere grupo fosfato terminal a
moléculas aceptoras como agentes nucleofílicos
Glucosa + ATP
Glucosa-6-fosfato + ADP
quinasa
COOH
ATP
Pi+PPi
Grupo
adenosilo
H 2O
S S
-Transferencia de grupos acetilo
- R. redox
Ác. Lipoico
Lipoamida
Forma oxidada
= disulfuro del ác.6,8 ditiooctanoico
CO
metionina
S-adenosil metionina (SAM)
S
AH2
NH
CH
Lys
S
X-H (aceptor de metilo)
X-CH3
enzima
A
adenosina H2O
CO
SH
homocisteina
SH
Forma reducida
Biosíntesis de Cys
S-adenosil homocisteina
NH
CH
Lys
-CO-CH3
Dihidrolipoamida
enzima
15
Función bioquímica
• Se encuentra en la Piruvato deshidrogenasa y
en la α-cetoglutarato deshidrogenasa
• Las funciones del ácido lipoico están ligadas a la
transferencia de grupos acetilos y de electrones
durante las oxidaciones y descarboxilaciones de
α-cetoácidos.
16