Síndrome hipereosinofílico como presentación paraneoplásica en

Síndrome hipereosinofílico como presentación paraneoplásica en

Revista
Revista Alergia México 2013;60:193-197
México
Caso clínico
Síndrome hipereosinofílico como presentación paraneoplásica en
una adolescente
Isabel Arias-Martínez, Marco Venancio-Hernández
RESUMEN
ABSTRACT
El síndrome hipereosinofílico se distingue por eosinofilia periférica mayor de 1,500 cel/mm3 o eosinofilia tisular (o ambas),
con disfunción o daño a órgano atribuible, una vez que se han
descartado otras causas. Se comunica un caso de síndrome
hipereosinofilico como forma de presentación de leucemia
linfoblástica en una adolescente. Se trata de una paciente de
13 años de edad, con leucemia linfoblástica de células B a los
nueve años, tratada con quimioterapia durante dos años, con
logro de la remisión. Un año posterior a ésta comenzó con eritema malar, caída de pelo, artralgias en las manos, los codos,
las rodillas y los hombros, dolores musculares (predominantemente en los muslos), disnea, opresión torácica e inyección
conjuntival. La biometría hemática sólo reportó eosinofilia, el
aspirado de médula ósea sin blastos, inmunofenotipo negativo;
autoanticuerpos negativos, sólo ANA 1:1,280 (patrón nuclear
en una determinación, las posteriores resultaron negativas)
complemento normal, banda lúpica en piel negativa, IgG 2,195,
IgA 231, IgM 327, IgE 109, pruebas cutáneas a aeroalergenos
y alimentos negativos. Se trató con prednisona a dosis de
1 mg/kg. El ultrasonido abdominal reportó lodo hepático y
hepatoesplenomegalia, la tomografía de alta resolución de
tórax mostró afección intersticial centroloblillar, a considerar
neumonitis eosinofílica. Posteriormente tuvo una dermatosis
generalizada con pápulas no pruriginosas, de 1 x 1 cm, confluentes; la biopsia de piel reportó vasculitis leucocitoclástica.
Seis meses después del inicio de los síntomas tuvo ataque
al estado general, fiebre no controlable, hemorragia gingival,
astenia y adinamia; la biometría hemática reportó blastos, y el
aspirado de médula ósea confirmó el diagnóstico de leucemia
linfoblástica de células B. La paciente experimentó deterioro
acelerado, datos de dificultad respiratoria y edema agudo pulmonar. Se le inició quimioterapia, sin lograr respuesta, hasta
que sobrevino la muerte. Existen varias causas del síndrome
hipereosinofílico y una de las presentaciones menos frecuentes
en niños es la asociación con procesos neoplásicos.
Hypereosinophilic syndrome is characterized by peripheral
eosinophilia over 1,500 cell/mm3 and/or tissue eosinophilia,
with dysfunction or damage to organ, once other causes were
ruled out. This paper presents a case of hypereosinophilic
syndrome (HS) which presented as lymphoblastic leukemia
in a teenager. This is a 13 year old female, with B cell lymphoblastic leukemia at 9 years old, who received chemotherapy
for 2 years achieving remission. One year after remission
she presented malar rash, hair loss, arthralgias, conjuntival
redness, dyspnea and thoracic oppression. The initial blood
count only showed hypereosinophilia, and a bone marrow
biopsy did not show blasts and had a negative immunophenotyping. Autoantibodies were negative, except for ANA (
1:1,280 in one determination after one negative), complement
was normal, lupic band in skin was negative for complement
and immunoglobulins; serum IgG 2,195 mg/dL, IgA 231, IgM
327, IgE 109 U/mL; skin testing for aeroallergens and food
allergens were negative. Prednisone was started at 1 mg/
kg. Abdominal ultrasound only reported biliary sludge flow
and hepatosplenomegaly; chest tomography showed centrolobullar interstitial pattern, suggesting eosinophilic pneumonitis. The patient started with a generalized dermatosis,
and a biopsy reported leucocytoclastic vasculitis. Six months
after the onset of symptomatology there were generalized
malaise, uncontrolled fever, gingival haemorrhage, asthenia
and adynamia; a blood cell count reported blasts, and bone
marrow smear confirmed the diagnosis of cell B lymphoblastic
leukemia. The patient deteriorated rapidly showing signs of
respiratory difficulty and acute pulmonary edema, therefore
chemotherapy was started without response, and finally the
patient died. There are several causes of HS, yet one of the
least frequent presentations in childhood is the association
with neoplasms.
Palabras clave: hipereosinofilia, eosinofilia, leucemia.
Key words: hypereosinophilia, eosinophilia, leukemia.
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a cuenta normal de eosinófilos en sangre periférica es de 1 a 5% (o incluso 0.4 x 109/L).1
Los valores normales de eosinófilos en médula ósea son de 1 a 6%, generalmente no se
encuentran de manera normal en los tejidos, excepto en
el tubo gastrointestinal, el timo, el bazo, el útero y los
ganglios linfáticos.2
La eosinofilia se manifiesta en personas con alteraciones inflamatorias, alérgicas, así como en procesos
hematológicos malignos. Los eosinófilos pueden originarse de una clona maligna o bien su proliferación ser
inducida por citocinas. Los factores de crecimiento más
potentes para los eosinófilos son IL-5, IL-13 y GM-CSF.3
La eosinofilia crónica puede llevar a manifestaciones
clínicas por las moléculas producidas por los eosinófilos o secundarias a la infiltración tisular. Al hablar
de esosinofilia hay una pregunta inicial que debemos
tratar de responder: la causa primaria de la eosinofilia
se encuentra dentro o fuera de los eosinófilos? De esta
manera podremos clasificarla como intrínseca o extrínseca.1 En los padecimientos intrínsecos nos encontramos
con mutaciones cromosómicas, como FIP1L1-PDGFRA,
PDGFRB, FGFR1, cromosoma Philadelphia y una actividad aumentada de Jak2.
La eosinofilia persistente implica, al menos, dos
determinaciones con un intervalo mínimo de cuatro semanas entre ellas. Se denomina hipereosinofilia cuando
se tienen eosinófilos > 1,500 x 109/L o eosinofilia tisular
(o ambas situaciones) definida por: eosinófilos en aspirado de médula ósea mayor de 20%, opinión de patólogo de
infiltración tisular de eosinófilos o hallazgo de depósito
Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Unidad Médica de Alta
Especialidad, Hospital de Especialidades Antonio Fraga Mouret,
Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano de Seguro
Social, México, DF.
Correspondencia: Dra. Isabel Arias Martínez
[email protected]
Recibido: 13 de diciembre 2013
Aceptado: 18 de diciembre 2013
Este artículo debe citarse como: Arias- Martínez I, VenancioHernández M. Síndrome hipereosinofílico como presentación
paraneoplásica en una adolescente. Revista Alergia México
2013;60:193-197.
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de proteínas de los gránulos de eosinófilos marcada a
nivel tisular. Se denomina síndrome hipereosinofílico
cuando se cumplen los criterios de hipereosinofilia y
además hay disfunción o daño a órgano atribuible a la
eosinofilia tisular con exclusión de otras causas. El daño
a órganos relacionado con eosinófilos puede manifestarse como: fibrosis (pulmonar, cardiaca, tubo digestivo,
etc.), trombosis con o sin tromboembolismo, eritema
cutáneo, edema-angioedema, y neuropatía central o
periférica con déficit recurrente o crónico.2
Con base en el estudio del paciente la hipereosinofilia
puede dividirse en cuatro tipos: hereditaria o familiar,
idiopática, primaria (clonal o neoplásica) y secundaria
o reactiva.
CASO CLÍNICO
Femenina de 13 años, originaria y residente del estado
de México. Sin antecedentes heredofamiliares o no patológicos de importancia. Tuvo leucemia linfoblástica
aguda de células B a los nueve años, con tratamiento
durante dos años de quimioterapia y remisión completa. A partir de entonces estuvo en vigilancia por el
servicio de Hematología. Durante su tratamiento tuvo
reacciones adversas a múltiples medicamentos (ceftazidima, cefotaxima, paracetamol, ambroxol, trimetroprim
sulfametoxazol, naproxeno) y colorantes y saborizantes
artificiales no especificados.
Dos años después de la remisión comenzó con eritema
malar, caída de pelo, artralgias en las manos, los codos,
las rodillas y los hombros, dolor muscular de predominio en los muslos, úlceras orales no dolorosas, disnea,
opresión torácica e inyección conjuntival, se comenzó
abordaje diagnóstico. En la biometría hemática se encontró eosinofilia (inicial de 11,525 cel/mcL), sin otra
línea celular afectada; se hizo aspirado de médula ósea
sin reporte de blastos, sólo eosinofilia mayor de 20%,
inmunofenotipo negativo, PCR para rearreglos EA2PBX, TEL-AML1, Jak2, MLL-AF4 y BCR-ABL mayor
no detectados. En el abordaje por el servicio de Alergia
e Inmunología tuvo pruebas cutáneas a aeroalergenos
y alimentos negativas, búsqueda de parásitos u otro
proceso infeccioso como causa de eosinofilia negativa.
Debido a ser del sexo femenino y a las manifestaciones
clínicas, se solicitaron estudios inmunológicos para
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descartar autoinmunidad: ANA positivos únicamente en
una ocasión 1:1,280 (patrón nuclear), anti DNA negativos, ANCA-c y ANCA-p negativos, anti-Sm negativos,
complemento normal; se tomó biopsia de piel para
estudio de banda lúpica que se reportó negativa a IgG,
IgM, IgA y complemento. Inmunoglobulinas en suero
con IgG 2,161, IgA 231, IgM 327, IgE 109. Se trató con
prednisona a 1 mg/kg, sin reducción de la eosinofilia,
pero con mejoría clínica, con disminución del dolor de
los miembros inferiores y del eritema facial. Debido a
que presentaba sensación de opresión torácica y disnea
se le prescribió salmeterol y fluticasona, con mejoría.
Dos meses después tuvo sangrado de tubo digestivo
bajo con melena. Se hospitalizó para completar el protocolo de estudio de hipereosinofilia. Un ultrasonido
abdominal reportó hepatoesplenomegalia y lodo biliar,
la tomografía de alta resolución de tórax mostró patrón
intersticial centrolobulillar, a descartar neumonía eosinofílica versus infección por Pneumocystis jiroveci
(Figura 1). Fue diagnosticada con neumonitis eosinofílica por el servicio de Neumología. Debido al motivo
de ingreso se realizó endoscopía duodenogástrica y
broncoscopia, con reporte de biopsias de esofagitis
crónica leve, gastropatía reactiva, duodenitis crónica
leve no específica, colitis crónica leve no específica,
sin aumento de eosinófilos en las muestras enviadas y
muestras de bronquios insuficientes para diagnóstico.
Fue valorada por los servicios de Oftalmología y
Cardiología donde se dercartó infiltración eosinofílica
a este nivel. Posteriormente comenzó con dermatosis
generalizada con pápulas eritematosas de 0.5 x 0.5
cm, pruriginosas, confluentes (Figura 2); una segunda
biopsia de piel reportó vasculitis leucocitoclástica con
incremento leve local de eosinófilos.
Sin embargo, seis meses después del inicio de los
síntomas, la paciente presentó astenia, adinamia, fiebre,
hemorragia gingival, por lo que acudió al servicio de
Urgencias, donde encontraron blastos de 46%, plaquetopenia y anemia. Se hizo un aspirado de médula ósea
con reporte de leucemia linfoblástica de células B. La
paciente tuvo un deterioro progresivo con insuficiencia
respiratoria que ameritó fase III de ventilación, con edema pulmonar y se comenzó quimioterapia, sin embargo
no logró recuperarse y falleció.
Figura 2. Dermatosis generalizada con pápulas de 0.5 cm confluentes, no pruriginosas, eritematosas.
DISCUSIÓN
Figura 1. TAC de alta resolución de tórax con infiltrado instersticial
centrolobulillar además de zonas focales de ocupación alvéoloacinar con broncograma aéreo, en patrón de vidrio despulido.
Se comunicó el caso de una adolescente con antecedente
de leucemia linfoblastica de células B en remisión, dos
años después de la remisión presentó hipereosinofilia,
sin más datos de reactivación neoplásica, con aspirado
de médula ósea, inmunofenotipo y rearreglos negativos.
Los síntomas de presentación más comunes del
síndrome hipereosinofílico incluyen: manifestaciones
dermatológicas en 70% de los pacientes (urticaria,
angioedema, prurito, dermatitis, edema, etc.), afección
pulmonar en 47% (asma, sinusitis, infiltrados pulmonares, etc.), manifestaciones gastrointestinales en 26%
(diarrea, vómitos, dolor abdominal) y reumatológicos en
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17% (artralgias, mialgias, artritis).4 En nuestra paciente
los síntomas de presentación fueron cansancio, exantema
y mialgias, para posteriormente agregarse tos y disnea.
Existen cerca de 30 enfermedades capaces de producir eosinofilia (>500 cel/μL). Se denomina síndrome
hipereosinofílico cuando hay eosinófilos >1,500/μL y
además datos de infiltración tisular de eosinófilos. En
nuestro caso presentó >20% de eosinófilos en la médula
ósea, datos de neumonitis eosinofílica e incremento local
de eosinófilos en la segunda biopsia de piel.
La clasificación de hipereosinofilia es: 1) hereditaria o familiar (de patogenia desconocida, sin datos de
inmunodeficiencia o condición neoplásica), 2) de significado indeterminado, en el que hay hipereosinofilia
persistente en un sujeto asintomático, sin evidencia de
daño a órgano relacionado con los eosinófilos, 3) primaria, en la que se tiene una neoplasia subyacente de
células madre, mieloides o eosinófilos, 4) secundaria o
reactiva, desencadenada por citocinas, son células no
clonales.5 Podemos hablar de dos variantes de síndrome
hipereosinofílico, por una parte, puede ser originado
por alteraciones genéticas que llevan a la expansión
clonal incontrolada del linaje mieloide que se denomina
variante mieloproliferativa, que incluye las formas con
el gen de fusión FIP 1 L1- PDGFRA así como algunas
translocaciones, o ser secundaria a la sobreproducción
de citocinas eosinofilopoyéticas por células T circulantes, que entonces se denomina variante linfocítica.6 En
nuestro caso la paciente manifestó hipereosinofilia con
variante mieloproliferativa; sin embargo, transcurriendo
más de seis meses después del inicio de la eosinofilia
para la presentación del proceso neoplásico subyacente.
En el caso de la eosinofilia secundaria o reactiva una
de las principales causas a descartar es la infestación
parasitaria, por hongos, alergia y la reacción adversa a
medicamentos (por ejemplo en el síndrome DRESS).6
Nuestra paciente tuvo reporte de estudio coproparasitoscópico, cultivos en sangre, orina y exudados negativos.
De ser posible y de acuerdo con los síntomas y antecedentes se recomienda serología para Strongyloides,
Toxocara, Trichinella, Schistosoma, Fasciola, etc.
La hipereosinofilia puede aparecer ocasionalmente
en las enfermedades reumáticas.7 Es característica sólo
de algunas como el síndrome de Churg-Strauss,6 el
síndrome de mialgia-eosinofilia, fascitis eosinofílica y,
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aunque menos común, hay casos asociados con artritis
reumatoide y lupus.8 En nuestra paciente, una adolescente que debutó con eritema facial, caída de pelo,
úlceras bucales indoloras, caída de pelo y artralgias,
debía descartarse un proceso autoinmunológico, como
lupus o síndrome de Churg-Strauss; sin embargo, tuvo
estudios de laboratorio de auto-anticuerpos negativos,
complemento normal y banda lúpica en piel negativa.
La infiltración eosinofílica tisular puede ocurrir en
varios órganos con mayor afección pulmonar y cardiovascular en 26 y 78% de los casos, respectivamente. La
afectación en nuestra paciente fue cutánea y pulmonar,
la afección cutánea ocurre hasta en 69% de los pacientes
con síndrome hipereosinofílico.9,10
CONCLUSIONES
El síndrome hipereosinofílico es una entidad rara en la
edad pediátrica, cuya etiología representa un reto clínico. Debe considerarse que, aunque es poco frecuente
en niños, puede ser la manifestación de un proceso
neoplásico.
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