Cómo evaluar la respuesta

Cómoevaluarla
respuesta:normasy
consejos.
BegoñaCamposBalea
OncologíaMédica
HospitaluniversitarioLucus Augusti
SantiagodeCompostela,19deoctubrede2016
IO, the challenge…
Unique Activity Patterns
§ Patient management
§ Go vs no-go decision
§ Imaging has a major role in evaluating patients and
needs to advance in parallele with the clinical and drug
development advances
Patrones
derespuesta
Immune checkpoint inhibitors:
What is the explanation for different response patterns?
•
Metastatictumoursmainlycomprise
tumourcellsandstromalcells
•
Afterreceivingimmunotherapy,the
sizeofmetastatic
lesionscan:
§ Decreaseinpatientswithan
objectiveresponse
§ Increaseinpatientswith
progressivedisease
§ Becomeheavilyinfiltratedby
immuneandinflammatorycells
resultinginapparent
tumourgrowth
Immunotherapy
administered
Objective
response
Tumour
Progression
Tumour cell
Lymphocyte
Macrophage
Apparent
immune
cell
infiltration
RibasA,etal.ClinCancerRes2009;15:7116–7118
Patronesrespuestaipilimumab
Respuestatrasaumentoinicial
delvolumentumoral
0
-25
PR
5.2 meses
-50
-75
CR
-100
-125
-9
-3
3
9
15
21
27
33
39
45
Volumen
tumoral total
Lesión índice
Nuevas
lesiones
51
‘Enfermedadestable‘conlenta
reduccion delvolumentumoral
50
9 meses
-25
-50
-75
-100
-125
-9
SPD = Sum of the
Product of the
perpendicular
Diameters (a measure
of tumor volume)
-3
3
9
15
21
27
33
Semana tras dosis inicial
10,849
39
45
51
8,718
6,587
6 meses
4,456
2,325
194
-1,937
-3
3
9
15
21
27
33
39
45
51
Semana tras dosis inicial
Respuestatrasapariciónde
nuevaslesiones
50
1,272
25
1,124
975
0
827
9.4 meses
–25
678
–50
530
382
–75
233
SPD (mm2)
2,810
2,482
2,154
1,826
1,498
1,171
843
515
187
-140
-468
25
0
12,980
Ipilimumab
SPD (mm2)
Change from baseline SPD (%)
Semana tras dosis inicial
17,242
15,111
-9
Change from baseline SPD (%)
25
19,373
150
125
100
75
50
25
0
-25
-50
-75
-100
-125
SPD (mm2)
2,894
2,556
2,218
1,881
1,543
1,206
868
530
193
-145
-482
PD
Change from baseline SPD (%)
50
SPD (mm2)
Change from baseline SPD (%)
Respuesta en lesiones basales
85
–100
-64
-212
–125
-9
-3
3
9
15
21
27
33
39
45
51
Semana tras dosis inicial
Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 7412–20.
Patronesrespuesta
+
F
r
e
c
u
e
n
t
e
F
r
e
c
u
e
n
t
e
Respuesta
convencional
Remisión lenta
Progresión inicial y
respuesta posterior
Nuevas lesiones
Respuesta posterior
Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 7412–20.
Patronesrespuesta
+
F
r
e
c
u
e
n
t
e
F
r
e
c
u
e
n
t
e
Respuesta
convencional
Remisión lenta
Progresión inicial y
respuesta posterior
Nuevas lesiones
Respuesta posterior
Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 7412–20.
Patronesrespuesta
+
F
r
e
c
u
e
n
t
e
F
r
e
c
u
e
n
t
e
Respuesta
convencional
Remisión lenta
Progresión inicial y
respuesta posterior
Nuevas lesiones
Respuesta posterior
Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 7412–20.
EvidenceofanAntitumorImmune
ResponseinManyTypesofCancer
• In the presence of cancer, there is evidence that the immune
system has responded to the tumor:1,2
– Antibodies against tumor antigens3
– Tumor-specific T cells4
– TILs5
• In some tumors, the infiltration of CD8+ effector T cells
correlates with improved prognosis and therapy outcome6,7
• Occasional reports of spontaneous regression of metastatic
tumors proposed to be at least partly immune mediated5,8
TILs=tumor-infiltratinglymphocytes.
1.Vesely MD,etal.Annu RevImmunol.2011;29:235–271;2.FinnOJ.AnnOncol.2012;23(suppl 8):viii6–viii9;3.Reuschenback M,etal.Cancer Immunol
Immunother. 2009;58:1535–1544;4.Godet Y,etal.Clin Can Res. 2012;18:2943–2953;5.Mlecnik B,etal.Cancer Metastasis Rev.2011;30:5–12;6.Jochems C,
etal.Exp Biol Med (Maywood).2011;236:567–579;7.Galon J,etal.Science.2006;313:1960–1964;8.Kalialis LV,etal.Melanoma Res.2009;19:275–282.
Mercury No: ONCES15NP00692-01
Data Suggesting Tumor Infiltration of Cytotoxic (CD8+) T Cells is
Associated With Favorable Prognosis
SurvivalinMetastatic
Melanoma1,a
TILLow
TILHigh
0.8
ProportionAlive
1.0
CumulativeProportionSurvival
1.0
0.6
0.4
P=0.0001
HR=2.09
TILswereCD8+ inthisstudy
0.2
0.0
0
PatientsatRisk
TIL(L) 72
TIL(H) 73
12
24
36
48
60
Time(mo)
53
39
43
25
32
14
SurvivalinSquamousCellLung
Cancer2,a
23
11
20
8
TIL(–):n=415
TIL(+):n=134
0.8
0.6
0.4
P=0.03
0.2
0.0
TILswerealmostexclusivelyCD8+ inthisstudy
0
PatientsatRisk
TIL(-)
415
TIL(+) 134
2
4
8
77
23
49
17
10
Years
228
81
150
51
L=Low(lowerthanthemedian)numbersofCD8+ cells
H=High(greaterthanthemedian)numbersofCD8+ cells
aAnalysisconductedusingsurgicalspecimens.
1.ErdagG,etal.CancerRes.2012;72:1070–1080;2. Ruffini E,etal.AnnThorac Surg.2009;87:356–372.
Mercury No: ONCES15NP00692-01
6
31
12
DataSuggestingTumorInfiltrationofRegulatoryTCellsis
AssociatedWithUnfavorablePrognosis
SurvivalinEarly-StageNonSmallCellLungCancer1,a
SurvivalinRenalCell
Carcinoma2,a
100
0.8
0.6
0.4
Tregcount
<5Tregsb
5–25Tregsb
>25Tregsb
0.2
0.0
LogrankP=0.021
0
20
40
Cancer-specificSurvival
SurvivalProbability
1.0
<10% Tregs
80
60
≥10% Tregs
40
20
P=0.004
0
60
80
100
MonthsAfterSurgery
0
1
2
3
YearsFromNephrectomytoLastFollowup
aAnalysisconductedusingsurgicalspecimens.
bFOXP3+cells.
Tregs=regulatoryTcells.
1.TaoH,etal.LungCancer.2012;75:95–101;2.SiddiquiSA,etal.ClinCancerRes.2007;13:2075–2081.
Mercury No: ONCES15NP00692-01
Response pattern of additional immuno-oncological
therapeutic approaches: Nivolumab (anti-PD-1)
100
Lung cancer
Melanoma
Renal cancer
First appearance
of new lesions
Change in diameter of lesion
vs. baseline (%)
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
0
10
20
30
40
50
60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Weeks since start of therapy
• 5%ofpatientswithNSCLC,melanomaandRCChadanunconventionalresponse
Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002
Response pattern of additional immuno-oncological
therapeutic approaches: Pembrolizumab MK-3475
100
First appearance of new lesions
Patients who did not receive the
study drug
50
Individual patients treated
with MK-3475
Change in diameter of lesion
vs. baseline (%)
• Conventionalandimmune-relatedresponsepatternsinpatientswithadvanced
melanoma;rapidtodelayedresponse
0
-50
-100
0
10
20
30
40
50
Weeks since start of therapy
60
Pretreatment with
ipilimumab
No pretreatment with
ipilimumab
Complete Response
Partial response
Treatment lasts
0
10
20
30
40
50
60
70
Weeks
Figures adapted from Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369(2):134, Copyright ©2013 Massachusetts Medical Society
Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society
Response pattern of additional immuno-oncological
therapeutic approaches: MPDL3280A
• Conventional and immune-related response patterns in patients with
advanced melanoma; rapid to delayed response
1mg/kg(n=2)
10mg/kg(n=8)
Change in diameter of lesion
vs. baseline (%)
100
15mg/kg(n=16)
20mg/kg(n=7)
50
0
-50
-100
*≥100%
0
21
42
New lesions
63
84
Study
discontinuation
105 126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336
Time(days)
1. Figure adapted from Hamid et al, Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 9010;
Reprinted with permission. Copyright ©2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved
ResponseCharacteristics…
Nivolumab presenta un retraso en el efecto que tiene que ser
tenido en cuenta antes de iniciar el tratamiento en pacientes cuya
enfermedad progresa rápidamente o en aquellos en los que la
expectativa de vida sin tratamiento no sea claramente superior a
los tres meses.
“Este perfil de retraso en el inicio de acción también ha sido
observado en el estudio CheckMate 057 en cáncer de pulmón no
microcítico no escamoso sin a priori factores pronósticos mal
balanceados entre brazos de tratamiento, lo cual sugeriría un
efecto propio de la terapia con nivolumab”
IPTNivolumab Melanoma
21/01/2016
CHECKMATE 017
Response Characteristics of Confirmed Responders
Nivolumab
Timetofirstresponse
Ontreatment(nivolumab)
Ontreatment(docetaxel)
Offtreatment
Ongoingresponse
Docetaxel
RECIST v1.1 Responders
63% (17/27) of patients
had ongoing response
33% (4/12) of patients
had ongoing response
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104
Time (Weeks)
Spigel et al. ASCO 2015
CHECKMATE 017
Objective Response Rate
ORR,%
(95%CI)
P– valuea
Bestoverallresponse,%
Completeresponse
Partialresponse
Stabledisease
Progressivedisease
Unabletodetermine
Nivolumab
(n=135)
20
(14,28)
Docetaxel
(n=137)
9
(5,15)
0.0083
1b
19
29
41
10
0
9
34
35
22
MedianDOR,b mo
(range)
NR
(2.9,21+)
8.4
(1.4+,15+)
Mediantimetoresponse,c mo
(range)
2.2
(1.6,12)
2.1
(1.8,9.5)
• 28 patients in the nivolumab arm were treated beyond RECIST v1.1-defined progression
• Non-conventional benefit was observed in 9 patients (not included in ORR)
aBased
ontwo-sidedstratifiedCochran–Mantel–Haenszel testonestimatedoddsratioof2.6(95%CI:1.3,5.5).bOne patientexperiencedcompleteresponse.cValues areforall
confirmedrespondersperRECISTv1.1(nivolumab,n=27;docetaxel,n=12).Symbol+indicatesacensoredvalue.
DOR=durationodresponse;NR=notreached;RECIST=ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors
Spigel et al. ASCO 2015
aBased
CHECKMATE 057
Objective Response Rate
ORR
(95%CI)
on two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test;
are for all responders (nivolumab, n = 56; docetaxel, n = 36);
cOngoing response at last tumor assessment before censoring.
Symbol + indicates a censored value.
DOR = duration of response;
RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
bValus
Nivolumab
(n=292)
Docetaxel
(n=290)
19%
(15,24)
12%
(9,17)
OddsRatio(95%CI)
P-valuea
Bestoverallresponse, %
Completeresponse
Partial response
Stable disease
Progressive disease
Unabletodetermine
1.72(1.1,2.6)
0.0246
1
18
25
44
11
<1
12
42
29
16
Mediantimetoresponse,b mo(range)
2.1(1.2,8.6)
2.6(1.4,6.3)
MedianDOR,b mo
(range)
17.2
(1.8,22.6+)
5.6
(1.2+,15.2+)
52
14
Ongoingresponse,c %
• 71 (24%) patients on nivolumab were treated beyond RECIST v1.1-defined PD
• Non-conventional benefit was observed in 16
patients (not included in best overall response)
Paz Ares et al. ASCO 2015
In Lung Cancer…
§Less than 5% of patients have atypical
patterns of response
§Median time to response is around two
months
655patientsenrolledintheKEYNOTE-001
melanomaexpansioncohorts
Atypicalresponseswereobservedin24(7.3%)of327
patients:
• 4.6% withearlyseudoprogression
• 2.8%withdelayedpseudoprogression
Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015
Ofthe592patientswhosurvived>
12weeks,84(14%)experienced
progressivediseaseperRECISTv1.1
butnonprogressive diseaseperirRC
Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015
Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015
How should we measure?
Surgenloscriteriosderespuestaasociadosalainmunoterapia
Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015
SupervivenciaWHO/irRC
irRC identifica 10% adicional de pacientes
Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15: 7412–20.
Problemas…..
•
Use of bidimensional measurements are subject to a larger
variability compared to unidimensional mueasurements used in
RECIST
•
irRC makes it difficult to directly compare to the results of
immunotherapy trials with the results of the prior trials documented
using unidimensional RECIST guidelines
•
Better reproducibility of the unidimensional approach
57pacientesconmelanomaavanzado
tratadosconipilimumab
• Conevaluación
bidimensional
– 70%libredePDalos6meses
• Conmedidas
unidimensionales:
– 81%libresdePDalos6
meses
Nishino etal.Clin Cancer Res2013
INTEROBSERVER VARIABILITY OF BIDIMENSIONAL
AND UNIDIMENSIONAL MEASUREMENTS
Nishino et al. Clin Cancer Res 2013
THISSTRATEGYISSIMPLEANDPRACTICAL,AND
PROVIDESRESPONSEASSESSMENTSTHATCAN
BEDIRECTLYCOMPAREDTOTHERESULTS
FROMOTHERTRIALSUSINGRECIST
If we talk about IO…
ONE SIZE DOES NOT FIT ALL
Efforts to identify determinants of
Response
•
•
•
•
PD-L1 Expression (Tumor or Infiltrating immune cells)1-5
CD8+ Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs)6
Smoking Status1-3
Mutation / Neoantigen Burden7
Conclusiones
• La inmunoterapia es otro mundo terapéutico en el arsenal
anticancerígeno
– Distinto modo de actuación
– Distintos patrones de respuesta
– Distintas toxicidades
• Precisamos más que nunca manejo multidisciplinar del paciente
– Patólogo
– Radiólogo
– Manejo toxicidades
• irRC:
– con medidas unidimensionales?
• Y como siempre en estas reuniones:
– ¿quién me ayuda a seleccionar al paciente que va a responder a este
tratamiento?
Graciasporvuestro
tiempoyatención….
LAEXPERIENCIACLINICACOMOGARANTIADEÉXITO
Cómoevaluarlarespuesta:normasyconsejos
Fco.Javier AfonsoAfonso
OncologíaMédica-CHUF
Varón,67años
AntecedentesPersonales:
-NoAMC(alergiaalosfrutossecos)
-Safenectomía izquierda
-Exposiciónlaboralalamianto(>30añosdeexposición)
-Fumadorde32paq/año(hastainiciodeEA)
AntecedentesFamiliares:
-No
Historiaoncológica:
-Agosto2015:aumentodevolumenlaterocervical izquierdo
-ORL:PAAF: Adenoca.Biendiferenciado
CK7,CEA,TTF-1,CAM5.2(+)
Vimentina,CK20,Tiroglobulina (-)
-FBCORL:normal
-TAC:
Agosto2016
Evaluacióninicialpor CEdeOncologíamédica:
PS1
P:93kg
T:1,74
buen aspecto general.
-ORL:Sepalpa masa dura yfija aniveldeárea Vyhueco supraclavicular izquierdos,no
dolorosa alapalpación,nofluctuante,deaprox.6X6cm.
Adenomegalias axilares bilaterales:2,5cmderecha,2cmizquierda.
EGFR/ALK/ROS-1:WT
AdenocarcinomadepulmónSTIV
PEM/CIS--à PEM
AdenocarcinomadepulmónSTIV
PEM/CIS--à PEM
RespuestaParcial(estable)
Mayo2016:PD
Nivolumab
Junio2016
3ciclos
Edemacervicofacial izquierdo
Granconglomeradoganglionarizquierdo
Plastrónadenomegálico axilarderecho
Dolor,disneadereposo(ansiedad?)
Eco-doppler:OK
TAC
Junio2016
Junio2016
3ciclos
Edemacervicofacial izquierdo
Granconglomeradoganglionarizquierdo
Plastrónadenomegálico axilarderecho
Dolor,disneadereposo(ansiedad?)
Eco-doppler:OK
TAC
ICOncologíaRadioterápica
Ingresoaplanta:Vigilancia,analgesia,reposoy………..Corticoides!!!!
24horas:mejoríaclínica
???
Junio2016
Octubre2016
Respuestaobjetiva:Invasióntumoralporcélulas
inmuneseinflamatorias:reduccióndetamaño
Inmunoterapia
Progresióntumoral:incrementodetamaño
Incrementoinicial,seguidoderespuesta
Wolchok,Clin Cancer Res2009
irRC original,fueevaluadoen227pacientesconmelanoma,
tratadosconipilimumab (10mg/kg)(1)
Nohasidovalidadaenotrosgruposdepacientesniconotros
Inmunterápicos.
Sóloexistendatosenesosescenarios(2)
Laevaluaciónderespuesta,segúnirRC siguesiendounobjetivo
aexplorar(3)
1.- Nishino Clin Cancer Res2013;19:3936-43.
2.- Chiou,JClin Oncol 2015;33:3541-3.
3.- Menis,AnnTranslMed2016;4(14):267
Pseudoprogresión enNSCLC:pocofrecuente,pero
nodescartarla!!!
ProcesodeaprendizajeyvalidaciónderespuestaconlaIT
SóloirRC ?
Variablesclínicas?
Marcadoresinmunológicos?
“This is aworld ofaction,andnot for mopping anddroning in.”
CharlesDickens
CASOCLÍNICOII
CarmelaRodríguezLópez.OncologíaMédica
ComplexoHospitalarioUniversitarioSantiagodeCompostela
Octubre2016
ANTECEDENTESPERSONALES
• Mujer49años
• Fumadora,cantidadacumulada20
paquetes/año
PRIMERSINTOMA
• Dolorenregiónsacra
• AlaexploraciónPS1,adenopatíaaxilar
derecha1.5cm
PRUEBASCOMPLEMENTARIAS
JUICIOCLÍNICO
ADENOCARCINOMADEPULMONESTADIOIV
ÓSEO,GANGLIONAR
Mut EGFR:WT
Traslocación EML4-ALK:negativa
CARBOPLATINOAUC5PACLITAXEL175MG/M2CADA21DIAS
3ciclos
PD
• PDRECIST
• Malcontroldedolor
• Aparicióndelesionescutáneas
yganglionaresaxilares
AVELUMAB10MG/KGCADA15DIAS,3CICLOS
•
Retrasodeadministraciónde2ºcicloporAnemiaGrado2
•
AdministracióndeRadioterapiaAntiálgica sobrelesiónósea
metastasica ensacro
• PS1,disminucióndelesionescutáneasydeadenopatíasganglionares
Adenopatia axilarderecha25mma17mm
Adenopatia axilarderecha10mma 5mm
Metastasis cutáneaescapularderecha10mma5mm
Metastasis cutáneaescapularizquierda20mma12mm
EVALUACIÓNRADIOLÓGICA7
semanas
EVALUACIÓNENFERMEDAD
• Mejoria clínica:Mejorcontroldedolor,
menosastenia
• PS1,disminucióndelesionescutáneasy
adenopatíasaxilares
• TAC:Aumentodelesiónpulmonar,
aumentodeenfermedadganglionar
mediastinica,estabilidadderestode
PROGRESIÓNDEENFERMEDAD
lesiones
PSEUDOPROGRESIÓNDE
ENFERMEDAD
AVELUMAB10MG/KGCADA15DIAS,CICLO4Y5
•
•
•
•
Malcontroldedolor
PS2
Adenopatias laterocervicales derechas
Edemaesclavina,disnea,tos,sospechade
síndromedevenacavasuperior
EVALUACIÓNRADIOLÓGICA
BASAL
7SEMANAS
12SEMANAS
CONCLUSIONES
ADENOCARCINOMA
PULMÓNESTADIOIV
PROGRESIÓN
3CICLOS
CARBOPLATINO
PACLITAXEL
1ºEVALUACIÓN
PSEUDOPROGRESIÓNVS
PROGRESIÓN
3CICLOS
AVELUMAB
PROGRESIÓN
2CICLOS
AVELUMAB
EVALUACIÓNDE
LAENFERMEDAD
EN
INMUNOTERAPI
A
MUCHASGRACIAS