Comparación paralela doble ciego de dosis múltiples de ketorolaco

Comparación paralela doble ciego de dosis múltiples de ketorolaco

ORIGINAL
23
R e v. Soc. Esp. Dolor
9: 23-30, 2002
Comparación paralela doble ciego de dosis múltiples
de ketorolaco, ketoprofeno y placebo administrados
por vía oral a pacientes con dolor dental
postoperatorio
M. V. Olmedo*, R. Gálvez** y M. Va l l e c i l l o *
Olmedo MV, Gálvez R and Vallecillo M. Double-blind
parallel comparison of multiple doses of ketorolac,
ketoprofen and placebo administered orally to pa tients with postoperative dental pain. Rev Soc Esp
Dolor 2002; 9: 23-30.
SUMMARY
K e t o rolac 10 and 20 mg, ketoprofen 50 mg and placebo were compared in a multiple-dose, double-blind, randomized analgesic study that included 150 patients with pain
after impacted third molar removal. Patients evaluated
their study medication over a 48 h period. Bivariate and
multivariate analysis revealed statistically significant diff erences between the diff e rent medications studied, evaluated by the consumption of rescue medication (50.4–80.4%
of the placebo group re q u i red rescue versus 17.0–4706%
of the ketoprofen, 5.7–31.9% of the ketorolac 10 mg and
1.8–22.5% of the ketorolac 20 mg groups), the pain re l i e f
experienced by the patient (p<0.005), and the overall eff icacy of the medication (p<0.05). The efficacy of ketoro l a c
10 mg did not differ from that of ketorolac 20 mg, and
both were more efficacious than ketoprofen 50 mg, which
in turn was more efficacious than the placebo. One-third of
the placebo group did not re q u i re rescue medication. The
factors with the greatest influence on the use of rescue medication were the analgesic taken by the patient and the
p resence or not of postoperative inflammation. © 2001 Int e rnational Association for the Study of Pain. Published by
Elsevier Science B.V.
*Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial, Escuela de Odontología,
Campus de Cartuja. Universidad de Granada. Granada.
**Clínica del Dolor, Departamento de Anestesia. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada.
Pain 90 (2001) 135-141
© 2001 International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier
Science B.V. PII: 50304-3959(00)00396-1.
Traducción supervisada por L. M. Torres
37
Key word s : Postoperative dental pain. Dental pain model. Ketoprofen. Ketorolac. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Third molar.
RESUMEN
Se realizó estudio doble ciego y randomizado de dosis múltiples analgésicas para comparar ketorolaco 10 y 20 mg, ketoprofeno 50 mg y placebo. En dicho estudio participaron
150 pacientes con dolor después de la extracción de un tercer molar impactado. Los pacientes evaluaron la medicación
del estudio durante un periodo de 48 horas. El análisis bivariante y multivariante reveló diferencias estadísticamente significativas entre las distintas medicaciones estudiadas, evaluadas por el consumo de medicación de recate (50,4–80,4%
del grupo placebo necesitó rescate frente a 17,0–47,6% del
grupo de ketoprofeno, 5,7–31,9% del grupo de ketorolaco
10 mg y 1,8–22,5% del grupo de ketorolaco 20 mg), el alivio
del dolor experimentado por el paciente (p < 0,05) y la eficacia global de la medicación (p < 0,05). La eficacia de ketorolaco 10 mg no difirió de la de ketorolaco 20 mg, siendo ambos más eficaces que ketoprofeno 50 mg, que a su vez fue
más eficaz que el placebo. Un tercio del grupo de placebo no
necesitó medicación de rescate. Los factores que más influyeron en el consumo de medicación de rescate fueron el analgésico tomado por el paciente y la presencia o no de inflamación postoperatoria. Asociación Internacional para el Estudio
del Dolor. © 2001 International Association for the Study
of Pain. Published by Elsevier Science B.V.
Palabras clave: Dolor dental postoperatorio. Modelo de
dolor dental. Ketoprofeno. Ketorolaco. Antiinflamatorios
no esteroideos. Te rcer molar.
INTRODUCCIÓN
La extracción de terceros molares impactados es
el procedimiento ambulatorio más frecuente en la ci-
24
M. V. OLMEDO E TA L .
rugía oral. Normalmente va seguido de una reacción
inflamatoria caracterizada por dolor, inflamación y
trismo (Seymour y cols., 1985; Clauser y Barone,
1994; Berge y Egil, 1994). El tratamiento de este dolor postoperatorio ha sido ampliamente estudiado
con diferentes antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (Mehlish y cols., 1984; Goucke y cols., 1990;
Antila y cols., 1992; Smith y Brook, 1993; Roszkowski y cols., 1997). El modelo de dolor por impacción dental se ha convertido en uno de los más utilizados en el desarrollo de medicamentos analgésicos,
ya que se trata de una población sana y fácilmente
disponible y un procedimiento quirúrgico relativamente uniforme confinado a un área del cuerpo
( C o o p e r, 1988; Urquhart, 1994).
Pese a que la información sobre la eficacia y seguridad de los analgésicos AINE en el dolor dental
postoperatorio (DDP) se ha obtenido principalmente
con diseños de estudio de dosis única, la mayoría de
los pacientes necesitan tomar analgésicos durante varios días después del procedimiento quirúrgico. La
metodología y la sensibilidad de la valoración en los
estudios de dosis múltiples de analgésicos no están
todavía claramente establecidas, pero algunos investigadores han tratado recientemente de reemplazar el
diseño de dosis única por otro de dosis múltiples
(Ventä, 1993). Aducen que los estudios de analgésicos
con dosis múltiples pueden predecir mejor las reacciones adversas a medicamentos que los estudios de dosis única (Cooper, 1988; McQuay y cols., 1989,
1992; Ventä, 1993).
El presente estudio se diseñó para comparar la eficacia analgésica de ketorolaco trometamina y ketoprofeno. Como control, se administró placebo a otro
grupo de pacientes. La comparación con un placebo
es obligatoria cuando se evalúa el efecto analgésico
de una medicación, debido al componente psicológico del dolor facial, en el que se incluye el DDP ( M e hlish y cols., 1984; Brown y cols., 1990; Campbell y
Kendrick, 1990; Hersh y cols., 1993; Walton y cols.,
1993; Gay y cols., 1996; Seymour y cols., 1996).
El ketorolaco ha demostrado ser más potente que
algunos otros AINEs estudiados en parecidas condiciones experimentales (Buckley y Brogden, 1990).
La mayoría de estos estudios clínicos sobre el dolor
después de una extracción han sido estudios de dosis
única que han utilizado una dosis de 10 mg de ketorolaco (Rubin y cols., 1990). Los estudios de dosis
múltiples son necesarios para definir mejor el papel
de este fármaco en el tratamiento del dolor (Resman,
1990). En el presente estudio se utilizaron dosis múltiples y se compararon dosis de 10 y 20 mg con el fin
de estudiar la meseta descrita en la curva de eficacia
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 1, Enero-Febrero 2002
del ketorolaco a una dosis aproximada de 10 mg
(Forbes y cols., 1990b).
Asimismo, se estudio el efecto del ketoprofeno, un
AINE que ha demostrado una buena actividad analgésica y antiinflamatoria en numerosos estudios clínicos, entre ellos estudios en pacientes con DDP
(Cailleteau, 1998; Cooper, 1988; Cooper y cols.,
1988; Antila y cols., 1992; Capuzzi y cols., 1994).
La finalidad de este estudio clínico era establecer
la dosis eficaz mínima de ketorolaco comparando la
eficacia analgésica de dosis orales múltiples del medicamento (10 y 20 mg) con placebo en pacientes
con dolor moderado secundario a la extracción quir ú rgica de un tercer molar impactado (modelo de dolor dental). La administración de ketoprofeno 50 mg
se utilizó como control activo para demostrar la validez del modelo.
MATERIALES Y MÉTODOS
Este estudio doble ciego, controlado con placebo y
de grupos paralelos se realizó en la Escuela de Odontología de la Universidad de Granada conforme a la
modificación de Hong Kong de la Declaración de Helsinki (1964). La autorización por escrito del protocolo
del estudio se obtuvo del Comité Local de Ética en Investigación y Ensayos Clínicos antes del comienzo del
estudio. Se obtuvo el consentimiento informado de
185 pacientes sometidos a cirugía ambulatoria electiva para la extracción quirúrgica de un tercer molar impactado en el Departamento de Cirugía Oral de la Escuela de Odontología. Los pacientes se reclutaron
para el estudio entre enero de 1993 y mayo de 1996.
En todos los pacientes, la intervención quirúrgica
consistió en la extracción de una sola pieza, un tercer
molar impactado. Todas las extracciones se realizaron
por la mañana con anestesia local utilizando articaína
más epinefrina. La extracción de hueso se facilitó con
un trépano. Del estudio se excluyeron las mujeres
embarazadas o en periodo de lactancia y los pacientes
que cumplían alguno de los siguientes requisitos: hipersensibilidad conocida a AINEs; úlcera péptica o
alguna enfermedad gastrointestinal de tipo hemorrágico; diabetes indebidamente controlada con tratamiento o dieta; insuficiencia renal; tuberculosis activa u otra enfermedad infecciosa; epilepsia; psicosis;
trastorno de la personalidad; o sospecha de abuso de
drogas o alcoholismo. También se excluyeron del
análisis los pacientes que habían recibido tratamiento
con analgésicos antiinflamatorios concomitantes los
tres días anteriores a la intervención quirúrg i c a .
La extracción quirúrgica del tercer molar se reali38
C O M PARACIÓN PA R A L E L A DOBLE CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLACO, KETOPROFENO Y
PLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O
zó con anestesia local. Ninguno de los pacientes recibió sedación preoperatoria. Las variables quirúrg i c a s
registradas fueron: duración (minutos); ostectomía
(0, nada; 2, pequeña; 3, mediana; 4, grande), sección
coronal (sí/no) y número de suturas. Los pacientes
que pidieron algún analgésico para el dolor postoperatorio en las 4 horas siguientes a la intervención quir ú rgica fueron asignados aleatoriamente a uno de
cuatro grupos de tratamiento: ketorolaco 10 mg, ketorolaco 20 mg, ketoprofeno 50 mg o placebo. To d a
la medicación del estudio era idéntica en su aspecto
para mantener el enmascaramiento y se administró
por vía oral. Los tratamientos se asignaron aleatoriamente utilizando comprimidos con números aleatorios preparados por la farmacia del hospital. Durante
los primeros dos días del postoperatorio, los pacientes recibieron cada 6 horas dosis consecutivas de la
medicación que les hubiera correspondido. Se permitió medicación de rescate, paracetamol 650 mg, a los
pacientes que no consiguieran un alivio adecuado del
dolor después de la administración del fármaco del
estudio. No obstante, se pidió a los pacientes que trataran de evitar la analgesia de rescate durante la hora
siguiente a la administración de la medicación del
estudio para dejar tiempo suficiente a que surtiera
efecto.
Los pacientes podían recibir medicación antibacteriana profiláctica si se consideraba necesario. A ntes del alta, todos ellos recibieron instrucciones relativas al cuidado postoperatorio de la boca.
El dolor fue evaluado por los pacientes a las 0, 8,
24, 43 y 48 horas de postoperatorio utilizando hojas
de evaluación con una escala análoga visual ( Vi s u a l
Analogue Scale, VA S ) de 100 mm con “ningún dolor”
o “el peor dolor imaginable” en sus extremos. Al cabo de 1, 8, 24 y 43 horas de la aparición inicial del
d o l o r, los pacientes evaluaron la magnitud del alivio
del dolor utilizando una escala verbal de cuatro puntos ( Verbal Rating Scale, VRS) (1, nada; 2, algo; 3,
aceptable; 4, completo).
Los pacientes volvieron a la universidad aproximadamente 2 días después de la intervención quirúrgica para una visita de seguimiento postoperatorio.
En caso necesario, se les pidió aclaración de sus respuestas y se les preguntó por el dolor que sintieron a
las 48 horas. Se les pidió también que describieran
con detalle cualquier reacción adversa que hubieran
experimentado en cada periodo de observación. La
eficacia global de la medicación fue evaluada por el
propio paciente utilizando una escala VRS de 4 puntos: (1, insuficiente; 2, no muy satisfactoria; 3, satisfactoria; 4, excelente) y el grado de inflamación postoperatoria del área tratada fue evaluada por el
39
25
médico utilizando también una escala VRS de 4 puntos (0, nada de inflamación; 1, algo de inflamación;
2, clara inflamación; 3, extrema inflamación).
Métodos estadísticos
La prueba de la Chi-cuadrado se utilizó para el
análisis bivariante de dos variables cualitativas. Se
utilizó un análisis unidireccional de la varianza
( A N O VA I) para las variables de respuesta cuantitativas y covariables cualitativas, y cuando el resultado
fue significativo se realizó una prueba de comparación en parejas según el método de Bonferroni. Se
utilizó un análisis bidireccional de la varianza
( A N O VA II) cuando se combinaron la medicación de
rescate y el analgésico, siguiendo el método antes
mencionado. Finalmente, se realizó un análisis multivariante con regresión lineal múltiple, y en el caso
de las variables de respuesta binarias (uso de medicación de rescate) se utilizó la regresión logística. La
variable que representaba los analgésicos tenía tres
categorías que se convirtieron en dos covariables
cualitativas, una que comparaba el placebo con ketorolaco (med 1) y la otra que comparaba ketorolaco
con ketoprofeno (med 2). Se consideró significativo
un valor p < 0,05.
RESULTADOS
De los 185 pacientes reclutados para el estudio,
150 se incluyeron en el análisis de la eficacia. De los
excluidos, 28 pacientes no necesitaron medicación
para el dolor y siete abandonaron el estudio por diversas infracciones del protocolo.
En la Tabla I se resumen los datos demográficos y
los parámetros relacionados con el procedimiento
q u i r ú rgico. Los grupos de tratamiento no diferían significativamente entre sí en cuanto al número de pacientes o su distribución por edad, altura, peso o sexo. La edad media era de 26,2 ± 9,85 años, con
predominio de las mujeres (64%). Las variables quir ú rgicas que podrían haber influido en la intensidad
del dolor postoperatorio no eran homogéneas en los
cuatro grupos de tratamiento. La duración del procedimiento y las secciones coronales eran similares en
todos los grupos de tratamiento. Por el contrario, la
cantidad de ostectomía y el número de suturas (p = 0,06
y p = 0,04, respectivamente) no eran similares en todos los grupos de tratamiento. En los pacientes que
recibieron placebo, la ostectomía y el número de suturas fueron menores, lo cual podría deberse al hecho
26
M. V. OLMEDO E T A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 1, Enero-Febrero 2002
TA B L A I. RESUMEN DE DATOS DEMOGRÁFICOS, VALORES RELACIONADOS CON EL P R O C E D I M I E N TO QUIRÚRGICO E INTENSIDAD DEL DOLOR BASAL
Va r i a b l e s
Placebo (n=42)
(%)
K e t o p rofeno 50 mg
(n=39) (%)
K e t o rolaco 10 mg
(n=33) (%)
K e t o rolaco 20 mg
(n=36) (%)
Edad (años)
Sexo
M
F
Altura (cm)
Peso (kg)
Duración del procedimiento
q u i r ú rgico (min)
Grado de ostectomía
Sección coronal
Número de suturas
Inflamación postoperatoria
Nada
Algo
Marcada
Extrema
Intensidad del dolor basal (VA S )
Sin rescate
Con rescate
27,5±9,93
25,9±12,03
26,5±8,95
24,7±7,93
14 (33,3)
28 (66,7)
165,5±7,76
63,2±13,54
10,3±7,33
13 (33,3)
26 (66,7)
166,6±7,72
61,9±9,00
12,1±8,81
16 (48,5)
17 (51,5)
169,7±7,37
6 6 , 9 ± 11 , 3 1
12,8±10,67
11 (30,6)
25 (69,4)
166,9±8,92
62,3±10,48
13,6±10,26
0,5±0,80
6 (14,3)
1,0±1,19
1,1±1,23
7 (17,9)
1,8±2,01
1,1±1,25
3 (9,1)
1,7±2,00
1,0±1,16
9 (25,0)
2,0±1,50
18 (42,9)
9 (21,4)
10 (23,8)
5 (11 , 9 )
19 (48,7)
6 (15,4)
8 (20,5)
6 (15,4)
17 (51,5)
6 (18,2)
8 (24,2)
2 (6,1)
18 (50,0)
3 (8,3)
13 (36,1)
2 (5,6)
49,3±24,33
62,7±20,75
42,8±18,93
60,8±21,09
50,9±17,69
60,0±23,45
54,1±17,16
53,3±15,28
de que la mayor parte de este grupo sufrió una extracción del molar maxilar derecho. De los 19 pacientes
de la muestra global que sufrieron extracción del tercer molar maxilar, 11 recibieron placebo, 3 ketoprofeno, cuatro ketorolaco 10 mg y 1 ketorolaco 20 mg (p =
0,01). Inmediatamente después de la intervención quirúrgica, el nivel medio de dolor en la muestra total de
pacientes fue de 53,3 ± 20,21.
Puesto que el diseño de nuestro estudio permitía a
los pacientes recibir dosis múltiples de medicación de
rescate siempre que tuvieran dolor, no encontramos
diferencias significativas en la intensidad del dolor
(VAS) entre placebo, ketorolaco 10 ó 20 mg y ketoprofeno 50 mg a las 8, 24, 43 y 48 horas (Tabla II). No
obstante, los pacientes que recibieron ketorolaco necesitaron menos analgesia de rescate que los pacientes
que recibieron ketoprofeno o placebo. Un total de 48
de los 150 pacientes analizables (32%), necesitaron
otro analgésico en los 2 días siguientes; el porcentaje
de pacientes del grupo de ketorolaco que necesitaron
medicación de rescate (15,2 y 8,3% para ketorolaco
10 y 20 mg, respectivamente) fue significativamente
menor que en los grupos de ketoprofeno (30,8%) o
placebo (66,7 %) (Fig. 1). Además, el número medio
de comprimidos de rescate que necesitaron los pacientes del grupo de placebo fue mayor que en el grupo de
ketoprofeno o los grupos de ketorolaco 10 ó 20 mg
(Tabla III). La distribución del consumo de medicación de rescate demuestra que el ketorolaco en dosis
de 10 o 20 mg es más eficaz que el ketoprofeno 50
mg, el cual es a su vez más eficaz que el placebo.
Esta conducta fue confirmada por los resultados
del alivio del dolor (VRS). Los pacientes en los grupos de placebo y ketoprofeno declararon un menor
alivio que los pacientes del grupo de ketorolaco
(p < 0,05) (Tabla IV).
TABLA II. EVOLUCIÓN DE LA INTENSIDAD DEL DOLOR CON EL TIEMPO EN TODOS LOS GRUPOS*
Placebo (n = 42)
Ketoprofeno 50 mg (n = 39)
Ketorolaco 10 mg (n = 33)
Ketorolaco 20 mg (n = 36)
Inicial
8h
24 h
43 h
48 h
58,2±22,63
48,3±21,10
52,3±18,54
54,0±16,81
42,5±22,77
35,8±26,87
31,0±20,42
28,3±22,14
27,5±24,33
26,2±19,14
23,9±20,57
20,4±19,43
16,7±26,20
20,5±23,20
14,7±17,98
19,4±22,03
9,8±14,88
14,9±21,26
11 , 1 ± 1 3 , 8 5
10,6±16,70
*Los valores se expresan como media ± desviación estándar.
40
C O M PARACIÓN PA R A L E L A DOBLE CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLACO, KETOPROFENO Y
PLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O
27
Efecto placebo
En este estudio, la tercera parte de los pacientes
del grupo placebo no necesitó medicación de rescate
y respondió al placebo como si éste fuera un analgésico.
To l e r a b i l i d a d
Fig. 1—Consumo de medicación de rescate según el
medicamento administrado inicialmente.
En lo que se refiere a la evaluación global de la
eficacia por los propios pacientes, las diferencias entre los grupos que recibieron tratamiento activo y el
grupo de placebo fueron estadísticamente significativas (p < 0,05). Entre los pacientes que utilizaron medicación de rescate, los que habían tomado placebo o
ketoprofeno declararon un nivel significativamente
menor de eficacia global que los que recibieron ketorolaco (p < 0,05). Entre los pacientes que no necesitaron medicación de rescate, los pertenecientes al
grupo de placebo declararon un nivel significativamente menor de eficacia global que los que recibieron ketorolaco o ketoprofeno (p < 0,05).
El análisis multivariante demostró que tanto el alivio del dolor experimentado por los pacientes en los
dos primeros días del postoperatorio como la eficacia
global de su medicación dependió del fármaco administrado a cada sujeto, entre otros factores. El modelo multivariante de la eficacia global dio un R 2 =
0,6643 y la administración de medicación de rescate
y de med 1 fue claramente significativa (p < 0,0001 y
p < 0,01, respectivamente). Por consiguiente, los pacientes que recibieron 10 ó 20 mg de ketorolaco experimentaron una mayor eficacia global que los que
recibieron ketoprofeno o placebo.
TA B L A I I I . NÚMERO MEDIO DE DOSIS DE
R E S C ATE EN CADA GRUPO DE T R ATA M I E N TO
FA R M A C O L Ó G I C O
G ru p o
Placebo
Ketoprofeno 50 mg
Ketorolaco 10 mg
Ketorolaco 20 mg
41
Media±DE
5,6±4,3
1,9±3,5
0,4±1,1
0,1±04
En la Tabla V se resumen los efectos adversos declarados por los pacientes. Todos los efectos adversos fueron transitorios y ninguno necesitó tratamiento. Los 150 pacientes que recibieron medicación del
estudio se incluyeron en la evaluación de la seguridad. Durante el periodo de estudio, el 37,3% de los
pacientes declararon acontecimientos adversos. Los
acontecimientos adversos más frecuentes fueron
somnolencia (10,7%), trastornos estomacales (8%),
mareo (5,3%), pesadez gástrica (4%) y hemorragia
local (4%).
Medicación de re s c a t e
El análisis multivariante demostró que los principales factores que influían en el consumo de medicación de rescate eran el analgésico tomado y la presencia de inflamación postoperatoria (Tabla VI). Los
individuos que recibieron ketoprofeno tuvieron una
probabilidad 3,68 veces mayor de necesitar medicación de rescate que los que recibieron ketorolaco, y
los que recibieron placebo tuvieron una probabilidad
15,5 veces mayor que los que recibieron ketorolaco.
Por otra parte, la probabilidad de consumir medicación de rescate fue mayor en los pacientes con inflamación postoperatoria que en los pacientes sin inflamación, con independencia del fármaco que tomaran.
DISCUSIÓN
La eficacia y la seguridad de los analgésicos AINEs
para el tratamiento del DDP han sido tradicionalmente evaluadas utilizando una metodología de dosis
única. El presente estudio amplió el diseño tradicional de dosis única a un diseño de dosis múltiples durante dos días. Varios autores (McQuay y cols., 1989,
1992; Hersh y cols., 1993) han afirmado que los estudios de dosis múltiples predicen mejor la conducta
y los efectos adversos de los A I N E s .
En los análisis bivariantes, las mayores diferencias entre las medicaciones del estudio estuvieron re-
28
M. V. OLMEDO E T A L .
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 1, Enero-Febrero 2002
TA B L A I V. ALIVIO DEL DOLOR EL PRIMER DÍA
Placebo
Ketoprofeno 50 mg
Ketorolaco 10 mg
Ketorolaco 20 mg
Alivio inicial del dolor (media ± DE)
Sin re s c a t e
Con re s c a t e
Combinado
Alivio del dolor al cabo de 8 horas (media ± DE)
Sin re s c a t e
Con re s c a t e
Combinado
2,9±0,83
3,4±0,69
3,3±0,66
3,4±0,70
3,0±0,68
3,1±0,77
3,4±0,50
3,5±0,67
1,3±0,55
1,7±0,65
2,8±0,45
2,3±0,58
1,9±1,00
2,8±1,04
3,2±0,65
3,3±0,75
lacionadas con el consumo de medicación de rescate
(lo que puede interpretarse como un fallo del analgésico). Eso era inevitable debido al diseño de nuestro
estudio, puesto que si el paciente tomaba medicación
de rescate, el efecto que se registraba era el de la medicación inicial más el de la medicación de rescate,
enmascarando así el efecto de los fármacos del estudio. Otros estudios (Cooper, 1988; Forbes, 1987;
Forbes y cols., 1990a,b; Walton y cols., 1993; Collins y cols., 1997) han utilizado también el consumo
de medicación de rescate como una medida de la eficacia de los fármacos.
El hecho de que no encontráramos diferencias en
la intensidad del dolor (VAS) entre el tratamiento con
medicación y con placebo 8, 24, 43 y 48 horas después de la intervención quirúrgica no significa que
los analgésicos y el placebo tuvieran la misma eficacia, sino que es consecuencia del diseño de nuestro
estudio. Los pacientes que no tomaron medicación de
rescate pudieron tolerar el dolor con la medicación
que estaban tomando (incluso aunque se tratara de
placebo); por consiguiente, los valores medios de la
intensidad del dolor tendrían que ser similares en los
cuatro grupos. Tampoco existieron diferencias entre
2,3±0,75
2,4±1,00
3,0±0,71
3,3±0,58
2,5±0,80
2,9±0,90
3,3±0,54
3,4±0,65
analgésicos en cuanto a los pacientes que tomaron
medicación de rescate, puesto que los que decidieron
recurrir a la medicación de rescate recibieron el efecto del paracetamol. La medicación de rescate enmascara la eficacia de los diferentes tratamientos. No
obstante, después de tomar la medicación del estudio
y antes de haber administrado la medicación de rescate, el ketorolaco y el ketoprofeno proporcionaron un
mayor alivio del dolor que el placebo. Por otra parte,
el dolor inicial medio presentado por todos los pacientes fue de 53,3 ± 20,21, es decir, un dolor moderado, no intenso, y algunos autores (Quiding y Häggquist, 1983) han comentado que ese tipo de dolor leve
pueden hacer que resulte difícil distinguir entre diferentes tratamientos. Finalmente, no debe olvidarse
que los pacientes del grupo de placebo, aunque seleccionados aleatoriamente, fueron sometidos a menos
suturas y menos ostectomía severa, lo que implicaría
una menor intensidad del dolor con el tiempo que la
experimentada por los otros grupos de pacientes.
El análisis multivariante demostró también la mayor eficacia del ketorolaco en las dos dosis de 10 y 20
mg frente a placebo y ketoprofeno para el tratamiento
del DDP. En general, en nuestros análisis multiva-
TABLA V. RESUMEN DE LOS EFECTOS ADVERSOS DECLARADOS CON DIFERENTES MEDICACIONES
Efecto (%)
Placebo (%)
K e t o p rofeno 50 mg (%)
K e t o rolaco 10 mg (%)
K e t o rolaco 20 mg (%)
Somnolencia (10,7)
Pirosis (8)
Mareo (5,3)
Dispepsia (4)
H e m o r r a g i a *( 4 )
Trismo (3,3)
Náuseas (2,7)
Temblores (2,7)
Anorexia (2,7)
Sudoración (2)
Vómitos (0,7)
Diarrea (0,7)
5 (11 , 9 )
1 (2,4)
3 (7,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (5,1)
4 (10,3)
3 (7,7)
2 (5,1)
2 (5,1)
0 (0,0)
2 (5,1)
1 (2,6)
2 (5,1)
2 (5,1)
1 (2,6)
1 (2,6)
6 (18,2)
5 (15,2)
1 (3,0)
3 (9,1)
3 (9,1)
1 (3,0)
0 (0,0)
3 (9,1)
2 (6,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (8,3)
2 (5,6)
1 (2,8)
1 (2,8)
1 (2,8)
3 (8,3)
1 (2,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
*Hemorragia después de morder gasa sobre la herida postoperatoria durante 1 hora.
42
C O M PARACIÓN PA R A L E L A DOBLE CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLACO, KETOPROFENO Y
PLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O
TA B L A V I. RESULTADOS DE LA R E G R E S I Ó N
L O G Í S T I C A PA R A E L CONSUMO DE MEDICACIÓN
DE RESCATE
Ketorolaco frente
a ketoprofeno
Ketorolaco frente a placebo
Sexo
Edad
Duración del procedimiento
q u i r ú rg i c o
Número de suturas
Ostectomía
Inflamación
Constante
Odds
ratio
I n t e rv a l o
de c o n f i an z a
3,68
1 , 2 1 - 11 , 2
15,5
1,74
1,65
0,940
5,07-47,6
0,670-4,50
0,534-5,10
0,880-1,00
0,914
1,43
5,62
0,03
0,650-1,29
0,876-2,35
1,90-16,6
riantes hemos encontrado una gran variabilidad; así
pues, las variables que consideramos eran importantes factores de predicción del dolor del paciente.
Algunos autores (Forbes y cols., 1990a,b; Buckley
y Brogden, 1990; Brown y cols., 1990) coinciden
con nosotros en lo que respecta a las diferencias
triviales y no significativas encontradas entre ketorolaco 10 mg y 20 mg, lo que sugiere una meseta en la
eficacia analgésica del compuesto a la dosis de
10 mg.
Curiosamente, la presencia de inflamación postoperatoria fue similar en los cuatro grupos de medicación,
pese a la menor agresión quirúrgica experimentada por
los pacientes del grupo de placebo. Se sabe que la inflamación postoperatoria depende del grado de ostectomía y el número de suturas, de manera que nuestros
resultados subestimarían las propiedades antiinflamatorias de los principios activos utilizados en el estudio.
Por otra parte, un tercio de los pacientes del grupo
de placebo no necesitó medicación de rescate y, por
tanto, respondió al placebo como si fuera un analgésico. No obstante, este resultado se ve comprometido
por las extracciones menos traumáticas y, por tanto,
menos dolorosas, que sufrieron los pacientes de este
grupo. Sólo una minoría de los estudios que hemos
consultado habían analizado con detalle el efecto
placebo, entre ellos los de Mehlish y cols. (1984)
(12,5% no necesitaron rescate), Beecher (1985)
(35,2%), Brown y cols., (1990) (17%) y Walton y
cols. (1993) (26%). La gran disparidad entre los resultados, junto con las limitaciones de nuestro estudio en ese aspecto, sugieren la necesidad de realizar
más estudios sobre el tema.
43
29
En nuestros pacientes no se produjeron muchas
reacciones adversas: el 62,7% no experimentó reacciones adversas y ninguno de ellos declaró reacciones que podían considerarse graves. Eso era de esperar puesto que los AINEs estudiados se
administraron únicamente durante 2 días y los pacientes seleccionados no tenían ningún problema
grave de salud y casi todos ellos eran jóvenes.
Al igual que otros autores, observamos una mayor
frecuencia de somnolencia y molestias gástricas con
el ketorolaco (Forbes y cols., 1990 a,b; Brown y
cols., 1990; Buckley y Brodgen, 1990; Dione y Gordon, 1994) y de trastornos gástricos y mareo con el
ketoprofeno (Mehlish y cols., 1984; Cooper y cols.,
1988; Cailleteau, 1988; Gobetti, 1992).
En el presente estudio realizamos análisis bivariantes y multivariantes para estudiar la influencia
del analgésico administrado y de las variables del paciente y del procedimiento quirúrgico sobre el consumo de medicación de rescate, dada la importancia de
esta última variable en nuestro estudio. El hecho de
que pacientes con inflamación postoperatoria tomaran más medicación de rescate podría deberse a que
la inflamación está relacionada con la intensidad del
d o l o r, y los pacientes que toman medicación de rescate sufren un dolor más intenso que los que no la toman. Otro factor sería que los pacientes que ven inflamado su rostro pueden creer que la evolución es
inadecuada y, por tanto, solicitar medicación de rescate. Se sabe que los problemas de imagen y las deformaciones en la cavidad oral pueden generar ansiedad, que se expresa como dolor, aumentando con ello
la necesidad de medicación de rescate.
AGRADECIMIENTOS
Queremos expresar nuestro agradecimiento al Dr.
J.D. Luna del Castillo por la ayuda prestada en el
análisis estadístico y al Departamento de Farmacia
del Hospital Clínico Vi rgen de las Nieves por la preparación de la medicación del estudio. A s i m i s m o ,
queremos expresar nuestro agradecimiento a Richard
Davies por su ayuda con la versión inglesa de este
artículo.
CORRESPONDENCIA:
M . V. Olmedo
Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial
Escuela de Odontología
Campus de Cartuja
Universidad de Granada
Tel.: +34-958-243789/243790
Fax: +34-958-244085
30
M. V. OLMEDO E T A L .
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