corticoideoterapia

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CORTICOIDEOTERAPIA
Dr. Oscar D. Bruno
Profesor Titular de Medicina y Asociado de Endocrinología
Jefe de la División Endocrinología, Hospital de Clínicas
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires
Dr. Oscar D. Bruno
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INTRODUCCION
HISTORIA
La finalidad de esta revisión es la de
proporcionar al lector un enfoque actualizado de nociones fisiológicas, fisiopatológicas y clínicas que le permitan un abordaje razonado y prudente
del empleo de los glucocorticoides
(GC) en medicina. Es bien conocido
que el uso de estos esteroides hormonales como agentes terapéuticos puede ser de gran beneficio, o producir
mucho daño. Por otra parte, a veces se
exageran o restringen indebidamente
sus indicaciones al no ponderarse de
manera adecuada sus devastadores
efectos deletéreos o contrariamente,
por desconocer su maravilloso potencial terapéutico. Se tratará entonces de
analizar las bases racionales indispensables para que el médico, actuando
con sabiduría, no incurra en ninguno
de aquellos dos extremos y pueda obtener el máximo beneficio posible para
sus pacientes. Luego de una breve introducción histórica, se analizarán conceptos pertinentes sobre estructura
química, regulación endógena de la secreción de cortisol y farmacología de
los GC, se considerarán los signos de
exceso glucocorticoideo y como minimizarlos y finalmente, se abordarán los
problemas relacionados con la supresión crónica del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) y con la suspensión
de una terapia esteroidea prolongada.
La primera caracterización química de
sustancias aisladas de la corteza adrenal fue descripta por Masson et al. en
1936 (1,2) quienes aislaron el llamado
compuesto E (cortisona). Ya desde
1925, Hench había notado que en pacientes con artritis reumatoidea era
muy común el hallazgo de astenia, debilidad muscular e hipotensión arterial
sugiriendo participación suprarrenal en
la enfermedad. También este autor
postuló la existencia de una presunta
sustancia antirreumática X, que sería
deficitaria en pacientes con artritis reumatoidea y que se produciría en forma
aumentada durante el embarazo y en la
ictericia, lo que explicaría la mejoría clínica que estos pacientes experimentaban en esas situaciones. El primer estudio clínico sobre tres pacientes se
realizó en 1941 empleando el extracto
de corteza adrenal de Kendall llamado
"cortina", pero fue totalmente negativo.
Dr. Oscar D. Bruno
La investigación sobre la química y
efecto de las hormonas corticoadrenales se vió fuertemente estimulada en
1941 por el rumor que los pilotos de la
Luftwaffe alemana eran capaces de volar a más de 40.000 pies (13.000 metros) de altitud porque recibían inyecciones de extractos de corteza adrenal
convirtiendo al tema de algún modo en
un problema militar y de seguridad (3).
Así, para 1943 ya se había dilucidado la
estructura de 28 esteroides derivados
de la corteza adrenal (4). En los años
siguientes continuaron los trabajos y
para 1948 se pudo sintetizar una cantidad suficiente de compuesto E para su
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Figura 1: Estructura del cortisol y de los glucocorticoides más comunes. En el
esquema del cortisol, los 21 átomos de carbono están representados por
números y los 4 anillos por letras. Las flechas denotan los sitios de diferencias
estructurales más marcadas con el cortisol.
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uso terapéutico en la artritis reumatoidea (5). En 1950, las acciones básicas
y efectos colaterales de la cortisona y el
ACTH habían sido muy bien descriptos
(6) y desde entonces el desarrollo y conocimiento sobre el uso clínico de los
glucocorticoides no han cesado de expandirse.
QUIMICA Y FISIOLOGIA DE
LOS GLUCOCORTICOIDES
Estructura
Los glucocorticoides son moléculas de
21 átomos de carbono derivados de la
estructura básica fundamental del ciclo-pentano-perhidrofenantreno. Todas
las hormonas esteroides son sintetizadas en el organismo a partir del colesterol y tienen una configuración estructural de cuatro anillos interconectados
(A, B, C y D). Tres de ellos tienen 6 átomos de carbono cada uno y el último,
solamente 5. Los glucocorticoides endógenos tienen grupos cetona en el
carbono 3º y en el 20º, están insaturados (doble ligadura) entre el 4to y el
5to en el anillo A y poseen una cadena
lateral 17-β-CO-CH2OH. Los grupos
11-β-hidroxilo y 17-α-hidroxilo son
fundamentales para la expresión de la
actividad hormonal; de ellos, el 11-βhidroxilo parece ser necesario para la
unión al receptor celular. En la figura 1
se puede observar la estructura básica
glucocorticoidea y las diferencias entre
los principales compuestos naturales y
sintéticos habitualmente empleados en
medicina. La hidrocortisona (cortisol)
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es el principal glucocorticoide circulante producido por la corteza adrenal en
el ser humano.
Una de las características más asombrosa de los glucocorticoides es que
cambios mínimos de estructura pueden resultar en importantes diferencias
en su potencia y duración de acción.
Tanto la cortisona (compuesto E) como
la prednisona son 11-ceto-compuestos
desprovistos de acción biológica como
tales, aunque sí la tienen al ser transformados "in vivo" a los 11-hidroxicompuestos cortisol y prednisolona,
respectivamente. La adición de una doble ligadura entre los carbonos 1 y 2
del anillo A del cortisol produce prednisolona que tiene 4 veces más actividad
glucocorticoidea que el cortisol y sólo
un poco menos de actividad mineralocorticoidea (MC). Si a ello se le agrega
una 6-α-metilación se obtiene 6-α-metilprednisolona que tiene aún más actividad GC que la prednisolona pero bastante menos efecto MC. La fluoración
incrementa significativamente la potencia GC, a la par que disminuye el efecto MC. La combinación de una 9-αfluoración con 16-α-hidroxilación resulta en un compuesto, triamcinolona,
con mucho más efecto antiinflamatorio
que el de la prednisolona, pero que no
induce retención de sodio. La dexametasona es aún más potente y se emplea
como tal o como fosfato sódico o acetato. La betametasona se diferencia de
la precedente por la orientación del
grupo metilo en posición 16, que se
halla en posición beta en lugar de alfa.
La doble fluoración de la prednisolona
en posiciones 6 y 9 origina compues-
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Cortisol plasmático (µg/100ml)
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horas
Figura 2: Ritmo circadiano o nictemeral. Se representan las variaciones en la concentración plasmática de cortisol de un sujeto normal sobre muestras obtenidas
cada 20 minutos durante 24 horas. Puede apreciarse el mayor número y amplitud
de los episodios secretorios en las últimas horas nocturnas y primeras matutinas,
y el fenómeno inverso con bajas concentraciones de cortisol en horas vespertinas
y primera etapa de las nocturnas (basado en el estudio de Weitzman et al., ref. 7)
STRESS
Físico Psíquico
RITMO CIRCADIANO
BASAL
CRH
ACTH
RETROCONTROL
NEGATIVO
CORTISOL
Figura 3: Esquema del sistema de regulación del eje HHA. El texto sombreado representa los tres mecanismos básicos. Las Líneas llenas representan estimulación y las punteadas inhibición.
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tos empleados sobre todo localmente
como la flumetasona, halcinonida y
clobetasol, de uso dermatológico o la
beclometasona empleada como dipropionato en aerosol para procesos bronquiales. Otros corticoides de síntesis
como el deflazacort, tendrían menor
efecto hiperglucemiante y osteopenizante. En síntesis, en dosis antiinflamatorias equipotentes los derivados sintéticos del cortisol presentan la ventaja
de inducir escasa retención de sodio,
aunque otros efectos indeseables de
exceso glucocorticoideo no han podido
ser totalmente eliminados.
Regulación de la secreción
de cortisol
El cortisol o hidrocortisona es el producto final fisiológico secretado por la
corteza adrenal humana. Su producción diaria oscila alrededor de los
15mg en un sujeto adulto en circunstancias basales, pudiendo llegar a ser
tan alta como 200-300 mg en situación
de “stress” importante. La biosíntesis
esteroidea se encuentra regulada por la
adrenocorticotrofina (ACTH) hipofisiaria y ésta, a su turno, se encuentra bajo dependencia de la hormona hipotalámica liberadora de corticotrofina ("corticotropin releasing hormone"; CRH).
En circunstancias normales, el ACTH
es liberado por la adenohipófisis en
forma pulsátil. Aunque el nivel plasmá-
Figura 4: Esquema de la biosíntesis de cortisol en la adrenal humana.
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tico de esta hormona varía de un minuto al otro es, en promedio, bastante
más alto en las primeras horas del día
que durante la noche, lo que configura
una variación o ritmo nictemeral o circadiano (7) (figura 2). Todo estímulo agresivo o “stress” originado a nivel suprahipotalámico lleva a un incremento en la
secreción hipotalámica de CRH y tal vez
de otros péptidos como la arginina-vasopresina que vehiculizados a través del
sistema porta hipotálamo-pituitario,
provocan la descarga de ACTH. Los dos
mecanismos descriptos para control de
la secreción de ACTH están modulados
por el sistema de retrocontrol ("feedback") negativo, que el cortisol liberado
ejerce sobre la liberación y síntesis de
CRH a nivel hipotalámico y de ACTH a
nivel pituitario, aunque el último parece
ser preponderante (figura 3). La acción
esteroidogénica de ACTH puede ser antagonizada a nivel de sus receptores por
moléculas de una familia de péptidos
denominada “corticostatinas-defensinas” descriptos en diversos tejidos animales y humanos, cuyo rol es modulador del eje HHA e inmunodepresor por
sus propiedades inhibitorias de la producción de citokinas (8, 9).
Biosíntesis del cortisol
Los esteroides suprarrenales son sintetizados a partir del colesterol siguiendo
pasos biosintéticos complejos bajo control enzimático, delineados en la figura 4.
Si bien la adrenal puede sintetizar colesterol a partir del acetato, utiliza principalmente el colesterol de la dieta transportado por las lipoproteínas plasmáticas de
baja densidad (LDL). Los ésteres de co-
lesterol son almacenados en gotas lipídicas bajo control de una esterasa y de una
sintetasa. El ACTH estimula la esterasa e
inhibe la sintetasa, llevando al aumento
de la disponibilidad de colesterol libre
necesario para la biosíntesis esteroidea.
Las enzimas esteroidogénicas intervinientes forman parte del grupo de oxidasas conocido como citocromo P450
(que significa Pigmento 450, porque absorbe luz a 450 nm cuando es reducida).
Citocromo P450 es un nombre genérico
que abarca un amplio número de enzimas oxidativas, todas ellas con aproximadamente 500 aminoácidos y un grupo heme. La mayor parte de las enzimas
de este grupo (poco menos de 200 en
total) se encuentran en el hígado, donde
metabolizan innumerables toxinas endógenas y exógenas, drogas, etc. En la esteroidogénesis adrenal intervienen sólo
cuatro enzimas: 1) P450scc (scc: "side
chain cleavage") que se halla en las mitocondrias y produce la apertura de la
cadena lateral del colesterol (antes llamada 20,22 desmolasa), 2) P450c11,
también mitocondrial que media las actividades 11-hidroxilasa, 18-hidroxilasa
y 18-metil oxidasa, 3) P450c17 ubicada
en el retículo endoplásmico, media la actividad 17-hidroxilasa y 17,20-lyasa y finalmente 4) P450c21 también situada
en el retículo endoplásmico que actúa
sobre la 21 hidroxilación, tanto de gluco
como de mineralocorticoides. La 3ßOH-esteroide deshidrogenasa, no perteneciente al grupo P450, interviene en el
paso de pregnenolona a progesterona o
de 17-α-OH-pregnenolona a 17-α-OHprogesterona, ambas vías alternativas
en la síntesis de cortisol.
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Transporte del cortisol
en sangre
Luego de su liberación, el cortisol circula en el plasma en una concentración
de 5 a 25 µg/dl (138 a 690 nmol/L), hallándose en dos estados físicos diferentes: libre y unido en forma reversible a proteínas. La fracción libre, alrededor de 10% del total, difunde pasivamente fuera del compartimiento vascular y a través de la membrana hacia el
interior de la célula para iniciar la acción hormonal. La fracción unida es
transportada en el plasma humano por
una glicoproteina llamada transcortina
o CBG ("corticosteroid binding globulin") que liga poco más del 80% del
cortisol total y que tiene también afinidad por la progesterona; una porción
mucho menor de la fracción unida lo
está con la albúmina y sólo ésta es capaz de difundir al líquido extracelular
que baña los tejidos. La fracción unida
se encuentra en equilibrio con la fracción libre, pasando rápidamente a este
último estado físico cuando es necesario para la acción hormonal. La CBG
plasmática es una cadena peptídica
única, sintetizada y segregada por el
hepatocito, tiene un peso molecular de
52000, contiene 18 % de carbohidratos
en 5 cadenas y una vida media plasmática de 5 días. Su concentración se ve
aumentada por los estrógenos, el embarazo, la hepatitis crónica activa y disMEMBRANA CELULAR
H
CITOPLASMA
HSP 90
HSP 90
NUCLEO
ADN
H
Traslocación
al núcleo
H
RECEPTOR
Proteínas
ERH
H
ARN
polimerasa
Respuesta
Biológica
Glucocorticoidea
ARNm
Síntesis de Proteínas
Específicas
Figura 5: Esquema de la acción de los glucocorticoides a nivel celular. H: Hormona; HSP-90: "Heat shock protein-90" (ver texto); ADN: Acido desoxirribonucleico;
ERH: Elemento de respuesta hormonal del gen glucocorticoideo; ARNm: Acido ribonucleico mensajero (modificado de Baxter y Forsham, ref. 10).
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minuida en presencia de un exceso de
corticoides endógenos (sindrome de
Cushing) o exogénos (terapia corticoidea crónica). La CBG constituye entonces el principal reservorio de cortisol
en el plasma y sus cambios producen
variaciones aparentes del cortisol circulante, aunque la acción biológica no
varíe, ya que depende de la fracción libre. Los análogos sintéticos del cortisol no se unen a la CBG y sólo lo hacen
laxamente a la albúmina, por lo que difunden a los tejidos en forma mucho
más completa que el cortisol.
Mecanismo de acción
Para ejercer su acción biológica, el cortisol debe unirse a su receptor específico que se dimeriza. En realidad, el receptor se encuentra en el citoplasma
en un complejo multiproteico con proteínas (inmunofilinas, calreticulina,
otras) de alto peso molecular (90 Kd)
denominadas “heat shock” ("heat
shock protein": HSP-90) que impiden
su traslocación al núcleo a menos que
se una al cortisol, lo que provoca su disociación del complejo y exposición de
zonas de la molécula con afinidad para
el ADN. El receptor liga a la hormona
con alto grado de afinidad y especificidad formando un complejo hormonareceptor (HR) que, a su turno, es capaz
de unirse con alto grado de afinidad y
especificidad con la región o elemento
de respuesta a la hormona (ERH) de
los genes que regula; esta unión altamente específica al ADN induce la activación de la síntesis de ARN mensajero catalizada por el aparato de transcripción (10) (figura 5); finalmente, el
ARN mensajero codifica la síntesis de
enzimas u otras proteínas que producen el efecto hormonal. Existen receptores específicos para el cortisol pero
también puede ser ligado por receptores mineralocorticoideos, ya que ambos presentan similaridades estructurales en sus dominios de unión hormonal y también en los de unión al ADN.
Esto explica la acción de retención de
sodio o mineralocorticoidea del cortisol aunque la misma se ve limitada a
nivel del nefrón distal por la acción de
la enzima 11-β hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo II que inactiva al cortisol, transformándolo en cortisona mediante sustitución del hidroxilo en posición 11-β por una cetona (ver figura 1).
Entre los tejidos que poseen receptores
específicos para el cortisol se encuentran: cerebro, fibroblastos, corazón, intestino, hígado, riñón, pulmón, retina,
tejidos linfoideos, estómago, testículo,
músculo liso y estriado. Otros tejidos
no los tienen o los expresan en baja
cantidad como la vejiga, vesículas seminales, próstata, útero, algunos fibroblastos y células linfoideas resistentes
a la acción glucocorticoidea. Se ha descripto la existencia de numerosas variantes polimórficas o isoformas del receptor glucocorticoideo, que expresarían diferentes grados de sensibilidad a
la acción hormonal (11).
El mecanismo de acción que se acaba
de detallar consiste en la activación de
un factor de transcripción (receptor citosólico) por su ligando (cortisol) y su
traslocación al núcleo para inducir una
respuesta genómica lo que insume un
tiempo prolongado (horas). En los últi-
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Tabla 1 - Principales efectos biológicos del cortisol
• Incremento de la gluconeogénesis
• Disminución de la síntesis y aumento del catabolismo proteico
• Aumento de la lipólisis
• Inhibición de los linfocitos T
• Disminución de la migración celular a sitios de inflamación
• Supresión de interleukinas, linfoquinas y prostaglandinas
• Disminución de la secreción de LH-RH, STH, LH y FSH
• Retención de sodio (acción mineralocorticoidea)
mos años se ha profundizado en el conocimiento de otro mecanismo de acción denominado no-genómico, que se
ejercería a través de receptores de
membrana de manera específica (en
minutos) o inespecífica (en segundos),
y que se aprovecha en el empleo de tratamientos en pulsos con altas dosis de
GC (12).
Metabolismo de
los glucocorticoides
Luego de ejercer su efecto metabólico,
el cortisol es catabolizado en su mayor
parte en el hígado derivando en la formación de compuestos desprovistos
de acción biológica que son glucurono
o sulfoconjugados y eliminados por el
riñon bajo la forma de 17-hidroxicorticoides (17-OHCS). Una pequeña parte
es 5-α-reducida y eliminada como dihidro y tetrahidrocortisol. Finalmente,
una mínima fracción de cortisol biológicamente activo es filtrado por el glomérulo y eliminado por orina en una
cantidad no mayor de 100 µg en las 24
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horas; aunque en forma redundante, se
llama a esta fracción "cortisol libre urinario" y coloquialmente lo conocemos
por su sigla, "CLU". Su medición constituye un excelente parámetro de estimación del estado de la secreción endógena de cortisol.
Acciones biológicas
del cortisol
En la Tabla 1 se resumen las principales acciones biológicas del cortisol. El
término glucocorticoide tiene su origen
en el efecto que estos esteroides ejercen aumentando la producción hepática de glucosa por estímulo de la gluconeogénesis con depresión simultánea
de la síntesis proteica. Los glucocorticoides inhiben la incorporación de aminoácidos en las proteínas y ello aumenta los aminoácidos libres plasmáticos induciendo un incremento de sustrato para la gluconeogénesis hepática;
puede existir asimismo aumento de la
secreción de glucagon, que aumenta la
liberación hepática de glucosa.
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Los glucocorticoides tienen acción lipolítica y antilipogénica contrarrestadas
en el organismo por la insulina que es
por el contrario, lipogénica y antilipolítica. La razón de la redistribución de la
grasa en personas sometidas a exceso
de glucocorticoides no es completamente conocida, pero puede ser debida
a mayor respuesta a la insulina en regiones donde se deposita grasa (cuello,
tronco, abdomen) y mayor sensibilidad
a los esteroides en áreas donde se pierde grasa (extremidades). Los glucocorticoides inhiben la síntesis proteica, au-
mentan su catabolismo y producen balance nitrogenado negativo. Hay disminución en el contenido proteico del
músculo, hueso y tejido linfoide.
Si bien en grandes cantidades los GC
son capaces de inducir supresión de la
respuesta inflamatoria e inmune, no es
tan claro en que medida intervienen fisiológicamente en la modulación del
sistema inmunológico. En exceso, son
inhibidores de la respuesta a los antígenos, de la función de los linfocitos T,
de la migración celular a los sitios de
inflamación y también de la síntesis de
CRH
Citoquinas
(IL-1, IL-2, TNF)
ACTH
Mediadores
de inflamación
(eicosanoides,
PAF, serotonina)
Cortisol
Tejidos blanco
Efecto estimulador
Efecto inhibidor
(modificado de Chrousos GP y Gold PW; ref. 15).
Figura 6: Interacción entre el eje HHA y el sistema inmune. La activación del mecanismo de "stress" lleva a la supresión del sistema inmune vía inhibición por el
cortisol del tráfico y función de las células inmunes. Por su parte, el sistema inmune activa el eje HHA mediante estimulación de la neurona CRH por citoquinas,
y mediadores de inflamación.
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mediadores celulares de la respuesta
inflamatoria tales como las interleukinas, linfoquinas, activador del plasminógeno, prostaglandinas y otros eicosanoides. En general no interfieren con
la producción de anticuerpos, pero son
capaces de destruir algunas poblaciones linfocíticas e inducen disminución
en la cantidad de linfocitos, monocitos
y células eosinófilas en sangre. Todos
estos efectos de los glucocorticoides
sobre el sistema inmunológico son
transitorios, no permanentes (13).
En el organismo entero no es posible
aislar totalmente los efectos biológicos
directos del cortisol de los que se producen indirectamente, a través de la interacción del eje HHA con otros sistemas integrados de control y con diversos ejes hormonales. Al respecto, es
importante analizar esta interacción
por una parte con el sistema inmunológico y por otra con los ejes somatotropo, gonadotropo y tireotropo.
β-endorfina
LH-RH
CRH
LH, FSH
ACTH
Testosterona
Estradiol
Cortisol
Tejidos blanco
Efecto estimulador
Efecto inhibidor
(modificado de Chrousos GP y Gold PW; ref. 15).
Figura 7: Interacción entre el eje HHA y el eje gonadotropo. La activación del mecanismo de "stress" lleva a la inhibición del sistema reproductivo mediante inhibición directa o indirecta de la neurona LH-RH por CRH, ACTH y glucocorticoides;
además, los GC inhiben la secreción de gonadotrofinas y de hormonas gonadales
y antagonizan los efectos de éstas sobre los tejidos.
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Se ha demostrado que las interleukinas, en especial IL-1, y otras moléculas
como el EGF ("epidermal growth factor"), TNF ("tumor necrosis factor") y
PAF ("platelet activation factor") tienen
un potente efecto liberador de CRH en
cultivos de hipotálamo de rata. En los
últimos años se ha delineado la existencia de una regulación recíproca e integrada del eje hipotálamo-hipófisoadrenal con el sistema inmunológico:
STS
GH-RH
GH
ante la activación del mecanismo de
“stress” se produce aumento de cortisol que inhibe el tráfico y función de las
células del sistema inmune; la producción de citoquinas y mediadores de la
inflamación disminuye, al igual que su
acción a nivel de los tejidos blanco. Recíprocamente, el sistema inmune puede activar el mecanismo de “stress”
por estimulación, a través de linfoquinas y mediadores de la inflamación, de
CRH
STS
TRH
ACTH
TSH
Cortisol
T4
IGF-1
T3
Tejidos blanco
Tejidos blanco
Efecto estimulador
Efecto inhibidor
(modificado de Chrousos GP y Gold PW; ref. 15).
Figura 8: Interacción entre el eje HHA con los ejes somatotropo y tireotropo. La
activación del mecanismo de "stress" lleva a la secreción de GH por activación de
la somatostatina inducida por CRH, por acción directa del cortisol sobre la misma
y por antagonismo periférico de GC con IGF-1. Similarmente, se produce inhibición del eje tireotropo por inhibición de TSH mediada por SMS y por acción directa de los GC sobre TSH y sobre la conversión de T4 a T3.
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mecanismo ya que en circunstancias de
“stress” hay supresión de la secreción
de somatotrofina (STH) y resistencia de
los tejidos blanco a la acción de esta
hormona y de la somatomedina C (SMC) también conocida como IGF-1 (“insulin growth factor-1”). Esto se produce porque el aumento de CRH se acompaña de incremento de somatostatina
(SMS) hipotalámica que inhibe la secreción pituitaria de somatotrofina y por
acción directa del cortisol a nivel tisular
antagonizando el efecto de STH Y SMC. De igual modo, la activación del eje
HHA induce supresión de la secreción
de TSH vía aumento de SMS, efecto reforzado directamente por el cortisol aumentado que también produce una disminución de la deiodación periférica de
T4 a T3 (figura 8).
la neurona productora de CRH y tal vez
directamente, de la hipófisis y la corteza adrenal. De este modo, pareciera
existir un sistema de “feedback” pleno
entre el mecanismo de “stress” del eje
HHA y la respuesta inmunológica e inflamatoria (14) (figura 6).
En lo referente a la interacción con
otros sistemas hormonales (15), la activación del mecanismo de “stress” del
eje HHA lleva en primer término a la inhibición del eje reproductivo. Ello se debe a la supresión de la neurona de LHRH producida por CRH y cortisol y a la
supresión de la secreción de LH y FSH
directamente inducida por el cortisol, el
que también actúa inhibitoriamente sobre la gónada (figura 7). También el eje
somatotropo se ve afectado por dicho
Tabla 2 - Clasificación de los glucocorticoides habituales según
su duración de acción y potencia relativas Basado en el trabajo
de Harter et al. (17)
Duración
de acción
Corta:
Cortisol
Cortisona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Potencia Relativa
GC
MC
Equivalencia
en mg
1,0
0,8
4
4
5
1,0
0,8
0,5
0,5
0
20
25
5
5
4
Intermedia:
Triamcinolona
5
0
4
Prolongada:
Dexametasona
Betametasona
25
30
0
0
0,75
0,60
Corta: 8-12 hs; Intermedia: 12-36 hs; Prolongada: 36-72 hs
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Farmacología de los
glucocorticoides
La vida media o tiempo medio de desaparición (T1/2) del cortisol en sangre es
del orden de 80 a 115 minutos. Para
otros glucocorticoides el T 1/2 varía
desde 30 minutos para la cortisona
hasta 110-210 para la dexametasona o
200 para la betametasona, con valores
intermedios para otros esteroides. No
existe correlación entre T 1/2 y potencia
glucocorticoidea. Por ejemplo, la prednisolona y la dexametasona tienen T 1/2
comparables pero la última es netamente más potente. De igual manera,
no existe relación precisa entre T 1/2 y
duración de acción. Esta puede más
bien ser función de la dosis o cantidad
del esteroide administrado y, por otra
parte, los diversos efectos del corticoide pueden durar diferentemente como
se observó en un estudio sobre pacientes con asma crónico del adulto en
quienes una única dosis de 40 mg de
prednisolona produjo respuestas de diferente duración, dependiendo del parámetro de función respiratoria que se
midiera (16).
Los glucocorticoides fueron clasificados por Harter (17) como de acción
corta, intermedia y larga. Este autor estudió la duración de uno de sus efectos:
la cantidad de tiempo durante el que el
ACTH permanece suprimido por administración de dosis únicas de diferentes
corticoides. Se empleó como parámetro el tiempo de recuperación de la respuesta esteroidea a la administración
de metopirona. Los de corta duración
se caracterizan por la recuperación de
la secreción de ACTH luego de 8-12 horas, los de acción intermedia son supresores durante 12-36 horas y los de
acción prolongada perduran en su efecto más de 48 horas, por lo general. En
la Tabla 2 figuran los glucocorticoides
de uso común, categorizados según su
duración de acción, potencia glucocorticoidea y potencia mineralocorticoidea
relativas. Obsérvese que al cortisol se
le asigna el valor 1 como “standard de
referencia” en relación a la cantidad de
20 mg; esta cantidad equivale a la secreción endógena diaria antes referida
(aproximadamente 15 mg) pues se
considera que al administrarse por boca, una parte no se absorbe ya que se
pierde por el intestino. Las cantidades
de los otros GC sintéticos que figuran
en la Tabla 2 son aproximadamente
equivalentes a la secreción endógena
de cortisol. Sin embargo, esta conocida
clasificación debe ser interpretada con
prudencia, ya que el estudio de Harter
fue realizado en un sólo sujeto y no toma en cuenta las probables variaciones
individuales ni la posibilidad de diferente duración para otras acciones biológicas. Como el estudio se efectuó empleando dosis de corticoides con acción
antiinflamatoria comparable, ello sugiere que la duración de supresión sobre la
secreción de ACTH es independiente de
dicha acción.
Las escasas diferencias de T 1/2 entre
los diferentes glucocorticoides contrastan con las marcadas diferencias que se
observan entre ellos cuando se trata de
la duración de acción y potencia biológica. Asimismo, la duración de supresión de ACTH excede el T 1/2 amplia-
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Tabla 3 - Situaciones clínicas en que se emplean GC
a dosis en rango fisiológico
• Enfermedad de Addison
• Insuficiencia anterohipofisaria
• Etapa final de la suspensión de tratamiento GC crónico
• Luego de exéresis de tumor adrenal productor de cortisol
(síndrome de Cushing)
• Luego de cirugía pituitaria por adenoma corticotropo
(enfermedad de Cushing)
• Tratamiento del síndrome hiperandrogénico (poliquistosis ovárica)
• Tratamiento de la Hiperplasia Adrenal congénita (bloqueo C-21 hidroxilasa)
mente, denotando la persistencia del
efecto biológico mucho más tiempo
que lo esperable si el efecto fuera función de la concentración plasmática.
Este hecho puede explicarse por la persistencia del efecto intracelular del corticoide, más allá de su desaparición del
plasma.
El hígado desempeña un papel importante para la acción biológica de algunos corticoides ya que la misma está
directamente vinculada a la presencia
de un hidroxilo en C11 y el hepatocito
es capaz de efectuar esta hidroxilación.
Ello es imprescindible para que algunos
compuestos 11-cetónicos como la cortisona y la prednisona sean hidroxilados en el carbono 11 y transformados
en cortisol (hidrocortisona) y prednisolona, respectivamente. La cortisona por
ejemplo, es ineficaz para el tratamiento
tópico de afecciones dermatológicas;
todos los esteroides para uso local o tópico son compuestos 11-hidroxilados.
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Dr. Oscar D. Bruno
Uso terapéutico de
los glucocorticoides
El cortisol y sus análogos sintéticos
son poderosos agentes terapéuticos
útiles en una amplia gama de situaciones clínicas en medicina. Es conveniente enfocar su uso según dos modalidades de dosificación que implican
estrategias y objetivos diferentes: a)
en dosis fisiológicas o, b) en dosis farmacológicas.
a) En dosis fisiológicas:
Esta situación corresponde al empleo
de cualquiera de los GC en cantidades
diarias que no superen el rango equivalente a la secreción normal de cortisol endógeno (ver Tabla 2); ella reconoce cinco indicaciones fundamentales que son: a) la enfermedad de Addison, b) la insuficiencia pituitaria, c)
luego de la ablación de un tumor adrenal productor de cortisol o de la remo-
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ción selectiva de un adenoma pituitario
causante de enfermedad de Cushing
(en que la hipófisis normal ha sido sometida a supresión crónica por el exceso de cortisol endógeno), d) el cese
de un tratamiento con dosis farmacológicas de glucocorticoides sintéticos
y, e) como tratamiento del síndrome
hiperandrogénico habitual y de la hiperplasia adrenal congénita (Tabla 3).
Una descripción clínica de dichos trastornos rebasa los límites de esta monografía pero es de importancia recalcar algunos aspectos que son útiles
para su comprensión. En las tres primeras, se emplean dosis de mantenimiento de cortisol (hidrocortisona) por
boca, en dosis equivalentes o inferiores a la propia secreción endógena de
esta hormona, pero nunca superiores
a la misma. En segundo término, es
necesario recordar que la enfermedad
de Addison produce un grave déficit
no sólo glucocorticoideo sino también
mineralocorticoideo, ya que la corteza
adrenal está comprometida en su totalidad por el proceso patológico (tuberculosis, adrenalitis autoinmune, etc.);
esto no ocurre en las otras tres situaciones en las que la secreción de aldosterona, aunque ligeramente disminuida, se mantiene casi normal bajo la
regulación del sistema renina-angiotensina. En tercer lugar, la supresión
de un tratamiento farmacológico crónico con GC de síntesis incluirá una fase final de administración de baja dosis del preparado (en equivalencia de
la secreción endógena) y/o su cambio
a dosis de reemplazo de cortisol, antes
de su suspensión definitiva; esto constituye una situación semejante a la in-
suficiencia pituitaria (vide infra) y en
ambas, al igual que en las otras mencionadas, ante una situación de
“stress” importante el tratamiento es
similar al de una crisis addisoniana.
La dosis habitual de sustitución en la
enfermedad de Addison es de 30 mg
de hidrocortisona diarios distribuidos
en una toma matinal de 20 mg al levantarse y una vespertina (17-18 hs)
de 10 mg; habitualmente, es necesario
agregar un derivado 9-α-fluorado, la
fluorhidrocortisona que tiene un potente efecto de retención de sodio en
dosis de 0.05 a 0.2 mg/día, en una toma matinal. Un efecto similar podría
lograrse incrementando la dosis de hidrocortisona más allá de 60-70 mg/día
pero esto se acompaña de signos cushingoides y otras alteraciones que
contraindican este proceder. Se debe
proveer al paciente de una identificación donde conste el diagnóstico y
conducta a seguir ante una emergencia. La dosis de hidrocortisona debe
duplicarse si existe algún proceso febril o doloroso de importancia y/o pasar a la vía parenteral si existieran vómitos o un estado nauseoso marcado.
En caso de “stress” mayor (politraumatismo, cirugía, descompensación
por falta de medicación o vómitos profusos) debe siempre emplearse la vía
endovenosa colocando una inyección
de 100 mg de hidrocortisona en forma
rápida e instalando una perfusión de
solución salina con este glucocorticoide, hasta completar 300 mg en las primeras 24 hs; las dosis se van reduciendo luego progresivamente, hasta
llegar a la de mantenimiento.
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En la insuficiencia pituitaria, la dosis
sustitutiva necesaria de hidrocortisona
es, en la inmensa mayoría de los casos
menor que en el caso anterior bastando 20 mg diarios distribuidos en dos
tomas, mañana y tarde; las normas
preventivas y pautas anti-“stress” son
similares a las de la enfermedad de
Addison. La opoterapia sustitutiva se
combina con aquella necesaria para
suplir la insuficiencia tiroidea o gonadal con l-tiroxina (T4) por boca, estrógenos orales o transdérmicos y testosterona oral o inyectable, respectivamente. Hoy en día, se considera la posibilidad de tratamiento con somatotrofina recombinante en aquellos casos
en los que se pueda probar fehacientemente su utilidad.
La situación de cese de tratamiento
corticoideo crónico o el postoperatorio
luego de ablación de un tumor adrenal
o pituitario causal de sindrome de
Cushing son fisiopatológicamente similares a una insuficiencia pituitaria,
por causa del bloqueo del eje HHA, variando el manejo clínico según la severidad y duración del mismo, como se
verá más adelante.
Por último, el hiperandrogenismo o
síndrome hiperandrogénico (hirsutismo, acné, trastornos de ciclo menstrual y aumento de andrógenos séricos) constituye una indicación “farmacológica” de empleo de dosis “fisiológicas” de GC de síntesis. Se aprovecha
aquí la noción sobre ritmo circadiano,
administrando el GC en una sola dosis
por la noche para reducir la fase principal de actividad nocturna del eje HHA,
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Dr. Oscar D. Bruno
induciendo una caída de los andrógenos adrenales hipófiso-dependientes.
En esta situación clínica, observable
con frecuencia en adolescentes y mujeres jóvenes, es común encontrar recelo ante la indicación de GC por parte de
pacientes y familiares, dados sus conocidos efectos colaterales con el empleo
de altas dosis. Es entonces función del
médico disipar estos temores con una
explicación simple, razonada sobre bases fisiológicas, que las pacientes puedan entender.
b) En dosis farmacológicas:
La terapia glucocorticoidea crónica ha
sido empleada en diversas situaciones
en que sus efectos anti-inflamatorios,
inmunosupresores o ambos se han demostrado útiles para controlar las manifestaciones de enfermedades diversas. La lista es muy amplia e incluye
colagenopatías, en particular el lupus
eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea, profilaxis y tratamiento de
rechazo en transplante de órganos, asma severo, enfermedades alérgicas o
por hipersensibilidad, sindrome nefrótico idiopático del niño, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, uveitis, tiroiditis
subaguda de De Quervain y una amplia
gama de enfermedades dermatológicas. En algunas situaciones clínicas
(pénfigo, fenómeno de rechazo de
transplante renal, colitis ulcerosa, angeitis, púrpura trombocitopénica idiopática, oftalmopatía de Graves, etc).se
ha empleado la administración de megadosis en pulsos, para aprovechar los
efectos extra-genómicos previamente
aludidos
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En muchas de las enfermedades citadas en el parágrafo precedente, procesos inflamatorios agudos y crónicos
juegan un papel predominante en la fisiopatología del trastorno. Tal como
fue ya detallado al describir las acciones de los GC, la respuesta inflamatoria es compleja e involucra diversos tipos de células, mediadores, enzimas y
respuesta vascular, en tanto el cortisol
actúa modificando el desarrollo y perpetuación de la respuesta inflamatoria,
por varios mecanismos.
Un punto esencial a tener en cuenta es
que los extraordinarios efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los
GC se pueden obtener sólo en dosis altas, mayores que el equivalente de la
secreción endógena de cortisol y mantenidas durante un tiempo prolongado.
En estas condiciones, la terapia corticoidea se acompaña, en mayor o
menor grado, de dos tipos de efectos
indeseables: 1) desarrollo de signos
de hipercorticismo o sindrome de
Cushing y 2) desarrollo de supresión
crónica del eje hipotálamo-hipófisoadrenal.
1) Hipercorticismo iatrógeno:
difiere del sindrome de Cushing natural o espontáneo en algunos aspectos
que han sido sintetizados en la Tabla 4.
La obesidad, signos psiquiátricos y
trastornos de la cicatrización son aproximadamente iguales en ambos tipos.
Algunas de las diferencias anotadas
pueden deberse a que, mientras la administración exógena de GC ocasiona
supresión de ACTH pituitario, en la
mayoría de los casos de sindrome de
Tabla 4 - Principales efectos secundarios de los glucorticoides
• Obesidad centrípeta, diabetes, hiperlipemia
• Osteoporosis, miopatía, necrosis ósea aséptica*
• Atrofia y estrías cutáneas, trastornos de cicatrización, paniculitis*
• Hirsutismo, acné, irregularidad menstrual, impotencia
• Glaucoma*, catarata posterior subcapsular*
• Trastornos psiquiátricos, hipertensión intracraneana benigna*
• Hipertensión arterial, edemas, hipokalemia
• Ulcus péptico, gastritis, pancreatitis*
• Inmunosupresión: infecciones bacterianas, virales, fúngicas
• Detención del crecimiento y desarrollo
• Supresión del eje HHA: hipocorticotropismo secundario
* Virtualmente únicos en el hipercorticismo iatrógeno
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Cushing espontáneo existe por el contrario hipersecreción de ACTH ya que
80 % del total son causados por un
adenoma pituitario (enfermedad de
Cushing) o por secreción ectópica de
ACTH; no más de 20 % son originados
en un tumor adrenal con secreción autónoma de cortisol y bloqueo de la secreción de ACTH. Ello explica la mayor
frecuencia con que signos como hirsutismo, acné e irregularidad menstrual
se observan en el hipercorticismo natural, debido a la hipersecreción asociada de andrógenos adrenales. De
manera similar, la hipertensión arterial
es más frecuente en la forma natural
debido a incremento en la producción
de mineralocorticoides o simplemente
al efecto mineralocorticoideo del exceso de cortisol que es menor o del que
están desprovistos los corticoides sintéticos. Por otra parte, cierto número
de efectos secundarios de los GC han
sido observados únicamente o preferentemente tras uso prolongado de altas dosis de preparados sintéticos, tal
como ocurre con la catarata posterior
subcapsular, la necrosis aséptica de la
cabeza femoral y la hipertensión intracraneana benigna ("pseudotumor cerebrii"). Los GC producen osteoporosis a
través de diferentes mecanismos: a)
existe deficiencia de aporte de calcio
por disminución de su absorción intestinal, de la de vitamina D, y también
de la reabsorción tubular renal de este
mineral, b) los GC estimulan la actividad de los osteoclastos lo que, junto a
un incremento de PTH secundario al
déficit cálcico, incrementan la resorción ósea y c) hay también reducción
de la osteogénesis por caída de la pro-
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Dr. Oscar D. Bruno
liferación de osteoblastos e inhibición
de la síntesis proteica y del efecto estimulante de hormonas gonadales (testosterona, estradiol) y de andrógenos
adrenales, que están disminuidos. Algunos glucocorticoides de síntesis como el deflazacort han sido propuestos
como menos osteopenizantes a dosis
antiinflamatorias equivalentes a las de
otros esteroides, aunque está propiedad ha sido controvertida (18, 19).
Mención aparte merecen dos situaciones en que la corticoideoterapia puede
ser particularmente perjudicial: en la
niñez y durante el embarazo. El uso de
corticoides en el niño puede acompañarse de inhibición del crecimiento y
de la maduración ósea y somática en
general (20) dados sus conocidos
efectos sobre la secreción de somatotrofina y su antagonismo periférico con
la acción de ésta y de la somatomedina
C, descriptos anteriormente. El embarazo no es frecuente durante tratamiento farmacológico con corticoides por
los efectos deletéreos que estos ejercen sobre el eje hipotálamo-hipófisoovárico. Sin embargo, cuando se debe
controlar la corticoideoterapia en una
mujer embarazada debe tenerse presente la mayor probabilidad de desarrollo de diabetes, hipertensión y retardo del desarrollo fetal (21); asimismo,
existe mayor frecuencia de abortos espontáneos y partos prematuros. En
ambas situaciones, niñez y embarazo,
se deben observar al máximo los principios para la administración de GC
con un aceptable riesgo de efectos colaterales que serán esbozados más
adelante.
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Como corolario de este apartado, cabe
señalar que un hecho de observación
corriente es que diferentes pacientes
desarrollan signos de hipercorticismo
medicamentoso de diferente magnitud
ante igual dosis y tipo de glucocorticoide empleado. Esto puede ser debido a
probables diferencias individuales en la
metabolización del esteroide administrado tales como: vida media plasmática, proporción de esteroide ligado y libre circulante o a diferencias de afinidad y capacidad del receptor GC vinculados a diferentes variantes polimórficas normales, como fuera señalado
previamente. La vía de administración
y tipo de corticoide influye considerablemente en el desarrollo de efectos
secundarios como es dable observar
con el uso tópico o por inhalación con
los que dichos efectos suelen ser de
mucho menor importancia. Sin embargo, ellos no están ausentes y dependen
en gran medida de la sobreestimación
de la cantidad a administrar o excesiva
prodigalidad o profusión del uso tópico
o de la frecuencia de las inhalaciones.
Se ha descripto desarrollo de signos
clínicos cushingoides o de hiperglucemia y glucosuria en casos aislados pero lo más importante es la posible reducción en la velocidad de crecimiento
en niños tratados con corticoides inhalados que guarda relación con el grado
de supresión del eje HHA (22-25). En
algunos casos con signos netos de hipercorticismo por administración reiterada crónica de gotas nasales con vasoconstrictores asociados a GC el antecedente puede pasar desapercibido,
por no considerar el paciente que dichas gotas sean medicamentos, a me-
nos que la anamnesis sea orientada específicamente.
2) Supresión crónica del eje
hipotálamo-hipófiso-adrenal:
esta noción es bien conocida y se explica por la inhibición que los GC ejercen
sobre la síntesis y liberación de CRH y
ACTH, a través del mecanismo de
“feedback” o retrocontrol. El problema
más importante es saber cuanto tiempo
de tratamiento, que tipo de GC y que
dosis son necesarios para el desarrollo
de supresión significativa y duración de
la misma luego de suspendida la administración esteroidea. Estas no han sido
ni son preguntas de fácil respuesta.
En primer término, es importante señalar que dosis de reemplazo (fisiológicas) de GC no producen supresión del
eje HHA, siempre y cuando sean administradas por la mañana temprano, mimetizando la variación circadiana. Por
el contrario, dosis similares administradas en horario vespertino pueden
producir caída de los niveles de cortisol plasmático al día siguiente. Esta noción es útil cuando se emplean bajas
dosis nocturnas (a las 23-24 hs) de GC
como tratamiento del sindrome hiperandrogénico para el que empleamos
16-α-metilprednisolona a razón de 4
mg/día o betametasona 0.3 mg/día, en
dosis decrecientes, mantenidas hasta
1-2 años. En estas condiciones no
existe desarrollo de signos de hipercorticismo ni osteopenia pero sí cierto
grado de supresión del eje HHA que se
recupera rápidamente luego de suspensión del tratamiento (24). El
“stress” asociado con procedimientos
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quirúrgicos o anestesia no debe ser
motivo particular de preocupación en
pacientes que fueron sometidos a este
género de tratamiento. Al respecto, Danowski et al. (27) estudiaron 117 pacientes con sindrome hiperandrogénico que habían recibido 2.5-20.0 mg de
hidrocortisona, 2-4 mg de triamcinolona, 0.75 mg de dexametasona o 5 mg
de prednisona diarios por períodos de
1 a 72 meses. Luego de suspender el
tratamiento dichas pacientes experimentaron 80 episodios de embarazo,
cirugía, enfermedades agudas o procedimientos diagnósticos agresivos sin
necesitar suplementos de glucocorticoides ni desarrollar signos sugestivos
de insuficiencia suprarrenal.
Naturalmente, el tiempo en que la supresión se desarrolla y el que tarda en
recuperarse dependen de la dosis, tipo
y duración de la administración del glucocorticoide. Un estudio en 4 pacientes
demostró una disminución de la reactividad adrenal tanto a la inyección de
ACTH como a la administración de metopirona tan pronto como 3 días después de haber recibido 100 mg/día de
cortisol (28), aunque otras publicaciones muestran resultados discordantes,
no hallándose respuestas anormales a
la metopirona antes de por lo menos
15 meses de tratamiento (29). Sin embargo es muy difícil comparar diferentes estudios a causa de la diversidad de
preparaciones, dosis y tiempo de administración.
¿Cómo se puede evaluar la función del
eje hipotálamo-hipófiso-adrenal en un
paciente que ha recibido glucocorticoi-
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des?. Esta es una pregunta que los médicos se hacen a menudo a fin de dar
un alta definitiva o frente a una situación de “stress” que pueda precipitar
una crisis addisoniana. Se ha comprobado que existe buena correlación entre la respuesta máxima que sigue a la
inyección e.v. de 250 microgramos
(0.25 mg) de ACTH sintético (β-1-24
cosyntropin) con la concentración máxima de cortisol que puede observarse
en el curso de la inducción anestésica
o de cirugía. Así, este test podría predecir correctamente la necesidad o no
de dar un tratamiento glucocorticoideo
de cobertura en pacientes con antecedentes de tratamiento GC previo y que
deben ser sometidos a cirugía: un incremento mayor de 7 µg/dl a los 60'
con respecto a una concentración basal normal de cortisol, o que supere la
cifra absoluta de 20 µg/dl, puede considerarse como compatible con una reserva corticoadrenal normal. Aunque el
test de hipoglucemia insulínica es útil
para evaluar la respuesta al “stress”, es
también más agresivo y no exento de
riesgos por lo que no debe ser empleado habitualmente. Se ha propuesto en
los últimos años un test con dosis mínimas de ACTH sintético (1 microgramo) para evaluar la respuesta cortisólica en caso de sospecha de insuficiencia adrenal secundaria, que permitiría
detectar grados menores de falla glandular (30). Sin embargo, en la mayoría
de los casos el hallazgo de cifras basales normales de cortisol plasmático y
urinarios junto a una evaluación clínica
que demuestre normalidad y sensación
de bienestar del paciente, suelen ser
suficiente prueba de normalización de
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la función adrenal luego de supresión
de tratamiento GC crónico.
Por otra parte, como existen casos
bien documentados de crisis addisoniana en pacientes que habían sido tratados con GC, es necesario prevenir
esta complicación. Hemos visto que
los datos clínicos de que se dispone no
permiten identificar con certeza, según
la duración de la corticoterapia previa,
qué pacientes estarán predispuestos a
desarrollar signos de insuficiencia y
hasta estados de shock al ser sometidos a cirugía o hallarse cursando enfermedades importantes. Este plazo
puede ser bastante corto. Se acepta
que si una persona ha recibido dosis de
GC equivalentes a 20-30 mg de prednisona por períodos mayores de 1 semana, puede tener supresión del eje HHA.
Si la dosis es menor, ligeramente por
encima del equivalente de la secreción
endógena de cortisol, pero administrada por la mañana, puede existir supresión significativa luego de aproximadamente 1 mes. ¿Cómo actuar ante la duda? Se pueden hacer dos cosas: estudiarlos previamente con un test de
ACTH o bien asumir que son pacientes
expuestos a crisis addisoniana e indi-
car tratamiento de cobertura con hidrocortisona parenteral en dosis útiles (50
a 300 mg en 24 hs, según la situación
clínica). Esta última conducta es la más
apropiada ante una emergencia.
¿Qué puede acontecer a una persona
tratada crónicamente con dosis suprafisiológicas de GC al intentar reducir o
suprimir el tratamiento?. Al conjunto
de signos y síntomas que pueden aparecer en dicha situación se le conoce
como "sindrome de deprivación esteroidea". Ellos son variados e incluyen,
astenia, anorexia, náuseas, vómitos,
mialgias, cefaleas, descamación de la
piel, etc. (Tabla 5). Los signos pueden
agruparse expresando principalmente
un cuadro digestivo y un cuadro de intensa depresión psicofísica y revierten
rápidamente al restituir o incrementar
nuevamente la dosis de glucocorticoides. Es de interés señalar que muchos
de los signos pueden presentarse en
coincidencia con niveles plasmáticos
normales de glucocorticoides y en pacientes que evidencian capacidad normal de respuesta del eje HHA (31). Por
lo tanto, su desarrollo no depende de la
desaparición o disminución acentuada
Tabla 5 - Manifestaciones del síndrome de deprivación de glucocorticoides
• Astenia, depresión, cefaleas
• Anorexia, náuseas, vómitos, adelgazamiento
• Fiebre, mialgias, artralgias
• Piel seca con intensa descamación
• Eritema nodoso
• Mareos, hipotensión ortostática
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de GC de la circulación, lo que no tiene
aún una explicación adecuada.
¿En que tiempo se recupera el eje HHA
luego de supresión de un tratamiento
esteroideo?. Este tiempo es variable y
nuevamente depende de la dosis, tipo,
tiempo y modo de administración del
preparado glucocorticoideo. Existen
pocos estudios que hayan tratado de
definir dicho tiempo. De ellos, el de
Graber es uno de los más interesantes
(32). Este autor investigó 8 pacientes
en recuperación luego de cirugía por
tumores adrenales causantes de sindrome de Cushing y 6 pacientes luego
de suspensión de tratamiento GC, administrado por lapsos de 1-10 años.
En todos ellos midieron los niveles de
ACTH y de 17-hidroxicorticosteroides
(metabolitos de cortisol) plasmáticos
así como la respuesta de éstos últimos
a la inyección de ACTH exógena, en
forma repetida durante varios meses.
De este estudio surge un patrón de re-
cuperación que evoluciona en cuatro
estadios más o menos bien definidos
(Tabla 6): en el primero existen signos de deprivación esteroidea, concentraciones subnormales de ACTH y
17-OHCS basales y estimulados por
ACTH exógena; en el segundo, se asiste a una recuperación de las concentraciones normales, y hasta supranormales, de ACTH plasmática, mientras el
resto de los parámetros permanece deprimido; en el tercer estadio, gracias a
la secreción de coticotropina endógena
se mantienen valores basales normales
de 17-OHCS, pero la corteza adrenal no
es capaz de responder adicionalmente
a un estímulo mayor con ACTH exógena; finalmente, en la última fase todos
los parámetros recuperan su normalidad. Aunque este estudio no autoriza a
extrapolar a todos los pacientes dichos
lapsos, ilustra magníficamente sobre la
secuencia y modo de recuperación del
eje HHA previamente suprimido.
Tabla 6 - Etapas en la recuperación de supresión
del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal por exceso glucocorticoideo.
Basado en el trabajo de Graber et al. (32).
Etapas
24
I
(1 mes)
II
(2-5 meses)
Corticoides en
plasma u/orina
↓
↓
Normales
Normales
Respuesta al ACTH
↓
↓
↓
Normal
ACTH en plasma
↓
Normal o ↑
Normal o ↑
Normal
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III
IV
(5-9 meses) (>9 meses)
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¿Qué estrategias pueden emplearse
para reducir la incidencia de efectos
colaterales y de supresión crónica del
eje HHA por la terapia esteroidea?. Ya
se ha visto que la administración matutina de corticoides disminuye el efecto
supresor sobre el hipotálamo e hipófisis, al mimetizar de algún modo con
esta forma de administración el ritmo
nictemeral endógeno. Esta noción se
emplea habitualmente en tratamientos
crónicos con dosis farmacológicas de
GC para reducir el efecto supresor sobre el eje HHA, aunque no disminuye el
desarrollo de signos cushingoides.
Otra conducta que puede adoptarse para minimizar la repercusión indeseable
del tratamiento con GC es conocida como "terapia glucocorticoidea en días alternos". Se basa en haber observado la
reducción de signos colaterales cuando, en lugar de administrar dosis cotidianas, la suma de dosis correspondiente a dos días es administrada en
una vez, cada 48 horas. Esto disminuye la incidencia de facies cushingoide,
depósito de grasa supraclavicular, obesidad, apetito excesivo, fragilidad vascular, trastornos de crecimiento en niños, intolerancia glucídica, susceptibilidad a las infecciones, etc. (33). También con esta modalidad de tratamiento existe una disminución neta de los
efectos supresores sobre el eje HHA,
en lo que coinciden diferentes autores
que investigaron la respuesta a diferentes estímulos como ACTH, metopirona
o hipoglucemia insulínica (34, 35). Sin
embargo, aún con este sistema de administración puede haber supresión
del eje HHA si el glucocorticoide admi-
nistrado es de acción prolongada como
la dexametasona (36). La terapia glucocorticoidea en días alternos ha sido
empleada con éxito en una amplia gama de enfermedades tales como: artritis reumatoidea, pénfigo vulgar, sarcoidosis, sindrome nefrótico, nefritis lúpica, etc.
La terapia glucocorticoidea en días alternos tiene sentido sólo si el tratamiento planteado va a ser de larga duración. En la fase inicial de tratamiento,
o si el mismo va a ser corto aunque en
altas dosis, es mejor recurrir a la administración cotidiana en dosis fraccionadas o en única dosis, según la situación. Si una vez logrado el control inicial de la situación que motivó la indicación de GC se decide mantener el tratamiento, es aconsejable pasar a la administración en días alternos toda vez
que sea posible. No existe un plan óptimo de conversión del tratamiento. Esta deberá ser gradual y ajustada a la tolerancia individual realizándose mediante modificaciones de 25% de la dosis por períodos variables (de pocos
días a semanas). La cantidad que se reduce un día se adiciona al otro, progresivamente, hasta concluir administrando la dosis total de 48 hs en un sólo
día. En el curso de esta conversión
pueden presentarse problemas tales
como que el paciente se sienta muy decaído o presente signos de deprivación
esteroidea el día de menor dosis o de
suspensión de la misma; esto sucede
sobre todo si el intento de cambio ha
sido muy brusco y puede manejarse
regresando durante algunos días al esquema previo, para luego intentar la
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conversión más lentamente. Un esquema de conversión a partir de una dosis
diaria de 40 mg de prednisona sería,
p.ej.: 40/30, 50/20, 60/10. 70/5, 80/0,
con intervalos de días a semanas; luego, podría intentarse una reducción de
la dosis total. Otro problema que puede
acaecer es el rebrote de signos de la
enfermedad de base en el día "sin-corticoides", lo que puede ser muchas veces controlado empleando medicación
complementaria como antiinflamatorios no-esteroideos en la artritis reumatoidea o sulfasalazina en la colitis
ulcerosa.
¿Cómo suspender totalmente un tratamiento glucocorticoideo crónico?. Esta
es una situación que suele provocar
dudas, temores, ansiedad y aprehensión tanto en pacientes como en sus
médicos. Ello es debido a los riesgos
eventuales de tal suspensión: crisis addisoniana, sindrome de deprivación esteroidea o rebrote de la enfermedad de
base. La comprensión, prevención y
manejo de estas situaciones ha quedado delineada en los apartados precedentes. Cabe añadir aquí que no existen recetas especiales para lograr la
suspensión definitiva del tratamiento
esteroideo crónico en forma segura y
sin riesgos para el paciente, pero esto
puede ciertamente lograrse en casi todos los casos a condición de tener paciencia, ser progresivo en las modificaciones y mantener un excelente y comprensivo contacto médico-paciente. No
hay modo de acelerar el proceso de recuperación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y sólo el tiempo y el mantenimiento de dosis de GC bajas, dentro
del rango de lo fisiológico, permitirán
la recuperación gradual de la secreción
endógena de cortisol. Los tratamientos
de estimulación con ACTH para recuperar la atrofia suprarrenal son contraproducentes, pues es imposible ajustar
la dosis de ACTH a rangos fisiológicos
y lo que se induce es una estimulación
excesiva en la producción de cortisol
que mantiene el freno sobre el CRH hipotalámico y el ACTH pituitario, impidiendo la recuperación definitiva del
eje.
Se ha señalado la importancia de un
excelente contacto médico-paciente
para resolver exitosamente la situación
que analizamos. En efecto, es habitual
Tabla 7 - Recomendaciones para el empleo de glucocorticoides.
Modificado de Thorn el al. (37).
1) Estime cuan seria es la enfermedad a tratar y si existen alternativas
terapéuticas
2) Defina tipo de GC a utilizar, dosis y duración prevista del tratamiento
3) Considere la presencia de contraindicaciones: diabetes, osteoporosis,
hipertensión arterial, trastornos psiquiátricos, tuberculosis, ulcus péptico, etc.
4) Cambie, desde que sea posible, a una terapia en dosis única matinal
y en días alternados.
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la presencia de un estado de dependencia psicológica del uso de los corticoides, con temor a la suspensión definitiva de los mismos. Los GC inducen
por una parte un estado de euforia y
por otra, efectos perjudiciales que se
traducen por signos tales como astenia
y debilidad muscular. Los pacientes
tienden a tratar de mejorar esta última
con aumentos de dosis que inducen
una sensación transitoria de bienestar
a costa de la agravación y perpetuación
del cuadro. Suele ser extremadamente
difícil, a veces imposible, romper este
círculo vicioso mediante la mera indicación de la reducción de dosis si ésta
no se acompaña de una explicación
amplia y clara, en términos comprensibles para el paciente, no solamente de
los efectos perjudiciales sino de la fisiopatología del trastorno y del modo
en que se logrará la recuperación. Esta
explicación debe ser continente y asegurar al paciente de que nada grave le
acaecerá por la reducción y suspensión
y que, por el contrario, su situación
mejorará notablemente. Un modo habitual de mantener la seguridad del paciente y su familia es el contacto telefónico y visitas frecuentes al inicio del
plan de reducción; ante toda situación
de mayor temor y exigencia por parte
del paciente se puede incrementar la
dosis transitoriamente, volviendo luego a reducirla al cabo de algunos días.
Una medida útil es el reemplazo de los
GC que reciba el paciente por compuestos naturales de acción corta como la hidrocortisona, que permiten
acelerar la recuperación. Cuando se llega a dosis de mantenimiento por debajo de 30 mg diarios de este preparado
ya no existen riesgos por exceso esteroideo. En todos los casos, los pacientes deberán recibir cobertura anti”stress”, si fuera necesario.
Recomendaciones antes
de iniciar farmacoterapia
glucocorticoidea:
Dados los múltiples inconvenientes que
puede generar el uso de un tratamiento
farmacológico con GC, el médico deberá realizarse cierto número de preguntas, antes de iniciar el mismo. Ellas han
sido resumidas en la Tabla 7. Una vez
iniciado el tratamiento, ciertas medidas
pueden ayudar a minimizar los efectos
negativos. Entre ellas merece citarse: la
eliminación de la dieta de los glúcidos
de absorción rápida y el reparto proporcional de los hidrocarbonados en las
comidas para contrarrestar el efecto
diabetógeno de los GC, la administración de suplementos de calcio, vitamina
D, dieta rica en proteinas y, adicionalmente, el control de todo estado hipogonadal inducido por GC para disminuir
su efecto osteopenizante.
SUMARIO
Como resumen de esta monografía, se
ha sintetizado en los puntos siguientes
los principales aspectos o nociones
que los médicos deberíamos tener presentes para el logro de un uso prudente y juicioso de la terapia esteroidea:
1) La hidrocortisona o cortisol es el glucocorticoide natural producido por la
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corteza adrenal humana. Diversas sustituciones en su molécula inducen cambios en su acción biológica, en general
un aumento de su acción inmunosupresora y antiinflamatoria, con reducción
de su acción mineralocorticoidea.
2) No existe correlación entre vida media plasmática de un GC y vida media
biológica o duración de acción. Asimismo, estos parámetros son variables en
diferentes sujetos.
3) Los GC aumentan el catabolismo
proteico, estimulan la gluconeogénesis
y son diabetógenos, inducen lipólisis y
redistribución de la grasa, son antiinflamatorios e inmunosupresores en dosis
farmacológicas. Interaccionan con el
sistema inmunológico bajo la forma de
un sistema de “feedback”. Son capaces
de inducir supresión no sólo del eje
HHA sino del somatotropo, gonadotropo y tireotropo.
4) El sindrome de Cushing iatrógeno difiere en algunos aspectos del natural y
presenta algunas complicaciones que le
son propias como la necrosis ósea
aséptica, catarata posterior subcapsular
y "pseudotumor cerebrii". Las diferencias individuales en el desarrollo de
efectos secundarios son probablemente debidas a variaciones en el metabolismo de los GC.
5) No se puede establecer con certeza
el tiempo y dosis mínimas necesarias
para producir supresión del eje HHA
con diferentes GC. Dosis mayores al
equivalente de la secreción fisiológica
endógena de cortisol mantenidas más
allá de 1-3 semanas podrían producirla
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y los pacientes necesitarán tratamiento
de cobertura si se ven sometidos a situaciones de “stress”.
6) La administración en dosis única
matinal y la terapia GC en días alternos
son medidas útiles para disminuir los
efectos secundarios, pero no se deben
utilizar en la fase inicial del tratamiento
sino cuando se han logrado resultados,
hay estabilización de la enfermedad de
base y se planea una continuación a largo plazo.
7) Un cuadro de insuficiencia adrenal
aguda puede desarrollarse si se suspende bruscamente un tratamiento crónico, pero es una rara eventualidad.
Más frecuente es observar el sindrome
de deprivación esteroidea, que se desarrolla al disminuir progresivamente la
dosis de GC y que no guarda correlación con el nivel de corticoides circulante.
8) La recuperación del eje HHA luego de
terapia GC crónica puede insumir más
de 1 año y comienza por la restitución
funcional del hipotálamo y la hipófisis,
siguiendo luego las adrenales. Un tratamiento de "estímulo" con ACTH es innecesario y contraproducente. Se debe reducir gradualmente la dosis del GC en
función de la respuesta clínica. Es fundamental un buen contacto médico-paciente.
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