esomeprazol stada comprimidos efg resumen del estudio de

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ESOMEPRAZOL STADA COMPRIMIDOS EFG
RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
OBJETIVO
El Estudio de Bioequivalencia de Esomeprazol STADA se ha realizado siguiendo las Directrices
que la Unión Europea recomienda para demostrar que el medicamento es intercambiable con el
producto de referencia Nexium Mups®, de AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. El estudio
completo(1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de
Esomeprazol STADA comprimidos gastrorresistentes EFG.
MATERIAL Y MÉTODOS
Esomeprazol STADA comprimidos gastrorresistentes EFG, en las dosis de 20 y 40 mg son
Medicamentos Genéricos autorizados por la AEMPS en Enero de 2011, con la categoría de EFG,
de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de
garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios).
Para concluir la bioequivalencia de Esomeprazol STADA frente al innovador, se realizaron tres
estudios, uno a dosis única en ayunas (1), otro a dosis única tras ingestión de alimentos (1) y el
tercero a dosis múltiples en ayunas(1).
Los estudios de bioequivalencia, se llevaron a cabo en las instalaciones de Ranbaxy Laboratories
Ltd., siguiendo las directrices que la UE recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las
normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. Los estudios se llevaron
a cabo tras el dictamen favorable de un Comité Ético independiente.
Los estudios de bioequivalencia se han realizado con la mayor de las dosis, de 40 mg, al cumplir
la formulación de 20 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea de
Medicamentos(2). Estas condiciones son las siguientes: tener el mismo perfil de disolución,
comportamiento lineal en el rango de dosificación terapéutico y misma composición cualitativa y
cuantitativa de excipientes manteniendo la proporcionalidad de los mismos.
Estudio a dosis única en ayunas:
Las características del estudio fueron las siguientes:
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento de ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
36 voluntarios varones sanos.
Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) y
aleatorizado a dosis única en ayunas.
Nexium® 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia,
comercializado en España como Nexium Mups® 40 mg
comprimidos gastrorresistentes.
Esomeprazol
STADA
40
mg
comprimidos
gastrorresistentes EFG.
Administración única en ayunas de un comprimido del
medicamento de ensayo y del medicamento de referencia
por vía oral.
7 días entre periodos.
18 horas por periodo.
Nº de muestras por voluntario:
30 muestras por periodo.
Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos:
Las características del estudio fueron las siguientes:
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento de ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
69 voluntarios varones sanos.
Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) y
aleatorizado a dosis única tras la ingestión de alimentos.
Nexium® 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia,
comercializado en España como Nexium Mups® 40 mg
comprimidos gastrorresistentes.
Esomeprazol
STADA
40
mg
comprimidos
gastrorresistentes EFG.
Administración única tras la ingestión de alimentos de un
comprimido del medicamento de ensayo y del medicamento
de referencia por vía oral.
8 días entre periodos.
48 horas por periodo.
34 muestras por periodo.
Estudio a dosis múltiples en ayunas:
Las características del estudio fueron las siguientes:
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Medicamento de ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
30 voluntarios varones sanos.
Abierto, cruzado (con dos secuencias y dos periodos) y
aleatorizado a dosis múltiples en ayunas.
Nexium® 40 mg Tablets de AstaZeneca AB, Suecia,
comercializado en España como Nexium Mups® 40 mg
comprimidos gastrorresistentes.
Esomeprazol
STADA
40
mg
comprimidos
gastrorresistentes EFG.
Administración vía oral de un comprimido conteniendo 40
mg de esomeprazol durante 7 días en ayunas.
7 días entre periodos.
Antes de cada administración (del 1º al 7º día) y durante 24
horas el 7º día.
38 muestras por periodo.
RESULTADOS
1.
Análisis farmacocinético:
El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de
esomeprazol en plasma. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros
farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC0-t, AUC0-∞ y
Cmax en el estudio a dosis única y (AUC0-τ)ss, [Cmáx]ss y T máx en el estudio a dosis múltiple). La
determinación de esomeprazol en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en las
instalaciones del laboratorio analítico de Ranbaxy Laboratories Ltd. utilizándose una metódica
analítica validada de HPLC/MS.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como media
aritmética ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados
para cada voluntario.
Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas
AUC0- (ng·h/ml)
AUC0-t (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
Esomeprazol STADA
comprimidos
4615,792 ± 2108,85
4577,177 ± 2097,76
1373,093 ± 474,36
Nexium Mups®
4529,472 + 1870,64
4383,131 ± 1955,75
1449,254 ± 449,64
Medicamento
Tabla 2. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos
AUC0- (ng·h/ml)
AUC0-t (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
Esomeprazol STADA
comprimidos
3501,910 + 2539,87
3427,172 + 2515,12
911,705 + 452,03
Nexium Mups®
3292,524 + 2518,89
3257,566 + 2504,48
898,148 + 483,31
Medicamento
Tabla 3. Estudio a dosis múltiples en ayunas
Medicamento
(AUC0-τ)ss (ng·h/ml)
[Cmax]ss (ng/ml)
Tmax (h)
Esomeprazol STADA
comprimidos
7466,422 + 2163,21
2045,594 ± 393,85
146,150 + 0,62
Nexium Mups®
7673,916 ± 2175,76
2173,623 ± 348,47
145,833 ± 0,71
En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos
a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de esomeprazol para la formulación de
referencia (Nexium Mups® 40 mg comprimidos gastrorresistentes) y la de ensayo (Esomeprazol
STADA 40 mg comprimidos gastrorresistentes).
Concentración plasmática media
de esomeprazol (ng/mL)
Figura 1. Estudio a dosis única en ayunas
Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos
Nexium Mups® 40 mg comprimidos
Tiempo (h)
Concentración plasmática media
de esomeprazol (ng/mL)
Figura 2. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos
Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos
Nexium Mups® 40 mg comprimidos
Tiempo (h)
Concentración plasmática media
de esomeprazol (ng/mL)
Figura 3. Estudio a dosis múltiples en ayunas
Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos
Nexium Mups® 40 mg comprimidos
Tiempo (h)
2. Análisis estadístico
El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el
análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos de esomeprazol, transformados
logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la
bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos
logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%).
Los resultados obtenidos se expresan en la Tablas 4, 5 y 6:
Tabla 4. Estudio a dosis única en ayunas
Parámetros
Intervalo
aceptado (%)
Intervalo obtenido (%)
Ln(AUC0-)
Ln(AUC0-t)
Ln(Cmax)
80-125
80-125
80-125
102,18 (96,13 – 108,62)
103,34 (96,94 – 110,16)
93,89 (85,36 – 103,27)
Tabla 5. Estudio a dosis única tras ingestión de alimentos
Parámetros
Intervalo
aceptado (%)
Intervalo obtenido (%)
Ln(AUC0-)
Ln(AUC0-t)
Ln(Cmax)
80-125
80-125
80-125
108,31 (100,89 – 116,27)
108,65 (101,18 – 116,67)
104, 13 (95,34 – 113,72)
Tabla 6. Estudio a dosis múltiples en ayunas
Parámetros
Intervalo
aceptado (%)
Intervalo obtenido (%)
Ln (AUC0-τ)ss
Ln[Cmax]ss
80-125
80-125
96,97 (92,49 – 101,66)
94,14 (90,95 – 97,43)
CONCLUSIONES
El estudio de bioequivalencia realizado para Esomeprazol STADA 40 mg comprimidos EFG
frente a Nexium Mups® 40 mg comprimidos pone de manifiesto que los resultados de los
parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de
esomeprazol, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para
concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones.
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Esomeprazol STADA comprimidos
gaastrorresistentes EFG y Nexium Mups® comprimidos gastrorresistentes son
medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y
seguridad terapéutica.
Referencias:
(1)
“An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence,
single-dose, crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesium
tablets 40 mg of Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium® tablets 40 mg
(containing esomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited in healthy,
adult, male, human, subjects under fasting condition.”
“An open label, balanced, randomized, two-treatment, two period, two- sequence,
single-dose, crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesium 40
mg tablets of Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium® tablets (containing
esomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited in healthy, adult,
male, human, subjects under fed conditions”.
“An open label, balanced, randomized, two-treatment, two-period, two-sequence,
crossover, bioequivalence study comparing esomeprazole magnesium 40 mg tablets
of Ranbaxy Laboratories Limited with Nexium® 40 mg tablets (containing
esomeprazole magnesium 40 mg) of AstraZeneca UK, Limited after multiple dose
administration at steady state in healthy, adult, male, human, subjects under fasting
conditions”.
Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro.
(2)
Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence.
CPMP/EWP/QWP/1401/98.
Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II
(pharmacokinetic and clinical evaluation). CPMP/EWP/280/96.
Glosario:
AUC0-t:
(AUC0-τ)ss:
AUC0-:
Cmáx:
[Cmáx]ss:
Tmáx:
ANOVA:
HPLC-MS:
IC:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de
extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.
Área bajo la curva de concentración plasmática frente el tiempo, para un
intervalo de dosis en el estado estacionario.
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde
el último tiempo de extracción disponible.
Concentración plasmática máxima.
Concentración plasmática máxima, en el estado estacionario.
Tiempo al que se alcanza la concentración plasmática máxima.
Análisis de la Varianza.
Cromatografía líquida de alta resolución - espectrometría de masas
Intervalo de confianza.