Continuación y bibliografía

Capítulo 235 Zigomicosis (mucormicosis) & e235-1
Esta clase se subdivide en 2 órdenes, Mucorales y Entomophthorales, y ambos contienen patógenos humanos. El término mucormicosis se refiere sólo a las infecciones producidas por Mucorales, que
incluye a los géneros Absidia, Apophysomyceae, Mucor, Rhizomucor
y Rhizopus, y constituyen las causas más frecuentes de zigomicosis en
humanos. Las infecciones producidas por los géneros Cunninghamella, Saksenaea y Cokeromyces se observan con menos frecuencia. La
enfermedad producida por Mucorales en el ser humano se caracteriza
por una evolución rápida, necrosis tisular e invasión de los vasos
sanguíneos, además de la infección subcutánea. Estas infecciones son
mucho más agudas y fulminantes en los enfermos debilitados. Los
géneros del orden Entomophthorales que producen infección en el
ser humano son Conidiobolus y Basidiobolus. De forma característica, estos agentes producen infecciones indolentes subcutáneas o de
los senos paranasales en personas inmunocompetentes.
EPIDEMIOLOGÍA
La zigomicosis es ante todo una enfermedad de personas con enfermedades subyacentes que alteran la inmunidad del huésped. Entre
los factores predisponentes se encuentran la diabetes, neoplasias
malignas hematológicas, acidosis persistente, tratamiento con esteroides o con deferoxamina, trasplante de órganos, prematuridad y,
con menor frecuencia, SIDA. Los hongos patógenos para los humanos crecen en casi todos los medios de cultivo con una base de
carbohidratos y son capaces de hacerlo a temperaturas por encima
de 37 C. La acidosis disminuye la capacidad fagocítica y quimiotáctica de los neutrófilos a la vez que aumenta la disponibilidad
de hierro libre no ligado. El hierro ligado a deferoxamina puede ser
utilizado también por el hongo para estimular su crecimiento.
PATOGENIA
Los macrófagos y los neutrófilos constituyen la principal defensa
del huésped frente a Zygomycetes y a otros hongos filamentosos, y
proporcionan una inmunidad prácticamente completa frente a ellos
a través de la fagocitosis y de la destrucción oxidativa de sus esporas. Esto podría explicar la predilección de las zigomicosis por
pacientes con neutropenia o disfunción de los neutrófilos. La vía
principal de infección por zigomicetos es la inhalación de esporas
presentes en el medio ambiente. En las personas inmunodeprimidas,
si los macrófagos no eliminan las esporas terminarán germinando
para producir hifas, lo que lleva a invasión local y destrucción
tisular. La adquisición de la infección por vía cutánea o subcutánea puede llevar a la producción de zigomicosis en estas localizaciones. La ingesta de bebidas o alimentos contaminados se ha relacionado con la producción de enfermedad gastrointestinal.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
No existen signos o síntomas específicos de las zigomicosis. Pueden
manifestarse mediante una diversidad de síndromes clínicos, como
enfermedad sinusal/rinocerebral, pulmonar, gastrointestinal, diseminada, o cutánea/subcutánea.
La infección sinusal y rinocerebral es la forma más frecuente de
zigomicosis y afecta principalmente a personas con diabetes mellitus o con inmunodepresión. La infección se origina de forma característica en los senos paranasales. Los síntomas iniciales son compatibles con sinusitis, como cefalea, dolor retroorbitario, fiebre y
rinorrea. La infección puede evolucionar rápidamente o ser lentamente progresiva. Al inicio de la enfermedad, puede aparecer un
compromiso orbitario, que se manifiesta como edema periorbitario,
proptosis, ptosis y oftalmoplejía. Con frecuencia, la secreción nasal tiene un aspecto oscuro y sanguinolento; la exploración de la
mucosa nasal revela áreas negras y necróticas. Es frecuente la
extensión más allá de las fosas nasales, hasta invadir la boca. Los
tejidos afectados se vuelven rojos, a continuación violáceos y después negros, a medida que se desarrolla una trombosis vascular y
necrosis tisular. Es frecuente la afectación ósea como resultado de la
presión ejercida desde tejidos adyacentes o por invasión directa e
infarto del hueso. Una sinusitis paranasal destructiva con extensión
intracraneal puede ser diagnosticada mediante TC o RM. Se han
descrito casos complicados con trombosis del seno cavernoso y de
la arteria carótida interna. En pacientes con infección rinocerebral
pueden producirse abscesos cerebrales por extensión directa desde
las fosas nasales y los senos, habitualmente hacia los lóbulos frontal
o frontotemporal. En pacientes con enfermedad diseminada, los
abscesos pueden afectar al lóbulo occipital o al tronco del encéfalo.
La zigomicosis pulmonar suele afectar a pacientes con neutropenia intensa y se caracteriza por fiebre, taquipnea y tos productiva,
con dolor torácico de carácter pleurítico y hemoptisis. Se observa
una amplia gama de signos radiológicos, como nódulos pulmonares
solitarios, consolidación segmentaria o lobar, y cambios cavitarios
y bronconeumónicos.
La zigomicosis gastrointestinal es poco frecuente. Puede ser bien
una complicación de la enfermedad diseminada, bien una infección
intestinal aislada en niños diabéticos, inmunodeprimidos, o malnutridos, o en lactantes prematuros. Puede haber dolor y distensión
abdominales, hematemesis, hematoquecia o melenas. No es infrecuente observar perforaciones gástricas o intestinales.
La zigomicosis diseminada conlleva una mortalidad muy elevada,
especialmente entre las personas inmunodeprimidas. La afectación
pulmonar es la más frecuente, pero puede originarse desde cualquiera
de los puntos primarios de infección.
La zigomicosis cutánea y de los tejidos blandos puede complicar
la evolución de quemaduras o heridas quirúrgicas. Se ha descrito
un brote entre niños prematuros como consecuencia del empleo de
depresores linguales de madera contaminados para inmovilizar las
extremidades. La enfermedad cutánea primaria puede ser localmente invasiva, progresando a través de todas las capas tisulares
incluido el músculo, la fascia y el hueso. También puede producirse
una fascitis necrosante. La infección se presenta como una pápula
eritematosa que se ulcera, dejando un área central negra y necrótica.
Las lesiones cutáneas son dolorosas y los enfermos afectados pueden
mostrarse febriles. Las lesiones cutáneas de causa hematógena tienden a ser nodulares, con una mínima destrucción de la epidermis.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en la identificación morfológica directa de
los elementos del hongo y en el aislamiento de Zygomycetes en
cultivo o por identificación histológica en muestras obtenidas de
zonas presuntamente involucradas. Para identificar el hongo por
microscopía directa a partir de raspados, esputos y exudados, se
recomienda la utilización de blanco calcoflúor o de hidróxido
potásico al 10% y tinta Parker. Para la demostración de los elementos fúngicos en las biopsias de pulmón y de otros tejidos, se recomienda el uso de tinciones específicas para hongos. Con la tinción
de metenamina argéntica de Gomori o con hematoxilina y eosina,
los Mucorales muestran hifas anchas (5-25 mm de diámetro) de
pared delgada, raramente tabicadas, con bifurcación irregular formando ángulos rectos. Debido a su estructura con pared fina y a la
falta de una tabicación regular, suelen tener un aspecto retorcido,
colapsado o plegado. El angiotropismo es un signo característico de
las zigomicosis. Estos hongos pueden cultivarse en medios habituales de laboratorio a partir de muestras de esputo, líquido de lavado
broncoalveolar, lesiones cutáneas, o material de biopsia. Sin embargo, los Mucorales aparecen a menudo como contaminantes en
los medios de cultivo. Las pruebas serológicas para la mucormicosis
carecen de utilidad clínica. La reacción en cadena de la polimerasa
cuantitativa en tiempo real dirigida al gen del ARNr 28S se ha
evaluado en un modelo de zigomicosis pulmonar experimental en
conejos y muestra resultados prometedores como prueba diagnóstica rápida, sensible y específica.
TRATAMIENTO
Cualquiera de las formas de la enfermedad puede ser agresiva y
difícil de tratar, presentando una mortalidad elevada. El tratamiento óptimo de la zigomicosis en niños requiere un diagnóstico
e235-2 & Parte XVII Enfermedades infecciosas
precoz y la pronta instauración de farmacoterapia, combinada con
un desbridamiento quirúrgico amplio de todos los tejidos desvitalizados. La corrección de la patología subyacente, si es posible, representa un componente esencial del tratamiento. Se recomienda el
uso del factor estimulante de las colonias de granulocitos o del factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos para
revertir la inmunosupresión, junto con los fármacos antifúngicos.
La anfotericina B desoxicolato (1-1,5 mg/kg/día hasta una dosis
total de 70 mg/kg o de 3-4 g durante varias semanas) o de anfotericina B en complejo lipídico han tenido éxito en el tratamiento de
esta infección. La publicación de casos aislados sugiere que dosis
totales más elevadas de anfotericina B en complejo lipídico (1520 mg/kg/día) obtienen mejores resultados en las infecciones invasivas. Las enfermedades pulmonares y cutáneas se han tratado con
éxito con dosis intermedias de anfotericina B (30 mg/kg dosis total).
Varios estudios de vigilancia epidemiológica en Estados Unidos
sugieren una asociación entre el uso de profilaxis con voriconazol y
la aparición de zigomicosis en enfermos trasplantados, lo que podría
significar un aumento de la supervivencia de los enfermos o una
selección de los microorganismos más resistentes. El voriconazol es
inactivo contra los Zygomycetes. El posaconazol parece ser activo
contra la mayoría de los Zygomycetes, tanto in vitro como in vivo y,
junto a la cirugía, se ha asociado a respuestas clínicas muy favorables
y constituye un agente terapéutico prometedor para la mucormicosis.
La caspofungina presenta una actividad in vitro muy limitada o nula
frente a los Zygomycetes; sin embargo, cuando se combina con
anfotericina en complejo lipídico, ha resultado ser más activa que
ésta última sola o que la caspofungina sola para el tratamiento de la
zigomicosis experimental en ratones diabéticos. Se ha demostrado
que la caspofungina expone el b-glucano de la pared celular de Rhizopus, lo que aumenta la actividad de los neutrófilos. El oxígeno
hiperbárico se ha usado de forma esporádica como tratamiento adyuvante, y la quelación del hierro con deferasirox se ha probado como
tratamiento de rescate en la mucormicosis refractaria.
BIBLIOGRAFÍA
Diekema DJ, Messer SA, Hollis RJ, et al: Activities of caspofungin, itraconazole, posaconazole, ravuconazole, voriconazole and amphotericin B
against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi, J Clin Microbiol
41:3623-3626, 2003.
Garcia-Diaz JB, Palau L, Pankey GA: Resolution of rhinocerebral zygomycosis associated with adjuvant administration of granulocytemacrophage colony-stimulating factor, Clin Infect Dis 32: 145-150,
2001.
Gonzalez CE, Rinaldi MG, Sugar AM: Zygomycosis, Infect Dis Clin
North Am 16(4):895-914, 2002.
Greenberg RN, Mullane K, van Burik JA, et al: Posaconazole as salvage
therapy for zygomycosis, Antimicrob Agents Chemother 50:126-133,
2006.
John BV, Chamilos G, Kontoyiannis DP: Hyperbaric oxygen as an adjunctive treatment for zygomycosis, Clin Microbiol Infect 11:515-517,
2005.
Kasai M, Harrington SM, Francesconi A, et al: Detection of a molecular
biomarker for zygomycetes by quantitative PCR assays of plasma,
bronchoalveolar lavage, and lung tissue in a rabbit model of experimental pulmonary zygomycosis, J Clin Microbiol 46(11):3690-3702,
2008.
Lamaris GA, Lewis RE, Chamilos G, et al: Caspofungin-mediated
b-glucan unmasking and enhancement of human polymorphonuclear neutrophil activity against Aspergillus and non-Aspergillus
molds, J Infect Dis 198(2):186-192, 2008.
Marty FM, Cosimi LA, Baden LR: Breakthrough zygomycosis after
voriconazole treatment in recipients of hematopoietic stem-cell
transplants, N Engl J Med 350:950-952, 2004.
Reed C, Bryant R, Ibrahim AS, et al: Combination polyene-caspofungin
treatment of rhino-orbital-cerebral mucormycosis, Clin Infect Dis
47(3):364-371, 2008.
Reed C, Ibrahim A, Edwards JE, et al: Deferasirox, an iron chelating
agent as salvage therapy for rhinocerebral mucormycosis, Antimicrob
Agents Chemother 50(11):3968-3969, 2006.
Ribes JA, Vanover-Sams CL, Baker DJ: Zygomycetes in human disease,
Clin Microbiol Rev 13:236-301, 2000.
Spellberg B, Fu Y, Edwards JE, et al: Combination therapy with amphotericin B lipid complex and caspofungin acetate of disseminated
zygomycosis in diabetic ketoacidotic mice, Antimicrob Agents
Chemother 49:830-832, 2005.
Tobin AM, Arango M, Fernandez D, Restrepo A: Mucormycosis
(zygomycosis) in a heart–kidney transplant recipient: recovery after
posaconazole therapy, Clin Infect Dis 36:1488-1491, 2003.
Walsh TJ, Antachopoulos C: New agents for invasive mycoses in children, Curr Opin Pediatr 17:78-87, 2005.
Wiley JM, Seibel NL, Walsh TJ: Efficacy and safety of amphotericin
lipid complex in 548 children with invasive fungal infections, Pediatr
Infect Dis J 24:167-174, 2005.