Neuroimagen de la reorganización cortical en pacientes con lesión

Neuroimagen de la reorganización cortical en pacientes con lesión

ARTICULO DE REVISIÓN Neuroimagen de la reorganización cortical
en pacientes con lesión medular
M.O.Lima,1 F.P.Lima,1 M.T.Pacheco,1 P.G.Lucareli,2­3 J.A.Lucareli,2 C.M.Batista,1
J.C.Cogo,1 N.Bargalló,4 C.Falcon4
1Universidade do Vale do Paraíba, Instituto de Pesquisa e Desenvolvimento IP&D. Brasil
2Universidade Paulista, SP. Brasil.
3Centro Universitário São Camilo, SP. Brasil.
4Universtitat de Barcelona, Hospital Clínic Barcelona. IDIBAPS. España.
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Resumen
Introducción: Las lesiones en la médula espinal provocan una desconexión aferente y eferente con el
córtex supraespinal generando déficits neurológicos. Muchos estudios han demostrado, por medio de
técnicas de imagen, que ocurre un mecanismo de neuroplasticidad después de la aplicación de
tratamientos en pacientes con lesión en la médula espinal. Objetivo: La propuesta del trabajo fue hacer
una revisión bibliográfica acerca de las formas de tratamiento aplicados después de una lesión en la
médula espinal, estudiando la neuroplasticidad y reorganización sensoriomotora, observando cómo las
estructuras supraespinales reaccionan ante esos tratamientos según técnicas de neuroimagen como
resonancia magnética funcional (RMf). Desarrollo: Tratamientos como trasplante de células, anticuerpos
contra inhibidores de mielina o contra antagonistas de esos receptores, métodos de reconstrucción
quirúrgica y rehabilitación motora pueden compensar la pérdida de función después de una lesión en la
médula espinal. Esa mejoría es caracterizada por el cambio de la activación cortical. Conclusión: Se
concluye que los tratamientos usados actualmente han producido buenos resultados en cuanto a la
reorganización sensoriomotora en pacientes con lesión en la médula espinal. La RMf es una técnica
valiosa para estudiar los cambios cerebrales.
Palabras clave: Imagen de resonancia magnética funcional (RMf), Lesión de la médula espinal, Plasticidad
cortical, Rehabilitación, Reorganización cortical.
Abstract
Introduction: Spinal cord injury promotes an afferent and efferent disconnection from the cortex causing
neurologic deficits. Many imaging studies have shown that neuroplasticity occurs after effective treatments
in patients with spinal cord injury. Objective: The purpose of the study was to make a bibliographic review
of the treatments applied after spinal cord injury, studying neuroplasticity and how supraespinal structures
react to these treatments as shown by neuroimaging tools such as functional magnetic resonance imaging
(fMRI). Development: Treatments including cell transplantation, antibodies against myelin inhibitors or
against antagonists of their receptors, surgical rebuilding methods and motor rehabilitation, can compensate
the loss of function of the areas with injury. This improvement is characterized by cortical activation
changes. Conclusion: We conclude that the treatments currently used produce good results in relation to
the sensorimotor reorganization in patients with spinal cord injury. fMRI is a valuable tool for the study of
cerebral changes in spinal injury.
Key words: Functional magnetic resonance imaging, Spinal cord injury, Cortical plasticity, Rehabilitation,
Cortical reorganization.
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Introducción
La lesión en la médula espinal (LME) conlleva daños motores y sensitivos a los pacientes1 además de
alteraciones autónomas y emocionales.2
Esos déficits neurológicos después de una LME ocurren debido a una interrupción de los caminos
sensoriales aferentes y eferentes motores entre las partes del cuerpo y las estructuras corticales y
subcorticales. Eso provoca una desconexión de las áreas sensorio­motoras preservadas y sus mandos
motores eferentes no reciben una apropiada retroalimentación aferente.3 Algunos estudios han
demostrado que el cerebro adulto es capaz de una reorganización extensiva del Sistema Nervioso Central
(SNC) y Sistema Nervioso Periférico (SNP).3
Los aspectos más importantes de la plasticidad cerebral están en el potencial de cambio que puede ser
explotado durante el desarrollo y madurez por circunstancias anormales en las que se desconecta de la
condición normal.4,5
Actualmente pueden ser utilizadas diversas técnicas de neuroimagen para identificar los daños causados
por una lesión medular y evolución de la enfermedad 5, como resonancia magnética funcional (RMf),
magnetoencefalografía (MEG), tomografía computarizada (TC),6 electroencefalografía de alta densidad
(HD­EEG) y tomografía por emisión de positrones (PET).5,7 La integración de datos obtenidos con
diversas técnicas de neuroimagen permite una identificación coherente de funciones complejas del cerebro
humano.5
La RMf es una excelente herramienta para identificar cambios cerebrales en respuesta a un tratamiento8 y
ha sido ampliamente utilizada en investigaciones con ratones y humanos con LME.9,10
El objetivo de ese trabajo fue verificar, a través de una revisión bibliográfica, las formas de tratamiento
aplicados después de una LME estudiando la neuroplasticidad y reorganización sensorio motora,
observando cómo las estructuras supraespinales reaccionan ante esos tratamientos mediante a técnicas
de imagen.
Metodología
Fue hecha una revisión bibliográfica en el periodo comprendido entre agosto de 2006 y enero de 2008, en
las bases de datos de la Pubmed y Web of Science (ISI), acerca de la plasticidad cortical e sensorio­
motora después de una LME, identificadas por técnica de resonancia magnética.
Revisión bibliográfica
La RMf es una técnica no invasiva basada en la imagen de resonancia magnética que permite la
visualización de los cambios plásticos cerebrales después de LME.11­16
La integración de la información funcional y anatómica suministra informaciones entre la actividad del
cerebro y los lugares anatómicos donde ocurre, permitiendo la caracterización de la actividad fisiológica del
área cortical, además de la reorganización plástica de las áreas cerebrales en condiciones normales y
patológicas.5
La RMf después de LME es una técnica valiosa para evaluar la efectividad de un tratamiento. En ratones,
la monitorización de diferentes sistemas sensoriales y motores después de una lesión suministra datos
valiosos para investigaciones.17
La detección de los déficits neurológicos por la RMf determina el grado de severidad de la lesión y el
pronóstico funcional del paciente después de una LME.6,18
En estudios hechos por Kirshblum et al (1998),19 por ejemplo, se verificó que si una hemorragia o
segmentos extensivos de edema medular están presentes en imágenes de resonancia magnética,
posiblemente el paciente tendrá peor recuperación de la función motora en comparación con pacientes sin
lesiones hemorrágicas. Según el autor, la hemorragia está relacionada con un pronóstico malo para la
función motora debajo del nivel de la lesión. Una imagen sin anormalidad se correlaciona con un buen
pronóstico motor.
Existe una amplia evidencia que sugiere que después de una lesión, ocurren cambios plásticos en el
cerebro para compensar la pérdida de función de las áreas con lesión.20,21 Estudios hechos por Green et
al (1998)22 relacionan el aumento de la activación cortical con la mejoría de las funciones motoras. Sin
embargo, para algunos autores esos cambios plásticos no son siempre benéficos y no significa
necesariamente una mejoría o restitución de la función motora.23
Curt et al (2002),3 Bruehlmeier et al (1998)24; Cohen et al (1991)25 relatan que estudios con pacientes
parapléjicos mostraron un aumento de las representaciones corticales de los músculos no afectados
durante la realización de actos motores específicos. Según Curt et al (2002),3 el extenso cambio de la
activación en la representación cortical y subcortical de músculos no afectados después de LME son
provenientes de daños neurales distantes que afectaron la función de todo SNC, o sea, el déficit
neurológico de las partes del cuerpo comprometidos puede inducir modificaciones en la representación de
los miembros no afectados.
Ese proceso de reorganización de las representaciones somatosensoriales corticales también pudo ser
vista en pacientes con sensaciones fantasmas referidas después de LME.26
Plasticidad cerebral después de LME
De acuerdo con Wolpaw (2007),27 durante toda la vida normal la plasticidad ocurre tanto en la médula
como en el cerebro. La plasticidad de la médula espinal puede ocurrir en conexiones sinápticas a través de
varios mecanismos, contribuyendo al control de los patrones de locomoción y la retirada refleja ante el
dolor. La plasticidad tiene la función en la adquisición y mantenimiento de nuevas habilidades motoras y en
la compensación para cambios centrales y periféricos debidos a la edad del sujeto y a las lesiones
traumáticas o enfermedad. Para Lotze et al (1999),28 la reorganización motora después de una LME
probablemente ocurre solamente en el nivel cortical y no espinal.
La plasticidad puede ser inducida por diversas formas de tratamiento en las LME, parálisis cerebral y otros
desórdenes motores,27 pudiendo también ocurrir de forma espontánea.29 Gulino et al (2007)29verificaron
que hubo una recuperación espontánea de la locomoción después de una hemisección de la médula de
ratones adultos y que esa función puede haber sido modulada por la plasticidad sináptica.
Estudios referentes a los componentes químicos involucrados en los cambios en la función corticoespinal
en seis pacientes con LME revelaron, después de la espectroscopía por resonancia magnética, que el nivel
de N­acetil­aspartato (NAA) en relación al nivel de creatina (NAA/Cr) estaba aumentado en el córtex motor
de los pacientes comparado con el grupo control. Eso puede estar relacionado con la mejoría de la función
motora de los pacientes.30
Investigaciones en ratones apuntaron también otras diferencias en la representación cortical entre grupos
con LME y el grupo control. La estimulación eléctrica del córtex después de la lesión produjo una activación
extensiva del córtex ipsilateral, tálamo, hipocampo y putamen caudado, comparado con el grupo control
que presentó una activación restricta al córtex somatosensorial contralateral, lo que sugiere que después
de la LME, ocurre una extensiva reorganización cerebral.31
Representación cortical después de movimientos imaginados y ejecutados
Algunos estudios sugieren que imágenes y ejecuciones de actos motores pueden tener posibles funciones
del feed­back somestésico en la supresión de la salida motora cortical requerida durante el movimiento. A
través del RMf, fue visto que en una población sana ocurre una fuerte actividad en las áreas corticales
motoras primarias y no­primarias y regiones subcorticales durante la ejecución de movimientos del pie. En
pacientes parapléjicos, el córtex motor primario también puede ser constantemente activado, así como
durante la ejecución de movimientos por el grupo control.32
De acuerdo con Sabbah et al (2002),33 la solicitud de un acto motor a pacientes con LME influencia en la
reorganización cortical local incluso varios años después de la lesión. Investigaciones realizadas por esos
autores con nueve pacientes con LME entre los niveles T6 y L1 mostraron a través del RMf que la
activación en las redes corticales asociadas a los miembros inferiores puede ser generada por la tentativa
de mover o imaginar mentalmente esos movimientos. O sea, ocurre una activación de las áreas corticales
involucradass en el control motor (ex: córtex sensoriomotor primario, regiones pre­motoras y área motora
suplementaria).
Cramer et al (2005)34 relatan que en los pacientes con LME considerables características de la función del
sistema del motor del cerebro están intactas. Sin embargo, existen patrones de activación anormales,
como activación reducida en el córtex sensoriomotor, el aumento de la actividad pálido­tálamo­cortical
durante la tentativa de movimiento y procesamiento anormal del córtex sensoriomotor primario durante el
movimiento imaginado.
Tratamientos que pueden producir reorganización cortical
Muchos tratamientos pueden tener un papel importante para un resultado clínicamente significativo en los
protocolos de tratamiento de la LME. Investigaciones realizadas durante las dos últimas décadas sugieren
que pueden ser desarrollados diversos protocolos clínicos en el tratamiento de la LME que produzcan una
regeneración axonal del SNC lesionado.35 Esos tratamientos incluyen trasplante de células,36­39 uso de
substancias que promueven la reparación y regeneración de la LME,40,41anticuerpos contra inhibidores de
mielina o contra antagonista de esos receptores,35,42,43 métodos de reconstrucción quirúrgica,39,44 y
rehabilitación motora,45,46 conforme aparece en la tabla 1.
Trasplantes de células
Algunos tipos de trasplantes han sido estudiados. Sin embargo, todavía se encuentran controversias sobre
la eficacia y riesgos de esos procedimientos invasivos después de una LME.
El trasplante de células madre dentro de la médula espinal puede producir una mejoría funcional, según
estudios hechos en primates sometidos a la cirugía nueve días después de una contusión en la médula
espinal. Después del trasplante, no fueron observadas complicaciones como hemorragia, edema y
formación de cavidad.38
Tampoco fueron observadas en las imágenes de resonancia magnética otras patologías como tumores
ópticos gliares, tumor del tipo masa, hemorragias, edemas, infección o interrupción de la estructura neural
en el área trasplantada en pacientes con LME completa y incompleta después del trasplante de células
olfatorias.36
Sin embargo, según Dobkin et al (2006)37 la seguridad y eficacia del trasplante de células son aún
dudosas. Algunos pacientes que recibieron trasplante de células madre tuvieron serias complicaciones
como meningitis un año después del trasplante. Los autores percibieron además de eso, cambios físicos
como hipotonía e incapacidad funcional, además de alteraciones autónomas en algunos de los pacientes
sometidos al tratamiento.
Técnicas quirúrgicas
Perani et al (2001),44 relatan que el cerebro del mamífero adulto tiene la capacidad de reorganizar sus
conexiones neurales en respuesta a las lesiones o modificaciones del SNC y SNP. En estudios realizados
en pacientes parapléjicos fue verificado, a través de la RMf, la eficacia del trasplante quirúrgico del nervio
ulnar al músculo cuádriceps ipsilateral. Fue observada la activación de la representación del muslo en el
córtex sensoriomotor, lo que sugiere que la recuperación de los mapas funcionales de los miembros
inferiores puede ser lograda por la restauración periférica de las vías somatosensoriales.
Otra estrategia de tratamiento que puede promover una regeneración del axón después de LME es inducir
una restitución del tejido a través de aplicaciones subcutáneas. De acuerdo con Fraidakis et al
(2004),35 no solamente en paraplejía total aguda, sino también en la crónica puede ser revertida en un
grado moderado en ratones con déficit de función motora, esto es, parcialmente revertida después de la
aplicación de la técnica. El autor considera también que no es probable que algunas estrategias de
tratamiento sean suficientes para revertir todas las consecuencias de la LME.
Inducción del proceso de reorganización cortical con substancias específicas
La recuperación de una LME puede ser muy restringida debido a las proteínas inhibidoras de mielina, como
Nogo­A. En otras palabras, esta proteína inhibe la regeneración axonal después de una lesión.43,47 En
una investigación realizada por Liebscher et al (2005),43 se utilizaron dos anticuerpos neutralizadores
contra Nogo­A para verificar la regeneración de la recuperación axonal después de LME a nivel T8 a través
de evaluaciones de las funciones sensorio­motoras en ratones. Después de la inyección de anti­ Nogo­A,
durante dos semanas, fue observada una mejoría de la función motora de los animales. Además de esto,
los datos histológicos mostraron el aumento de la regeneración de los axones corticoespinales. La RMf
también reveló respuestas corticales significativas después del tratamiento, lo que demuestra que la
neutralización del inhibidor Nogo­A conduce al aumento de la regeneración y la reorganización del SNC
lesionado y a la mejoría de la recuperación de funciones comprometidas.
La reorganización cerebral también puede ser inducida por la neurotrofina NT3. De acuerdo con Morís &
Vega, 200348 los factores neutróficos regulan la supervivencia neuronal y la plasticidad la del sistema
nervoso. Esas moléculas promovieran una extensiva activación de las estructuras cerebrales incluyendo
córtex contralateral, tálamo, putamen caudado, hipocampo y substancia gris peridural en ratones con LME
comparados con ratones tratados solo con salina, según imágenes de RMf.42
Barrit et al (2006)41 relataron que los proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPGs por sus siglas en
inglés) también promueven una plasticidad cerebral y posteriormente una mejoría funcional en pacientes
con LME.
Otras células que actúan directamente contra el antígeno de proteína básica de mielina (MBP) en el SNC,
las células T anti inmune, producen la recuperación de la LME, no sólo por el propio trasplante de esas
células, sino también por la inmunización activa con MBP que conlleva. Estos estudios fueron hechos una
semana después de una lesión medular a nivel T7 o T9. Análisis morfométricos, inmunohistoquímicos y de
imagen de anisotropía de difusión por resonancia magnética mostraron una preservación del tejido, lo que
sugiere que la actividad inmune activada por las células T mejora la evolución de una LME al conceder una
neuroprotección efectiva.49
Tabla 1: Relación de las principales investigaciones en las lesiones en la médula espinal.
Programas de rehabilitación motora
El sistema de entrenamiento mecánico de locomoción ha sido una estrategia de rehabilitación que puede
producir una mejoría de la locomoción funcional en pacientes con LME. Después de un tratamiento de 12
semanas de robótica (3 veces por semana), en 4 pacientes con lesión incompleta, se observó a través de
la RMf una gran activación en las regiones corticales sensoriomotoras y regiones cerebelares. Eso indica
que un entrenamiento de rehabilitación utilizando la robótica puede producir plasticidad supraespinal en los
centros motores que pueden estar envueltos en la locomoción, acompañado por un aumento de la
activación cerebelar.45
Corbetta y colaboradores (2002)46 estudiaron la actividad cerebral ante movimientos voluntarios de las
partes del cuerpo encima y debajo de la lesión de un paciente tetrapléjico con una ausencia de 5 años de
toda función sensorio­motora por debajo de los hombros y observaron una leve mejoría de algunas
funciones a los 6­8 años después de terapia de rehabilitación intensa. Los resultados obtenidos por la RMf
sugieren que ocurre una reorganización del córtex somatosensorial primario y que hay una posible
preservación motora y de algunas representaciones somatosensoriales en la ausencia de movimientos o
sensaciones conscientes varios años después de una LME. Ese indicio implica un mejor pronóstico motor y
sensitivo a los pacientes con LME, ya que, de acuerdo con Buonomano & Marzenich (1998)50 y
Ramachandran & Hirstein (1998),51 la ausencia de funciones sensoriales puede alterar profundamente la
organización del córtex somatosensorial primario.
Conclusión
La reorganización cortical de pacientes con LME ha sido estudiada utilizando principalmente la RMf, que
evalúa con seguridad y confiabilidad imágenes cerebrales en diferentes condiciones. Muchos de esos
estudios están orientados hacia la verificación del mapeo cerebral patológico y normal, y otros hacia las
mejorías experimentadas con tratamientos invasivos y no invasivos. Algunos estudios sugieren que la
reorganización puede ocurrir de forma espontánea o inducida por tratamientos. Esos tratamientos, que
incluyen trasplante de células, anticuerpos contra inhibidores de mielina o contra antagonistas de esos
receptores, métodos de reconstrucción quirúrgica y rehabilitación motora, han promovido buenos
resultados en cuanto a la reorganización sensoriomotora en pacientes con LME. Sin embargo, es de
fundamental importancia el desarrollo de investigaciones para explorar aún más la acción de esos
tratamientos en el nivel cortical y medular con la finalidad de intensificar el proceso de recuperación de
esos pacientes.
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