evidencias sobre la rt complementaria

Tratamiento con RT complementaria
Manuel de las Heras González
INTRODUCCIÓN
•Evidencias de la RT complementaria en el Cáncer de Mama
•Controversias existentes.
•Toxicidades: Agudas y tardías.
•Características técnicas de la Radioterapia
•Conclusiones
EVIDENCIAS CONSOLIDADAS SOBRE LA RT
COMPLEMENTARIA EN CÁNCER DE MAMA
•
La radioterapia es un componente fundamental en el tratamiento
del cáncer de mama y afecta al control local y a la supervivencia.
Winkfield and Harris, 2009.
•
EGCTB revela que la RT tras la cirugia limitada reduce la recidiva
local a los 5 años (26% a 7%) (Meta-analisis de Oxford, 2005).
•
Hay múltiples estudios aleatorizados con un largo seguimiento
que demuestran la misma supervivencia entre mastectomía y
tratamiento conservador.
Fisher et al NEJM 2004
Clark et al Lancet 2005
Veronesi et al NEJM 2004.
•
El cáncer de mama no es una enfermedad única, sino un conjunto
de enfermedades con características genético/moleculares
diferentes Perou CM, Sorlie et al. 2000.
•
La radioterapia con buenas técnicas no aumenta el número de
muertes según los últimos datos.
(Meta-analisis de Oxford, 2008).
EVIDENCIAS CONSOLIDADAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA EN
CÁNCER DE MAMA
•
Gracias a los programas de detección secundaria los tumores se presentan en
estadios más precoces y una cirugía más limitada es aconsejable. RW Blamey et al
Clinical review: Screening for breast cancer BMJ 2000;321:689-693.
•
La cirugía limitada y RT es tan eficaz como la mastectomía en los estadios I y II
de cáncer de mama. Fisher et al, 2002
•
La radioterapia complementaria a la cirugía disminuye la recidiva local a los 5
años por un factor de 3 (mejora con RT en el 18.6% en tratamiento conservador
y en el 17.1% en mastectomía en N +) y mejoría de la supervivencia a los 15
años en un 5.3% y 4.4% respectivamente. Clark et al 2005.
•
La Mastectomía debe reservarse a pacientes no apropiadas para tratamiento
conservador, ya sea por razones médicas, quirúrgicas o personales.
•
La sobreimpresión en el lecho del tumor (“boost”) disminuye el fracaso local
Bartelink et al NEJM,2001;345:1378-87
•
Los tratamientos sistémicos contribuyen a mejorar la supervivencia (y el control
local) en los cánceres de mama Wapnir et al 2006.
ALGUNAS CONTROVERSIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA EN
CÁNCER DE MAMA
•
A 15 años de seguimiento por cada 4 recidivas locales evitadas se previene una muerte
por cáncer de mama (4:1) (78 ensayos contemporáneos desde 1995 con más de 42.000
pacientes)¿Es el beneficio independiente de la Heterogeneidad biológica del cáncer de
mama?
•
Existe beneficio de la RT de añadir RT en pacientes con 1 a 3 ganglios? ¿En que grupo?.
•
¿Podemos seleccionar a un subgrupo de tan bajo riesgo que no necesite RT
complementaria tras la cirugía limitada ?
•
¿ Es posible acelerar el tratamiento de RT –hipofraccionamiento, con los mismos
resultados en control local y toxicidades a medio y largo plazo ?
•
¿ Como influye la Resonancia en la selección de pacientes en el tratamiento conservador?
•
¿Tenemos a día de hoy datos sólidos para decir que en tumores muy seleccionados la RT
parcial de la mama es una alternativa a la irradiación total de la mama?.
•
¿ Cuando tratar la cadena mamaria interna ?
•
¿ Es mejor la mastectomía en el cáncer de mama de mujer jóven ?
•
¿Los avances tecnológicos últimos mejoran el control local o las toxicidades ?
EVIDENCIAS SOBRE LA RT
COMPLEMENTARIA
• Metaanálisis con 42.000 pacientes.
• 78 estudios ramdomizados (RT Vs no RT).
• 15 años de seguimiento.
• RT mejora el control local a los 5 años en BCT un 18.6% y disminuye la
mortalidad a los 15 años un 5.3% (ratio 3.5) y en pacientes mastectomizadas la
mejora en el control local es del 17.1% y de la mortalidad del 4.4% (ratio 3.9)
por cáncer de mama en más de 42.000 pacientes Clark et al Lancet 2005.
•El fallo local disminuye un 16% y mortalidad desciende desde el 31% al 26% en
N- y en N+ el fallo local desciende en 30.1% y la mortalidad desde 55% al 48%
con 15 años de seguimiento Clark et al Lancet 2005.
• Este efecto se cumple en todas las pacientes con independiencia de la edad,
características tumorales, terapias sistémicas y época de estudio.
•La recidiva locoregional tras la BCT es ahora menor < 1% anual gracias al
enfoque multicisciplinario, aunque en < 35 años es algo mayor (2% anual) Liljegren
et al, 1997; Verronesi et al ,2001.
EVIDENCIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA
Bartelink H et al, NEJM,2001;345:1378-87
OBJETIVO:
Impacto del boost (16 Gy) sobre LC, Fibrosis y OS
MATERIAL y MÉTODOS:
5318 pts pT1-2 N0-1 M0 tras BCS con márgenes –
Tras RTE (50 Gy/25 Fx) randomizadas a boost/no boost
Mediana de seguimiento: 10,8 años
RESULTADOS:
1.
Menor recidiva local en el brazo del
“boost”.
2.
Se benefician todos los grupos de edad.
3.
Mayor Fibrosis en el brazo de “boost”.
4.
Igual supervivencia global.
EVIDENCIAS SOBRE LA RT COMPLEMENTARIA
Reduction in local recurrence rate by systemic therapy in selected
randomized adjuvant trials
Trial
Treatment
Local Relapse
Rate*
BCIRG 001
FAC
TAC
5.2%
3.9%
0.75
Martin M et al,
NEJM 2005; 352.2302
PASC 01
FEC
FEC-docetaxel
4.0%
2.8%
0.70
Roche et al,
JCO 2006; 24:5664
US Oncology
9735
AC
TC
3.0%
2.0%
0.66
Jones S et al,
JCO 2006; 24:5381
GEICAM 9906
FEC
FEC-paclitaxel
4.8%
1.8%
0.38
Martin M et al,
JNCI 2008; 100:805
NSABP B-31NCCTG 9831
AC-P
AC-P+trastuzumab
3.4%
1.6%
0.47
Remond EH et al,
NEJM 2005; 353:16
HERA
CT
CTtrastuzumab
2.2%
1.0%
0.45
Piccart-Gebhart M et al,
NEJM 2005; 353:1659
ATAC
tamoxifen
anastrozol
2.7%
2.1%
0.78
Baum M et al,
Lancet 2002; 359:2131
IES
tamoxifen
tamoxifenexemestane
1.4%
0.9%
0.64
Coombes RC et al,
NEJM 2004; 350:1081
Cortesia del Dr. M. Martín
Relative
Risk of Local
Relapse
Reference
*without systemic relapse, including relapse in the preserved breast and mastectomy scar
CONTROVERSIAS
Ensayo Danés. JCO 2007
La relación 4:1 entre fracaso y mortalidad está limitada por la QT moderna (riesgos
competitivos) y la heterogeneidad biológica Kyndi et al, 2009
Grupos de Riesgo Reducción de la RLR a 5 años
Buen Pronóstico
11%
0% (11%)
Intermedio
26%
5% (21%)
Alto Riesgo
50%
14% (36%)
Reducción Mortalidad a 15 años
33%
22% (11%)
61%
50%
(11% )
81%
81
(0%)
Ratio
1:1
2:1
N.A
CONTROVERSIAS
Predicción de la Recidiva Local
CONTROVERSIAS
Nº de Ganglios Afectos.
• Un mayor número de ganglios positivos y el % de ganglios afectos es un factor
determinante en el fallo loco-regional.
• 2 ensayos aleatorizados demuestran que la RT axilo-clavicular mejora la supervivencia
con más de 20 años de seguimiento con independencia de ser 1-3 o 4 o más. Overgard et al
2007.
• En ASCO 2009 un estudio retrospectivo de su serie del MDACC y concluyen en que
tumores <5 cm y 1-3 ganglios afectos tienen mayor riesgo de fracaso loco-regional y
enfer. a distancia si no hay RT. (S. Dawood. ASCO 2009).
•Numerosos estudios retrospectivos, con la mejor cirugía y quimioterapia, la RT
aumenta la supervivencia en 1-3 ganglios. Marks 2008; Karlsson 2007.
• La RT postmastectomía en pacientes con 1 a 3 ganglios afectos influye en el control
local, , supervivencia global y causa específica, y la magnitud del beneficio es igual que
en las pacientes con 4 o más ganglios. (Nielsen, 2006; Ragaz 2006).
• El beneficio es independiente de la terapia sistémica
Mcguire 2007,
y edad
Wildiers 2007.
•Las personas jovenes tienen tumores más agresivos y mayor RLR, por lo que deben
recibir RT si hay ganglios afectos.
CONTROVERSIAS: Tratamiento
Conservador sin RT
Comparación de la recidiva a los 5 años
Toronto BC
Tam (n=383)
RT+ Tam (n=386)
7.7%
0.6%
CALGB (> 70 años; <o= 2 cm; RE+)
Tam (n=319)
4%
Tam + RT(n=317)
1%
a los 5 años
p<0.001
a los 5 años
p<0.001
ABCSG-BA (<3cm; N0; Tam vs Tam/Arimidex)
Hormonas solas (n=407)
3.2%
a los 4 años
RT+ hormonas (n=413)
0.2%
p<0.0008
NSABP (<o=1cm; todas las edades; N0)
Tam (n=336)
16.5%
RT (n= 336)
9.3%
RT + Tam (n= 337)
2.8%
a los 8 años
p<0.01
CONTROVERSIAS: ¿Existe un grupo de
RIESGO TAN BAJO que no necesita RT ?
La RT complementaria disminuye las recidivas locales por un de factor 3, pero
las recidivas absolutas dependen del riesgo de las pacientes y varían según
factores pronósticos. Vinh-hung et al JNCI 2004.
•Si la recidiva local está por debajo del 10% el impacto en supervivencia puede ser
mínimo Arriagada 2004.
•2 Estudios aleatorizados el Canadiense (> 50 años, T1N0 RE+ y 769 pacientes) y el CALGB
(> 70 años, T1N0 RE+ y 636 pacientes) y seguimiento 5 años. La recidiva local en el Toronto
trial 7.7% vs 0.6% (p=.001), recidiva axilar 2.5% vs 0.5% (p=.049) con igual
supervivencia. Fyles et al. NEJM 2004. En CALGB, recidiva local 4% vs 1%. No diferencia en
supervivencia. Peor estética con RT. Hughes et al NEJM 2004
• Serie de Yale con 289 pacientes, > 70 años; RE+; T1-2 N0 tratados con RT la recidiva a 5 años 5%
pero a 10 años 13% (80% con TMX) Higgins ASTRO 2005.
• Estudio aleatorizado fase II de JCRT en Boston con excisión exclusiva en las pacientes con bajo
riesgo pT1(0.9 cm Tp)N0 ductal infiltrante unicéntrico, margenes amplios y no invasión linfovascular
o intraductal extenso, de 90 pacientes previstos (se incluyeron 87). Con media de seguimiento 86
meses, 19 pacientes(23%) RL y 4 (5%) metástasis. Se cerró el estudio pematuramente. Lim M et al.
IJROBP 2006.
TODAVÍA NO CONOCEMOS CON EXACTITUD EL GRUPO QUE PUEDE NO RECIBIR RT.
RECOMENDACIONES: Todavía administrar RT a mayoría de pacientes incluso con bajo
riesgo y en el sólo el grupo de < 10% de fallo locoregional, mayores y con problemas serios de
desplazamiento se podrá valorar no RT tras hablar con la paciente Fyles 2008.
CONTROVERSIAS: RT ACELERADA
Hipofraccionamiento
Justificación
OBJETIVO:
 dosis / fracción   duración total del tratamiento
Medir la sensibilidad de los tejidos sanos y
tumorales al tamaño de la fracción
(dosis/fracción)
MATERIAL y MÉTODOS:
Randomizado multicéntrico (17 centros de UK)
N=2236 pts (pT1-3a pN0-1 M0)
RT: 50 Gy / 25 Fx vs. 41,6 Gy / 13 Fx vs. 39 Gy /
13 Fx
Todos los esquemas en 5 semanas
Mediana de seguimiento: 5,1 años
Objetivos
Mantener adecuadas tasas de CLR, SCE y SG
Mantener toxicidad en límites aceptables
Optimizar los recursos disponibles
Mejorar la calidad de vida de las pacientes
CONCLUSIONES
- LRR: sugiere beneficio con HipoFx
- Toxicidad tardía: seguimiento corto
- Estética y QOL: sugieren beneficio con HipoFx
- DFS y OS: la diferencia no era esperable; causa?
40Gy en 15 Fx parece ofrecer al menos
tan buen control local y toxicidad tardía como
50Gy en 25 Fx
CONTROVERSIAS
• El coeficiente  de los tumores de mama parece ser 4 similar, al de los
tejidos normales, lo que justificaría acelerar el tratamiento al alcanzarse el
mismo control local sin toxicidades tardías. Yarnold, 2005.
Existen varios ensayos que comparan RT acelerada a toda la mama vs RT
convencional (6-7 semanas) años. START A y B, 2008; Owen et al 2006; Whelan et al 2002.
• En ningún estudio se incluye la sobreimpresión en lecho que constituye el estandar
actual Bartelink, JCO 2007, ni tumores grandes, ni RT axilar o de pared costal, ni la
aplicación de terapia sistémica como ocurre en España.
• El seguimiento todavía es corto y las toxicidades tardías pueden aparecer hasta los 15
y más años de “follow-up” Bartelink and Arriaga 2008.
TODAVÍA NO CONOCEMOS LAS TOXICIDADES TARDÍAS.
RECOMENDACIONES: Deberíamos escoger para el hipofraccionamiento pacientes con
bajo riesgo de fracaso locoregional
CONTROVERSIAS
Resonancia Magnetica
Las multiples lesiones ipsilaterales se incrementan con la RM
• No datos de cómo manejarlas.
• Opciones:
Presumir que la RT las esteriliza
Recomendar Mastectomía.
Resecar y proceder con RT si margenes
negativos y aceptable cosmesis. RECOMENDABLE.
CONTROVERSIAS: RM en la selección de pacientes
Experiencia de décadas ha demostrado que la RT tras la cirugía conservadora de la
mama proporciona un excelente contrrol local y supervivencia, igual que la
mastectomía con más de 20 años de seguimiento (era previa a la seelección con RM).
Con la introducción de la RM en la estadificación preoperatoria se detectan focos de
carcinoma ocultos a la radiología convencional. En el meta-análisis la detección se
incrementa el 16%.
Los datos últimos han cambiado el manejo quirúrgico del cáncer de mama limitado
hacia una cirugía más amplia (mastectomía) con RM, pero no hay datos que se
traslade en mejora quirúrgica ni en mejora de supervivencia.
Datos emergentes muestran que la RM aumenta la re-excisión y causa falsos positivos
en términos de detección y cirugía innecesaria. Poco nivel de evidencia que soporte
el uso rutinario de la RM en la estadificación clínica previa como único parámetro.
Ensayos aleatorizados se necesitan para establecer los efectos clínicos y psicosociales
a largo término del tratamiento de la RM en la selección de pacientes.
RECOMENDACIONES: La valoración para realizar o no una BCT no debe ser sólo la RM
CONTROVERSIAS: IRRADIACIÓN PARCIAL
APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation)
Estudios Fase III
CONTROVERSIAS
APBI (Accelerated Partial Breast Irradiation)
• Existen muchos estudios fase II con largo seguimiento, pero
estamos pendientes de la publicación de estudios fase III.
•Meta-análisis (ASCO 2009 Mulcay and Mauri) con 1140 pacientes:
Igual supervivencia global y el riesgo de metástasis, pero con
significado aumento doble de recidivas locales y casi triple de
axilares. Poco seguimiento. CRÍTICAS: No es estudio aleatoriado,
mala selección de pacientes y técnicas mejorables. Los
diferentes autores de todas maneras recomiendan PRECAUCIÓN.
Julie Gralow 2009.
•Nivel de Evidencia II: Se recomienda sólo en estudios
aleatorizados hasta tener información de resultados a largo plazo
y en pacientes de bajo riesgo: Pacientes mayores y biología de
bajo riesgo (Luminal A) tras una información detallada.
• RECOMENDACIONES: Esperar de los estudios aleatorizados
NSABP B39/RTOG 0413.
CONTROVERSIAS ??
Cadena Mamaria Interna (CMI)
• No existe un Nivel de Evidencia suficiente.
• Pendientes de la publicación del estudio EORTC 22922 para tener un
nivel de evidencia sólido. Veronesi 2008; Chem 2008.
• Termina de presentarse en ASTRO 2009 en la sesión plenaria los
datos del ensayo con más de 1330 pacientes y la irradiación de la
cadena mamaria interna no mejora la supervivencia. Romenstaing,ASTRO 2009
RECOMENDACIONES: Las recomendaciones del Consenso de 2003 era
tratar la CMI cuando se considere que contribuye a una mejoría en el
control local, pero cuidando la técnica para evitar toxicidad cardiaca.
Con los datos finales del estudio no hay evidencia de que el
tratamiento de la CMI mejore la supervivencia, aunque hay que
esperar la publicación del EORTC 22922.
CONTROVERSiAS: Mujer Joven
• Según distintas series la recidiva es 2.4 mayor en mujeres
jóvenes, pero son series antiguas con muchas limitaciones.
• Masa
palpable
en
la
presentación vs “screening”.
• Tipo de Cirugía.
• Número de ganglios afectos.
• Márgenes afectos.
• Multifocalidad.
• CDIS extensivo.
•Invasión vascular, alto grado
• Radioterapia adyuvante,
• Tratamiento sistémico.
CONTROVERSIAS: Cáncer de mama en mujer jóven
• La recidiva local a los 10 años es alta (15%-25%).
Zhou et al Cancer 2004.
•El fallo locoregional varía entre 18% y 25años los 10 años. Agrupación de
estudios refieren un HR para el fallo local de 9.24 comparada con > 60 años.
Kurtz IJROBP 1988
Recht, IJROBP 1998.
Clark et al JNCI 1996 Coulombe et al IJROBP 2007 Voogd JCO 2001
• Los tumores en jóvenes poseen factores histológicos más desfavorables:
Tumores de alto grado. Invasión linfo-vascular. Mayor número de R H negativos. Mayor compenente intraductal.
• No obstante en muchas series la edad sigue siendo un factor desfavorable
independiente en el control local Mattews et al. I1988; Oh et al 2003.
•Pacientes < 35 años con 1-3 ganglios positivos tiene un riesgo de fracaso local
4.3 veces mayor que pacientes mayores.
• Mastectomía vs BCT (con RT) ligeramente mayor la recidiva local EORTC (20% vs
12% p .01) y Milan (8.8% VS 2.3% P 0.001).
•Los grandes ensayos-NSABP06,Milan I, EORTC 1081, y EBCTCG no evaluan la mama
joven salvo retrospectivamente y con mastectomía exclusiva tiene mayor fracaso
local que pacientes tras mastectomía y RT o tumorectomía y RT Beadle et IJROBPal 2009.
•¿ Es la mastectomía más segura en estas edades? EORTC 10801 no diferencias
significativas en uni y multivariante. Van Dongen 200- DBCG-82TM y col British Columbia
Cancer Agency llegan a los mismos resultados.
CONTROVERSIAS: Mejoría tecnológica
OBJETIVO:
Conocer si IMRT reduce toxicidad cutánea
aguda y dolor, y si mejora QOL comparado
con RT3D
CONCLUSIONES
La IMRT mejora la distribución de
dosis.
MATERIAL y MÉTODOS:
Randomizado, multicéntrico y doble ciego
N=358 pts randomizadas; 331 incluídas en
análisis
Revisión semanal hasta 6 sem tras fin de
RT
IMRT no disminuye toxicidad gr 3-4
pero sí disminuye incidencia de
descamación húmeda
IMRT no se correlaciona con dolor ni
QOL
Descamación húmeda sí se
correlaciona con dolor y QOL
RECOMENDACIONES:
Utilizar sólo cuando se mejora el
coste/eficacia: Pacientes con mamas
muy grandes y mala dosimetría.
Toxicidades tras RT
EFECTO
INCIDENCIA
TOXICIDADES TARDÍAS
% DE MUJERES
Segundas Neoplasias
<1
Infarto de Miocardio
<1
Neumonitis
<1
Linfedema (tras la irradiación ganglionar)
Medio-Moderado
6-10
Severo
1-5
Plexopatía Braquial (tras RT ganglionar)
<1
Fibrosis piel / subcutánea
Media
Severa
TOXICIDADES AGUDAS(mama y pared costal)
Hiperpigmentación/Descamación G1/Eritema
50
Descamación G2
6
Fatiga
> 50
Shapiro C and Recht A. NEJM 344, Nº 26, 2001
Cáncer en la mama contralateral y 2ªs
Neoplasias
En el meta-análisis de Oxford cuando se compara el cáncer contralateral aislado según
se administre o no RT con 30193 mujeres y con 20 años de seguimiento, es de 9.5%
con RT y 7.8% sin RT. Sarah Darby. Comunicación personal, Madrid 2008.
Ligero aumento del carcinoma contralateral en mujeres jóvenes que desaparece en
los últimos estudios cuando la dosis en mama contralateral se limita a < 5 Gy.
Con las técnicas modernas de IMRT y 3D optimizada la dosis recibida en la mama
contralateral es inferior a 5Gy Stovall et al 2009.
En el meta-análisis de Oxford el número de Segundas Neoplasias no carcinomas de
mama y con 29.094 pacientes es de 11.7% con RT y 9.9% sin RT. Sarah Darby.
Comunicación personal, Madrid 2008.
RECOMENDACIONES: Con buena técnica y evaluando la dosis a mama contralateral
y las toxicidades radio-inducidas son muy pequeñas.
El cáncer de mama de la mujer joven es el que posee fenotipos inductores de
neoplasias incluso en ausencia de RT (BRCA1/2, p53, cdk2 etc), en este grupo se ha
de ser todavía si cabe más cuidadosos con la técnica de tratamiento.
• Planificación siempre al menos en 3D.
• Volumenes: Parénquima mamario ipsilateral +/- vértice axilar y
fosa supraclavicular (si ganglios axilares afectos)
Dosis de 50 Gy/200 cGy/sesión sobre dichos volúmenes.
Valorar 14-16 Gy de sobreimpresión sobre el cuadrante afecto.
El tratamiento puede administrarse en 3D, con técnicas de
segmentos o IMRT, en supino o prono según las circusntancias.
RECOMENDACIONES: Buena planificación dosimétrica, y un técnica
eficiente coste/efectividad.
RADIOTERAPIA COMPLEMENTARIA
• Muy Buenas Noticias:
Muchos tumores tienen un control locoregional de más del
98%, y deben investigarse tratamientos locales menos
intensivos o incluso no tratar.
• Buenas Noticias:
El tratamiento interdisciplinario ha conseguido que una
gran mayoría de tumores con el tratamiento actual las
cifras de control local sean muy altas. Investigar tratar en
menos tiempo.
• Malas Noticias:
Los tumores TN/basal-like tienen mucho fracaso local
(7%-20% ) a pesar del tratamiento estandar y deben
estudiarse formas de mejora.
CONCLUSIONES: RT COMPLEMENTARIA
• El control local es fundamental y está relacionado con la
supervivencia en cáncer de mama.
• Tratamiento multidisciplinario es necesario también para el
control local.
• Las recidivas locales comienzan a aparecer tras un
seguimiento limitado, pero la mejora en supervivencia es
muy tardía (15 años), por lo que es conveniente esperar antes
de introducir modificaciones terapeúticas en la clínica.
• Factores biológicos, genéticos y moleculares están
apareciendo para seleccionar los tratamientos.
¡Gracias por vuestra atención!
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