Cli-07-Drogas hipolipemiantes estatinas y mialgias_v0-09

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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-07
Drogas Hipolipemiantes. Estatinas y Mialgias
Revisión: 0 – Año 2009
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Drogas Hipolipemiantes: Introducción
El termino hipolipemiantes y el concepto de que son drogas que disminuyen los lípidos en
la sangre debería ser revisado, dado que efectos independientes de dicho descenso,
llamados pleiotrópicos, tendrían la misma importancia, en especial no lo que a las
estatinas se refiere.
Estos medicamentos se clasifican en:
1) ESTATINAS: son la única clase de fármacos que han demostrado mejoría en la
mortalidad general, en prevención primaria y secundaria, así como una menor tasa
de efectos adversos.
2) NO ESTATINAS: en ningún estudio han demostrado beneficios en prevención
primaria y secundaria. Además, en grandes estudios se han demostrado
preocupación por el posible aumento de muertes por enfermedades no
cardiovasculares. Incluyen:
a) FIBRATOS
b) SECUESTRADORES DE ACIDOS BILIARES.
c) ÁCIDO NICOTINICO
d) INHIBIDORES DE LA ABSORCION DEL COLESTEROL.
No debe olvidarse que la actividad física, la dieta y la suspensión del tabaquismo son
la base del tratamiento. Asimismo, la evaluación del riesgo cardiovascular es un
requisito esencial para decidir la terapia en la prevención primaria (en un alto porcentaje
no se realiza en la practica diaria).
A pesar de las nuevas recomendaciones y sugerencias de un tratamiento más agresivo,
hasta que no haya un nuevo consenso, el médico debe regirse por las
recomendaciones del ATP lll, pese a que documentos recientes plantean la necesidad
de revisar las normativas actuales (American Heart Journal 2009;157:185-95). Es
prudente tener en cuenta la alta tasa de incumplimiento en la práctica clínica.
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Inés Morend
Firma
Fecha
13/04
20/04
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Drogas Hipolipemiantes. Estatinas y Mialgias.
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Estatinas
Mecanismo de acción
Son sustancias inhibidoras de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)
reductasa (localizada en el hígado y en células extrahepáticas).Tienen una estructura
química similar a la de la HMG-CoA. La enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a
mevalonato, que es un metabolito clave en la síntesis del colesterol (2/3 del mismo
proviene de esta vía) y de otras sustancias llamadas isoprenoides, que serían en parte
responsable de los efectos beneficiosos no hipolipemiantes de estos medicamentos.
La inhibición de la enzima se realiza en forma competitiva, parcial y reversible, siendo la
afinidad de 1 000 a 10 000 veces mayor que la del sustrato natural. El bloqueo de la
síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras
SREBP (sterol regulatory elements – binding proteins) que activan la transcripción
proteica y, por lo tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un
aumento de la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito. El resultado final es la
mayor eliminación de las LDL circulantes y, por ende, la disminución del LDLc. Más del
90% del efecto reductor del colesterol se logra a las 4 semanas de tratamiento y no se ha
evidenciado tolerancia a la terapia crónica. La afinidad hepática de estos fármacos está
dada por su lipofilicidad y por la presencia de proteínas transportadoras que permiten que
las estatinas más hidrofílicas penetren en el hepatocito. La disminución de los triglicéridos
se debe en parte a una disminución en la síntesis de VLDL y a la mayor eliminación de
resto de partículas de VLDLc. La normalización de los lípidos no es criterio para
suspender la medicación.
Actualmente son 6 la estatinas comercializadas, todas son reconocidas por la FDA y por
la EMEA:
• sinvastatina
• atorvastatina
• pravastatina
• fluvastatina
• rosuvastatina
• lovastatina
Citocromos
Son proteínas de color oscuro que se encuentran dentro de las mitocondrias y en las
membranas citoplasmáticas. El P450 (CYP, CIP ó P450) es una superfamilia de enzimas
involucrada, entre otras cosas, en el metabolismo de los fármacos (se cree que el 50% de
los medicamentos utilizados son cribados por esta vía). Dichas drogas pueden aumentar
o disminuir la capacidad de estas enzimas, concepto fundamental para entender la
interacción medicamentosa. Hay algunos determinantes genéticos (por ejemplo: el
CYP2D6 es funcionalmente ausente en el 7% de las personas de raza blanca y en los
sujetos afroamericanos, lo cual es importante para la sinvastatina).
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Metabolismo de las Estatinas
En general se absorben en un 30%, se pueden tomar en cualquier momento del día, con
o sin alimentos (la alteración asociada con las comidas es de escaso significado clínico) y
en una dosis única. La biodisponibilidad es variable dependiendo de cada estatina. El
metabolismo es hepático e incluye efecto de primer paso. La respuesta al incrementar la
dosis no es proporcional, porque la relación dosis-respuesta es curvilínea: un incremento
al doble de la dosis logra un beneficio adicional de descenso del LDLc del 6%.
Se considera como dosis estándar a la que disminuye el LDLc de 30% a 45%,
determinada para cada estatina. Si bien sólo la fluvastatina y la pravastatina pasan a la
leche materna, todas están contraindicadas durante la lactancia.
La sinvastatina se metaboliza por el CYP3A4; la absorción no está influida por los
alimentos y atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria. Es lipofílica. La dosis
máxima es de 80 mg y la máxima reducción obtenida del LDLc es del 47%. Asimismo, no
sólo es una de las más potentes estatinas para el aumento de HDLc, sino que es un
fármaco barato, fuera de patente y sin aparente interés por los promotores.
La atorvastatina se metaboliza por el CYP3A4. Los alimentos disminuyen su absorción y
no atraviesa la barrera hematoencefálica. Es lipofílica. La dosis más elevada permitida es
de 80 mg y se asocia con una reducción máxima del LDLc del 60%. Además, es una de
las más efectivas para disminuir los triglicéridos (rango: 14% a 33%). No obstante, no es
efectiva para el aumento de HDLc.
Por otra parte, la lovastatina se metaboliza por el CYP3A4, los alimentos aumentan su
absorción y no atraviesa la barrera hematoencefálica. Es lipofílica. La dosis máxima
también es de 80 mg y la mayor reducción del LDLc alcanza el 40%.
En cuanto a la pravastatina, no se metaboliza por el CYP, sino por medio de enzimas
citoplasmáticas dentro del hepatocito. Los alimentos disminuyen su absorción y no
atraviesa la barrera hematoencefálica. La unión a proteínas plasmáticas es del 50%, en
comparación con el resto de las estatinas que alcanzan valores por arriba de 90%. Es
hidrofílica y la dosis máxima es de 40 mg, con una máxima reducción del LDLc del 34%.
Se excreta sin cambios por el riñón.
Por otra parte, la fluvastatina se metaboliza por el CYP2C9. Los alimentos disminuyen su
absorción y no atraviesa la barrera hematoencefálica. Es una droga lipofílica y a la dosis
de 40 mg parece la menos potente de las estatinas, si bien al administrar 80 mg es tan
potente como la mayoría (máxima reducción del LDLc del 24%).
Finalmente, la rosuvastatina se metaboliza sólo en el 10% por el CYP2C9 y 2C19. Es
hidrofílica y no atraviesa la barrera hematoencefálica. El rango de dosis se encuentra
entre 5 y 40 mg. De todos modos, la dosis máxima de inicio es de 20 mg y se inicia con 5
mg en los pacientes que no requieren un tratamiento tan agresivo, en los que toman
ciclosporina, en los que tienen predisposición a las miopatías, en los asiáticos y en la
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insuficiencia renal grave. La máxima reducción del LDLc obtenida es del 50% y es una de
las más potentes para el aumento del HDLc (hasta 10%) y para la disminución de los
triglicéridos (hasta 14% a 33%). Además, es la única que se puede usar en sujetos con
porfiria. Se excreta sin cambios por el riñón.
Efectos Adversos
Son menos frecuentes que con otros hipolipemiantes. En los ensayos (eficacia) hay un
ligero aumento con respecto al placebo, pero en la práctica clínica (eficiencia) parecen
bastante frecuentes. Esta diferencia es incierta y quizás se deba a los criterios de
selección.
En cuanto a la disfunción hepática, la incidencia de hepatotoxicidad por estatinas es de
0.2 / 100 000 pacientes (la correspondiente a los AINE es de 2 / 100 000 personas). Se
asocia con una prevalencia de 0.5% a 3% de elevación persistente de las transaminasas.
Este efecto tóxico es dependiente de la dosis y se observa principalmente durante los 3
primeros meses de tratamiento, en la mayor parte de los casos en relación con
interacciones medicamentosas. En varios ensayos no se encontraron diferencias con el
placebo, principalmente con la pravastatina. Se tolera un aumento de hasta 3 veces el
límite máximo de la normalidad en las transaminasas, pero si se incrementan la γGT, la
fosfatasa alcalina y la bilirrubina debe pensarse en insuficiencia hepática. La mayoría de
las estatinas se eliminan en parte por la bilis y se pueden lograr niveles tóxicos en caso de
colestasis. Es adecuado contar con un dosaje de base y controlar a las 12 semanas o
ante cualquier aumento de la dosis, salvo en enfermos con hepatopatía previa o ante la
posibilidad de interacciones medicamentosas. Si se suspenden, se recomienda reiniciar
con una hidrofílica, y en individuos con hepatopatía crónica se sugiere usar en dosis
bajas, en combinación con secuestradores o ezetimibe.
Las estatinas pueden desencadenar disfunción renal, ya que son capaces de producir
proteinuria tubular, en especial la rosuvastatina y la sinvastatina. Se cree que es un
proceso benigno, aunque con la administración de 80 mg. de rosuvastatina se han
descripto algunos casos de insuficiencia renal, si bien dichos enfermos recibían también
otros medicamentos nefrotóxicos.
Además de las miopatías, se describen entre otros efectos adversos:
• Sistema nervioso: cefalea, mareos, insomnio y parestesias frecuentes. Se menciona
también la falta de concentración, de menor prevalencia, y se está poniendo atención
sobre la posibilidad de neuropatía periférica y un llamado de atención sobre la
esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Las estatinas no parecen estar asociadas con
mayor riesgo de depresión o suicidio, aunque ha habido casos de severa irritabilidad y
agresión. En algunos reportes de la FDA se verificó la aparición de pérdida de
memoria vinculada con atorvastatina y sinvastatina que cedió al suspender la
medicación y retornó al reiniciar el tratamiento. Dado que este efecto no se observó
con pravastatina, se recomiendo iniciar la terapia con una droga hidrofílica en
pacientes con trastornos de la memoria.
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¿Cáncer?: no hay pruebas convincentes que señalen que las estatinas aumenten o
disminuyan el riesgo de cáncer, aunque la preocupación sigue siendo el probable
incremento con la asociación de sinvastatina + ezetimibe.
Cataratas: no se ha encontrado un mayor riesgo de cataratas.
Gastrointestinales: náuseas, constipación, flatulencia y diarrea frecuentes. Menos
habitualmente se describen anorexia y vómitos.
Piel: rush y prurito frecuentes. La alopecia es poco común.
Generales: astenia, dolor torácico, dorsalgia y edemas frecuentes. El aumento de es
menos común. Se ha descrito la disfunción eréctil.
En cuanto a su uso durante el embarazo, los datos limitados disponibles sobre sus
acciones en los seres humanos sugieren que no son de importancia teratogénica. En
Estados Unidos se clasifican dentro de la categoría X (claramente contraindicadas ya que
los riesgos superan cualquier beneficio). Se recomienda suspender antes de la
concepción y algunos autores proponen la toma de anticonceptivos orales (ACO) previo a
la medicación y hasta un mes después de suspendidas, ajustando la dosis de ACO por
las interacciones. Si bien sólo la fluvastatina y la pravastatina pasan a la leche, todas
están contraindicadas en la lactancia. Los hipolipemiantes recomendados en estos casos
son los secuestradores de ácidos biliares. En relación con los niños, la FDA ha aprobado
su uso en la hipercolesterolemia familiar en varones a partir de los 10 años y en niñas a
partir de un año después de la menarca.
Beneficios Secundarios
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Diabetes: en el estudio WOSCOPS se describió que el uso de pravastatina se asoció
con un 30% de reducción del riesgo de desarrollar diabetes.
Metabolismo óseo: hay algunas pruebas que pueden aumentar la formación de hueso,
así como su volumen y densidad, y en pacientes mayores reducir el riesgo de
fracturas osteoporoticas. Sin embargo se han producido resultados contradictorios.
HTA: hay algunas evidencias de que pueden reducir la TA.
Insuficiencia cardíaca: se dispone de datos que sugieren que pueden mejorar los
resultados, independientemente de su efecto sobre las coronarias.
Demencia: en algunos estudios se ha sugerido que pueden enlentecer la progresión
de la enfermedad.
Sepsis: esta cuestión ha sido abordada en grandes estudios, pero se necesitan más
pruebas para concluir que reducen el riesgo de sepsis.
Accidente isquémico transitorio: la FDA aprobó el uso de sinvastatina en los pacientes
con AIT, independientemente de la concentración del colesterol.
Esteatohepatitis: posiblemente estos pacientes puedan beneficiarse con el uso de
estatinas; se utilizan incluso ante infección por virus B y C.
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Interacciones Medicamentosas
Si bien la mayoría no tienen relevancia clínica, por el momento no es posible predecir
cuales tienen importancia. Se mencionan algunos ejemplos de medicamentos usados
en la práctica y su relación con la cadena de CYP (los inhibidores aumentan la
concentración de estatinas y los inductores la disminuyen).
Complejo
enzimático
CYP2C9
CYP3A4
Inhibidores
Inductores
Itraconazol Cetoconazol
Metronidazol
Rifampicina
Algunos macrólidos
Inhibidores de las
proteasas
Fenobarbital
Antimicóticos
azólicos
Amiodarona
Jugo de pomelo
Ciclosporina
Ciprofloxacina
Diltiazem
Ergotamina
Metronidazol
Fluoxetina
Verapamilo
Inhibidores de la transcriptasa reversa
Anticonvulsivos:
carbamazepina,
fenitoína
Humo del tabaco
Corticoides
Topiramato,
primidona
Primidona
Rifampicina
Asimismo, las estatinas aumentan los niveles séricos de gemfibrozil, niacina, macrólidos,
ciclosporina, warfarina, ACO y levotiroxina. Específicamente, el gemfibrozil aumenta de 2
a 6 veces el nivel de estatinas por mecanismos no bien conocidos, probablemente en
parte por que inhiben la glucuronoconjugación, vía importante para la excreción renal de
las estatinas lipofílicas (se recomienda usar pravastatina o fluvastatina).
En cuanto al ritonavir y el saquinavir, se asocian con un aumento del 80% de la
concentración de atorvastatina, sin modificar los niveles de pravastatina. Por otra parte, la
ciclosporina aumenta la concentración de estatinas y debe emplearse pravastatina (la
única aprobada por la FDA para esta combinación) o fluvastatina.
El jugo de pomelo inhibe el CYP a nivel de la pared intestinal, por lo cual sufren un primer
paso intestinal. Por otra parte, en los pacientes seropositivos para VIH la pravastatina es
la estatina de elección, debido a las interacciones con los tratamientos.
Resultados
Tanto los registros nacionales como los internacionales muestran que un alto porcentaje
de enfermos coronarios no tienen medido su LDLc y, de los que lo tienen, entre un 30% a
75% no alcanzan el nivel debajo de 100 mg/dL, mientras que los que lo alcanzan, en un
porcentaje nada despreciable disminuirá la medicación.
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Se ha demostrado su eficacia en la prevención primaria y secundaria de cardiopatía
coronaria en pacientes con dislipidemia. En una minoría de pacientes se puede lograr una
regresión de las lesiones o un enlentecimiento en la progresión de las mismas. Dado que
los beneficios clínicos se pueden lograr antes de la regresión de las placas, deben
contribuir otros factores distintos a la disminución de los lípidos, como la estabilización de
la placa, la inversión de la disfunción endotelial (lo primero que se logra con el
tratamiento), la modulación de la respuesta inflamatoria y la disminución trombogénica.
Reducen en forma significativa la tasa de mortalidad coronaria, el primer infarto no letal, la
incidencia de enfermedad cerebrovascular y reducen la tasa de revascularización
coronaria.
No obstante, muchos investigadores creen que los estudios, a pesar de su actualidad,
están viciados de una serie de sesgos que hacen difícil su evaluación, como se describe
en la Revista de The Cochrane Library (Oxford, Reino Unido, enero de 2009), ya que los
ensayos que muestran efectos positivos del tratamiento o aquellos con descubrimientos
destacados o importantes tienen mayor posibilidad de ser publicados en revistas
científicas que aquellos que sólo presentan resultados negativos. Son los investigadores y
no los editores los responsables (sesgo de publicación: tener presente los sesgos de
confusión y de selección).
Asimismo, no puede olvidarse el concepto de epidemiología reversa. El aumento del IMC
se relaciona con el aumento de mortalidad general. Una vez instalada la cardiopatía
coronaria, hay una relación inversa dentro de los limites normales del IMC (American
Journal of Cardiology, junio de 2007). En la insuficiencia cardiaca grave, la extrema
disminución del colesterol sería contraproducente (Revista Argentina de Cardiología, vol
73, n° 4, 2005). Además, es fundamental considerar los conceptos de eficiencia y eficacia.
Ensayos clínicos con estatinas
Desde la publicación de estudios como el Framingham Heart, el Seven Countries o el
MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), quedó patente el papel de la
hipercolesterolemia como factor de riesgo principal en los episodios de morbilidad y
mortalidad de origen cardiovascular. Con estudios como el Lipid Research Clinics
Coronary Primary Prevention o el Helsinki Heart se demostró que la reducción de
colesterol prevenía la aparición de estos eventos cardiovasculares. Esto llevó a la
creación del NCEP (National Cholesterol Education Program) en 1987 y a sus
recomendaciones sobre el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se iniciaron estudios
angiográficos para corroborar anatómicamente los hallazgos de estos estudios y
comenzaron los estudios con estatinas siguiendo las recomendaciones del NCEP. Desde
ese momento han sido numerosos los estudios realizados, destacando los siguientes:
•
Estudios en prevención primaria:
o
Estudio WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study), en
6695 pacientes varones, realizado con la pravastatina y con reciente
publicación de los resultados a largo plazo.
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•
o
Estudio AFCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study),
con 6605 pacientes, realizado con lovastatina.
o
Estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), con 2838
pacientes tratados con atorvastatina.
o
Estudio CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study), realizado en
917 pacientes, comparando la simvastatina con la atorvastatina a altas
dosis.
o
Estudio PRINCE (The PRavastatin INflamation/CRP Evaluation), con 1702
pacientes y valoración de los efectos antiinflamatorios de la pravastatina.
Incluye un subestudio sobre prevención secundaria.
o
Estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention:
an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), en fase de finalización, que
pretende estudiar en 15000 pacientes la efectividad de la rosuvastatina
frente a placebo. Los análisis preliminares son exitosos.
o
Estudio STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared
Across doses to Rosuvastatin), ensayo aleatorizado y abierto que compara
la eficacia de rosuvastatina frente a atorvastatina, pravastatina y
sinvastatina a dosis variables en pacientes con hipercolesterolemia
primaria.
o
Estudio ADVOCATE (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating
Agents Trial Evaluation)
o
Estudio ORBITAL (Open label primary care study: Rosuvastatin Based
compliance Initiatives linked to achievement of LDL goals), de diseño
aleatorizado, abierto, de 24 semanas de duración, que valora la eficacia de
rosuvastatina sola o en combinación en pacientes con hipercolesterolemia
primaria, según objetivos europeos de LDLc.
o
Estudio FDF (French-Dutch Fluvastatin Study), aleatorizado, a doble ciego
y con grupo control, con 431 pacientes con hipercolesterolemia primaria
para valorar los efectos de la fluvastatina sobre los niveles de LDLc y
HDLc.
Estudios en prevención secundaria:
o
Estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), con 4444 pacientes
con cardiopatía coronaria e hipercolesterolemia.
o
Estudio CARE (Cholesterol and Recurrents Events Study), con 4159
pacientes usando pravastatina.
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o
Estudio LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic
Disease), con 9014 pacientes e igualmente con pravastatina.
o
Estudio de protección cardíaca o HPS (Heart Protection Study), con un total
de 20536 pacientes (n = 5963 para el estudio de la sinvastatina a dosis de
40 mg/día), en los que redujo el riesgo de enfermedad coronaria y de
acontecimientos cardiovasculares totales tanto en los diabéticos con
antecedentes de enfermedad coronaria como en los que no tenían el
antecedente.
o
Estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive
Cholesterol Lowering Study), con 3086 pacientes y altas dosis de
atorvastatina.
o
Estudio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid
Lowering Arm), con 10305 pacientes y estudio de la atorvastatina.
o
Estudio PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection
therapy-Thrombolysis in myocardial Infarction), con 4162 pacientes y
comparación de atorvastatina a altas dosis con pravastatina.
o
Estudio TNT (Treating to New Targets), con 10001 pacientes y
comparación entre altas y bajas dosis de atorvastatina.
o
Estudio 3T (Treat-To-Target Study), con 1087 pacientes con enfermedad
cardiovascular y dislipemia, tratados con atorvastatina o sinvastatina.
o
Estudio ALLHAT-LLT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment
to Prevent Heart Attack Trial) con 10355 pacientes hipertensos y
dislipidémicos, usando pravastatina (40 mg al día).
o
Estudio COMETS (COmparative study with rosuvastatin in subjects with
METabolic Syndrome), de diseño aleatorizado y a doble ciego, efectuado
durante 12 semanas para comparar el efecto de la rosuvastatina frente a
atorvastatina y placebo sobre los niveles de LDLc en pacientes con
síndrome metabólico y riesgo cardiovascular a 10 años inferior al 10%.
o
Estudio ECLIPSE (An Evaluation to Compare Lipid lowering effects of
rosuvastatin and atorvastatin In force titrated subjects: a Prospective Study
of Efficacy and tolerability), un ensayo aleatorizado de 24 semanas de
duración que compara la eficacia de rosuvastatina y atorvastatina en
pacientes con hipercolesterolemia primaria y riesgo cardiovascular a los 10
años superior al 20%.
o
Estudio EXPLORER (EXamination of Potential Lipid-modifying effects Of
Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone), un
trabajo aleatorizado abierto de 6 semanas de duración que compara la
eficacia de rosuvastatina en combinación con ezetimibe frente a
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rosuvastatina sola en pacientes con hipercolesterolemia
cardiovascular a los 10 años superior al 20%.
y riesgo
o
Estudio MERCURY I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using
Rosuvastatin therapY I), aleatorizado y abierto, de 16 semanas de
duración, que compara la eficacia y la seguridad de rosuvastatina frente a
atorvastatina,
pravastatina
y
sinvastatina
en
individuos
con
hipercolesterolemia primaria, siguiendo los parámetros europeos
o
Estudio MERCURY II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using
Rosuvastatin therapY II), también abierto, aleatorizado y de 16 semanas de
duración, que compara la eficacia y la seguridad de rosuvastatina frente a
atorvastatina y sinvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria,
siguiendo los parámetros de la NCEP ATP III.
o
Estudio PULSAR (Prospective study to evaluate the Utility of Low doses of
the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin), aleatorizado y abierto, que
compara la seguridad y eficacia de rosuvastatina y atorvastatina a bajas
dosis en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular a los 10
años superior al 20%.
o
Estudio POLARIS (Prospective Optimisation of Lipids by Atorvastatin or
Rosuvastatin
Investigated
in
high-risk
Subjects
with
hypercholesterolaemia), aleatorizado, a doble ciego, extendido durante 26
semanas, para comparar la eficacia y seguridad de la rosuvastatina y la
atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia y riesgo cardiovascular
a los 10 años superior al 20%.
o
Estudio CORONA (COntrolled ROsuvastatin multiNAtional trial in heart
failure), de diseño aleatorizado, a doble ciego, que evalúa el efecto de la
rosuvastatina en 5011 pacientes con insuficiencia cardíaca de origen
isquémico.
o
Estudio AURORA (A study evaluating the Use of Rosuvastatin in patients
requiring Ongoing Renal dialysis: an Assessment of survival and
cardiovascular events), aleatorizado, a doble ciego y a largo plazo, con
2775 pacientes comparando la rosuvastatina frente a placebo.
o
Estudio DISCOVERY (DIrect Statin COmparison of LDL-C Values: an
Evaluation of Rosuvastatin therapY), aleatorizado y abierto, de 12 semanas
de duración, diseñado para evaluar la eficacia de la rosuvastatina frente a
otras estatinas en pacientes con hipercolesterolemia primaria según los
objetivos europeos de niveles de LDLc.
o
Estudio LUNAR (Limiting UNdertreatment of lipids in ACS with
Rosuvastatin), aleatorizado y abierto, de 12 semanas de duración, que
compara rosuvastatina con atorvastatina en pacientes con síndromes
coronarios agudos.
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•
o
Estudio URANUS (the Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin iN type 2
diabetes mellitUS), a doble ciego y aleatorizado, que compara la respuesta
del LDLc ante el tratamiento con rosuvastatina o atorvastatina en los
diabéticos.
o
Estudio ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind study to compare
Rosuvastatin [10 & 20 mg] and atOrvastatin [10 & 20 Mg] in patiEnts with
type II DiAbetes).
o
Estudio CORALL (COmpare Rosuvastatin [10–40 mg] with Atorvastatin
[20–80 mg] on apo B/apo A-1 ratio in patients with type 2 diabetes meLLitus
and dyslipidaemia).
Estudios angiográficos:
o
Estudio Post-CABG (Post- Coronary Artery Bypass Grafting Trial), con
1351 pacientes y uso de lovastatina.
o
Estudio AVERT (Atorvastatin versus Revascularizacion Treatment), con
341 pacientes y utilizando la atorvastatina.
o
Estudio REGRESS (The REgression GRowth Evaluation Statin Study), con
600 pacientes y utilizando pravastatina.
o
Estudio ACAPS (the Asymptomatic Carotid Artery Progression Study), con
919 pacientes y estudio de la lovastatina.
o
Estudio CCAIT (Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial). 331
pacientes con lovastatina, que dio lugar a un interesante subestudio en
mujeres.
o
Estudio PLAC I (Pravastatin, Limitation of Atherosclerosis in the Coronary
arteries I), con 408 pacientes.
o
Estudio PLAC II (Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid
arteries II), con 151 pacientes y valoración de la pravastatina.
o
EStudio KAPS (Kupio Atherosclerosis Prevention Study), con 447 pacientes
tratados con pravastatina.
o
Estudio MARS, (the Monitored Atherosclerosis Regression Study), con 188
pacientes y valoración de la lovastatina.
o
Estudio ASAPS (the Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis
Progression Study), con 325 pacientes.
o
Estudio BCAPS (ß-Blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque
Study), con 793 pacientes y fluvastatina, aunque estudia principalmente la
efectividad del metoprolol para disminuir la placa de ateroma de la carótida.
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o
Estudio CAIUS, (the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study), con
305 pacientes e investigando la pravastatina.
o
Estudio FAST (Fukuoka AtherosclerosiS Trial), con 246 pacientes
comparando pravastatina y probucol.
o
Estudio ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment
Effects of Reducing cholesterol), con 141 pacientes en los que se compara
atorvastatina y pravastatina.
o
Estudio ARBITER 2, ensayo indirecto en el que se valora la efectividad del
tratamiento con niacina asociada a estatinas.
o
Estudio REVERSAL (the REVERSing atherosclerosis with Aggressive Lipid
lowering study), comparando pravastatina y atorvastatina en 654 pacientes.
o
Estudio IDEAL (the Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive
Lipid lowering trial), comparando atorvastatina y sinvastatina en 8888
pacientes mayores de 80 años.
o
Estudio SEARCH ( the Study of the Effectiveness of Additional Reductions
in Cholesterol and Homocysteine tests), comparando dosis bajas y altas de
sinvastatina.
o
Estudio ASTEROID (A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On
Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden), ensayo
abierto de 24 meses de duración diseñado para evaluar los efectos de
rosuvastatina sobre el grosor de la placa de ateroma coronaria en 349
pacientes.
o
Estudio METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness:
Evaluation Of Rosuvastatin), aleatorizado, a doble ciego, de 24 meses
duración, que evalúa el efecto de la rosuvastatina sobre la placa
ateroma carotídea en pacientes asintomáticos con hipercolesterolemia
bajo riesgo.
o
Estudio ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery
atheroma:a magnetic resonance Imaging ObservatioN), aleatorizado, a
doble ciego, durante 24 meses de duración evaluó el efecto de la
rosuvastatina a diferentes dosis sobre la placa carotídea de ateroma en
pacientes hipercolesterolémicos asintomáticos.
o
Estudio LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), un trabajo
aleatorizado, a doble ciego, con un grupo de control, realizado sobre 1658
pacientes con angina de pecho, valorando la efectividad de la fluvastatina
para disminuir el riesgo de eventos cardíacos mayores.
an
de
de
de
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o
Estudio de las 3 provincias. Interesantísimo estudio retrospectivo realizado
en 3 provincias de Canadá con 18.637 pacientes con infarto de miocardio
previo, en los que se comparó la efectividad de 5 estatinas (atorvastatina,
pravastatina, simvastatina, lovastatina y fluvastatina) en la prevención
secundaria.
o
Otros estudios angiográficos con estatinas en monoterapia, como el MAAS,
CIS o LCAS.
Fibratos
Mecanismo de Acción
Son agonistas de los PPAR–α (peroxisome proliferator-activated receptor), receptores
nucleares cuya estimulación produce una disminución en la producción de apolipoproteína
C-lll, una mayor actividad de la lipoproteinlipasa endotelial (LpL), un incremento en la
oxidación de los ácidos grasos libres y una elevación en la producción de apo-Al y apo-All.
Estos efectos (una menor producción de VLDLc y una mayor lipólisis) se traducen en una
disminución en las concentraciones de VLDLc y en la producción de partículas de LDLc
con mayor afinidad por los receptores de LDL. Asimismo, se ha descrito un discreto efecto
sobre la HMG-CoA reductasa y sobre la eliminación biliar de colesterol. Además de estos
efectos sobre el perfil lipídico, tienen otras propiedades beneficiosas sobre factores
proinflamatorios, de la coagulación y del sistema fibrinolítico.
Metabolismo
Se metabolizan por medio del citocromo P450 3A4 y se eliminan principalmente por la
orina, por lo cual deben ajustarse sus dosis en presencia de insuficiencia renal. El
fenofibrato no es sustrato del CYP 3A4.
Distintos Fibratos
•
Gemfibrozil: Se inicia con una dosis de 600 mg, aumentando hasta 1 200 mg (900 mg
en la formulación de liberación prolongada). Se toma antes del almuerzo y antes de la
cena. No se conocen las enzimas implicadas en su metabolismo, pero es un potente
inhibidor del CYP2C8 (involucrado en el metabolismo de la rosiglitazona) y del
CYP2C9 (vinculado con el metabolismo de la fluvastatina y la warfarina), y en parte el
CYP3A4.
•
Bezafibrato: La dosis es de 200 mg cada 8 ó 12 hs, o bien de 400 mg de liberación
prolongada. Se ingiere con los alimentos.
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•
Procetokeno: Igualmente se administran 200 mg cada 8 ó 12 hs, o bien 400 mg de
liberación prolongada. Asimismo, se toma con los alimentos.
•
Fenofibrato: La dosis habitual es de 200 mg, con una máxima de 300 mg. Se
administra después del almuerzo o después de la cena. Es hidrolizado por las
estearasas plasmáticas y tisulares a su metabolito activo, el acido fenofíbrico. Es el
preferido para usar en combinación con estatinas.
Los efectos sobre el perfil lipídico dependen del fenotipo de la hiperlipidemia y del fibrato
utilizado. Son el tratamiento de elección en las hipertrigliceridemias y en los casos de
HDLc bajo, con hipertrigliceridemia o sin ella, excepto en la hiperquilomicronemia tipo l en
la cual los fibratos no están indicados ya que el tratamiento es exclusivamente dietético.
La disminución de los triglicéridos puede superar el 50% en las hipertrigliceridemias
puras, pero es menor del 30% en las hiperlipidemias mixtas. Pueden aumentar el HDLc
hasta un 20%, especialmente en los casos con HDLc por debajo de 40 mg. Su efecto
sobre la disminución del LDLc es discreto, siendo el menos efectivo el gemfibrozil.
Efectos Adversos
Su tolerancia es buena en general, siendo los más frecuentes las molestias
gastrointestinales, la cefalea, los trastornos del sueño, la disfunción eréctil, las mialgias, la
alopecia, el aumento de peso y las erupciones cutáneas. La mayor incidencia de litiasis
vesicular se demostró exclusivamente para el clofibrato. En los sujetos bajo
monoterapia, la hepatitis y la miopatía son excepcionales. Deben tomarse 12 hs
separados de las estatinas.
Inhibidores de la Absorción del Colesterol
Metabolismo
Se ha señalado al receptor NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) como el transportador del
colesterol en la membrana de la mucosa intestinal. El ezetimibe se une a este receptor
inhibiendo la absorción del colesterol y esteroles vegetales provenientes de la dieta y de
origen biliar, a nivel del intestino delgado. Por lo tanto, no afecta la síntesis del colesterol.
Tampoco compromete la absorción de triglicéridos ni de vitaminas liposolubles. Se
glucuroconjuga en el intestino y se absorbe junto con su metabolito. Presenta una
segunda glucuronidación en el hígado y regresa al intestino. Un 78% se elimina por las
heces y el resto por vía renal. Tiene una semivida larga de 22 hs y no se metaboliza por el
citocromo P450.
Principales Interacciones
La ciclosporina y los fibratos aumentan la concentración de ezetimibe.
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Acción
La dosis óptima es de 10 mg (con o sin alimentos) y usado como monoterapia reduce el
LDLc en un 19% para producir un aumento discreto pero significativo del HDLc del 3%. En
terapia combinada con estatinas produce una reducción adicional del LDLc de un 21%,
con independencia de la estatina utilizada.
Efectos Adversos
La incidencia de efectos adversos y la tasa de discontinuidad son iguales a las del
placebo. Los más frecuentes son el dolor de espalda y las artralgias, siendo menos
frecuentes la constipación, el dolor abdominal, las náuseas, las mialgias, la diarrea, el
meteorismo, la cefalea y el cansancio. En terapia combinada, la prevalencia del
incremento de la ALT (TGP) de 3 veces por encima del valor normal es ligeramente
superior a la de quienes toman estatinas solas, pero suelen revertir sin necesidad de
suspender la medicación. Se han descrito 2 casos de miopatía con la terapia
combinada que revirtieron al suspender el tratamiento.
Resinas Secuestradoras de Ácidos Biliares
Metabolismo
Son polímeros resistentes a las enzimas digestivas e insolubles en agua que no se
absorben y se mantienen en la luz intestinal, donde se unen con los ácidos biliares
reduciendo su absorción y aumentando su eliminación fecal. Interrumpen la circulación
enterohepática. Disminuyen el colesterol hepático; esto produce una mayor expresión del
receptor LDL en el.hepatocito con reducción del LDLc plasmático. Pueden aumentar la
concentración plasmática de los triglicéridos.
Acción
El LDLc disminuye entre un 15% a 20% dependiendo de la dosis utilizada. Puede
aumentar el HDLc discretamente (3% a 5%) y los triglicéridos un 10%. Se pueden usar
en niños con hipercolesterolemia familiar.
Existen 3 fármacos de este grupo:
• Colestiramina: la dosis de inicio es de 4 g y se puede aumentar hasta 16 g. La dosis
máxima es de 24 g.
• Colestipol: 5 a 10 g diarios, con una dosis máxima de 30 g.
• Colesevelam: el último en aparecer, se tolera mejor, es más potente, no afecta la
absorción de otros fármacos y no aumenta los triglicéridos. Se presenta en tabletas.
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Efectos Adversos
Los principales son gastrointestinales como la constipación, dispepsia ulcerosa, dolor
abdominal y meteorismo. Muchos de estos síntomas pueden desaparecen o disminuir con
el tratamiento prolongado. El cumplimiento del tratamiento crónico no es muy bueno y las
tasas de abandono son altas. Pueden interferir en la absorción de numerosos fármacos y
vitaminas liposolubles. Cualquier medicamento debe ingerirse 1 hs antes ó 4 hs
después de la toma de resinas. Se deben administrar antes de los alimentos con agua o
jugo o leche por el mal sabor.
Ácido nicotínico
Este fármaco disminuye la síntesis de VLDL y se asocia con el descenso de la liberación
de ácidos grasos libres de los adipocitos. La dosis inicial es de 100 a 200 mg y se
aumenta en una a tres semanas hasta 1.5 a 2g, con una dosis máxima de 6 a 7g. Se
administra con las comidas.
Los efectos adversos son frecuentes y se relacionan con la dosis. Incluyen rubor, prurito,
visión borrosa, intolerancia a la glucosa e hiperuricemia, entre otros menos comunes. La
hepatopatía es el efecto mas grave, siendo más frecuente en las formas de liberación
prolongada. La tasa de abandono ronda el 40%. Vale aclarar que el rubor puede
disminuirse o evitarse con el uso concomitante de aspirina.
Alteraciones de la CPK y Estatinas
Generalidades
La CPK es una enzima de distribución prácticamente universal y ubicación citoplasmática.
Se caracteriza por catalizar una reacción de transferencia de energía como la fosforilación
de creatina a creatina fosfato. Tiene un peso molecular de 85 kDa y está compuesta por
agrupación de monómeros, llamados A y B, que al acoplarse en dímeros constituyen la
enzima funcional. Los distintos dímeros dan lugar a las siguientes isoenzimas:
• CPK 1 o MM: constituye el 95% de la CPK total. Se ubica principalmente en el
músculo estriado.
• CPK 2 o MB: representa el 5% de la CPK total, ubicada principalmente en el músculo
cardiaco. Dentro de dicho músculo constituye hasta el 20% si está enfermo, y menos
si está sano.
• CPK 3 o BB: constituye el 0% de la CPK total y se encuentra principalmente en el
cerebro, pulmón e intestino.
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Causas de Aumento de la CPK
Algunos ensayos parecen tener niveles normales inadecuadamente bajos. En general es
un parámetro muy sensible y poco específico, aumentando en diversas situaciones
patológicas y fisiológicas como:
• el nivel es mayor en los varones y en la raza negra.
• inyecciones intramusculares, dependiendo de la cantidad de inyecciones y del tipo de
sustancia administrada.
• calambres
• posterior a los electromiogramas
• actividad física: el aumento guarda relación directa con la intensidad y relación
inversa con el entrenamiento previo, dependiendo además de la masa muscular, de
las condiciones climáticas y de si la persona está tomando tóxicos o medicamentos.
• traumatismos musculares
• distintas miopatías (no todas tienen aumento de CPK).
• familiares de miopatías (principalmente las hereditarias).
• en un grupo de la población general, dependiendo quizás de factores genéticos.
• IAM, miocarditis, algunas arritmias, traumatismo cardíaco, masaje cardíaco,
desfibrilación.
• convulsiones.
• tumores cerebrales y distintos ACV.
• hipotiroidismo
• hipertermia.
• lesiones por electricidad.
• infarto pulmonar.
• cirugía reciente.
• intoxicación enólica.
• insuficiencia renal
• distintos medicamentos y drogas ilegales
• hiperCKemia asintomática benigna.
Miopatía por hipolipemiantes
Miopatía por estatinas
En 2001 se retiró del mercado la cerivastatina por tener un riesgo de rabdomiólisis de 5.34
/ 10 000 pacientes / año y 31 muertes por dicha complicación. Recordar que, en el resto
de las estatinas, el riesgo de miopatías dado en porcentaje relativo es mucho
menor, pero como tienen un gran volumen de recetas, aumenta el número absoluto
de casos. (Se estima unas 100 millones de recetas al año [BMJ 2008, 337]). Con CPK
normal no hay evidencias de lesión muscular permanente o progresiva.
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Se pueden observar las siguientes variantes:
1)
2)
3)
4)
Aumento asintomático de la CPK. En general en un valor que no supera en 5 el
límite máximo de la normalidad. Las biopsias tomadas durante cirugía vascular
mostraron cierto grado de patología aún en los tratados con pravastatina.
Mialgias con o sin aumento de la CPK, generalmente en un valor que no supera
en 10 el límite máximo de la normalidad, con una frecuencia de 2% a 11%.
Algunos grandes ensayos no encuentran diferencia con el placebo. Otros trabajos
muestran que la sustitución de la estatina por el placebo produjo regresión de los
síntomas y normalización de la disfunción mitocondrial en los casos que se
efectuó biopsia.
Miositis con sintomatología de miopatía leve a grave con CPK superior en 10 el
límite máximo de la normalidad, con una frecuencia de menos del 0.5%.
Rabdomiólisis con aumentos importantes de la CPK y todo el complejo
sindromático y de laboratorio de un síndrome de lisis tisular, con una frecuencia
de menos de 0.1%. La biopsia muestra mionecrosis sin vasculitis ni inflamación
significativa. No se ha observado en pacientes sin factores de riesgo. La causa
principal fue la asociación con ciclosporina o gemfibrozil, pero puede ocurrir bajo
monoterapia. Los hipolipemiantes no estatinas pueden causar recidivas.
Los síntomas en general comienzan después de semanas a meses de iniciar el
tratamiento con las estatinas (en una revisión de 44 pacientes con miopatías se encontró
un rango de 0.25 a 48 meses) y, una vez suspendida, los síntomas y la CPK se suelen
normalizar en días o semanas (en la misma casuística el intervalo fue de 0.25 a 14
meses).
Sólo se recomienda un dosaje inicial de CPK para tener un nivel de referencia y en
pacientes asintomáticos no se propone la vigilancia rutinaria de los niveles de CPK. En
cambio, resulta importante que el paciente reporte cualquier sintomatología relacionada
con el músculo. Si tomó la medicación durante años y aparece una miopatía, sin haberse
agregado otros factores de riesgo, es poco probable que la afección se deba a una
estatina.
Patogénesis
1)
2)
La inhibición de la HMG-CoA produce disminución de la producción del ácido
mevalónico, del cual deriva la coenzima Q10 o ubiquinona (CoQ10), componente
de la cadena respiratoria mitocondrial, importante para la producción de energía
en la célula muscular. En algunos estudios se encontró que las estatinas
disminuyen la concentración sérica de CoQ10, aunque no se verificó esto en
otros ensayos. Se describen resultados similares en relación con la
concentración a nivel de la célula muscular.
Algunos estudios encontraron aumentos de esteroles vegetales, disminución de
la conductancia al cloro e incremento del influjo de calcio al miocito.
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3)
4)
5)
El gen ATROGIN1, asociado con atrofia del músculo esquelético, inhibe a la
proteína protectora PGC-1A. Inducen su expresión distintas estatinas y sería
responsable en gran parte de las miopatias, de acuerdo con los resultados del
estudio del Centro Médico de la Diaconisia Beth Israel (Boston), efectuado con
lovastatina in vivo e in vitro.
El gen SLCO1B1 codifica la proteína que regula la captación y metabolismo
hepático de las estatinas. Las mutaciones de este gen serían responsables de
hasta el 60% de las miopatías por estatinas. Se está tratando de encontrar una
prueba de laboratorio para identificar a esta población (British Heart Fundation).
Se destaca el papel de la disfunción mitocondrial con alteración en la
permeabilidad de la membrana por posible alteración en los mecanismos de
oxidación mediado por isoprostanos.
Factores de Riesgo
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
Terapia concomitante con medicamentos que inhiben el CYP3A4: principalmente
la ciclosporina (30% de miopatía con 40 a 80 mg de lovastatina ó 20 mg de
sinvastatina), amiodarona (6% de miopatía con 80 mg de sinvastatina), verapamilo
(0.6% con 20 a 80 mg de sinvastatina), gemfibrozil (5% de miopatía con
lovastatina), antifúngicos azólicos, ácido nicotínico, inhibidores de las proteasas y
algunos macrólidos. En un ensayo se demostró con ritonavir y saquinavir un
aumento de 80% en la concentración de atorvastatina y de 0% en la de
pravastatina.
Presencia de insuficiencia renal aguda o crónica, hipotiroidismo no tratado,
enfermedad hepática obstructiva o miopatía de otra etiología.
Terapia concomitante con fibratos, principalmente el gemfibrozil. La
glucoronidación es una importante vía para la excreción renal de las estatinas
lipofílicas, la cual se inhibe con gemfibrozil (aumentando la concentración hasta 6
veces) y no se inhibe con fenofibrato (no aumenta la concentración).
Características de cada estatina, independiente de la reducción del colesterol.
a. La incidencia aumenta con las dosis más altas (la miositis por sinvastatina
ocurre en un 0.02% con 20 mg, 0.07% con 40 mg y 0.3% con 80 mg).
b. La pravastatina o fluvastatina son quizás de elección en pacientes tratados
con gemfibrozil. El fenofibrato es el preferido en los pacientes que necesiten
combinar fibratos y estatinas.
c. Cuanto más hidrofílica es una estatina, menor es la penetración muscular
(pravastatina, rosuvastatina)
d. El número de interacciones es menor cuando se metabolizan por medio de
la CYP3A4 (fluvastatina y pravastatina)
e. La pravastatina es la única aprobada por la FDA para la terapia
combinada con ciclosporina.
Ancianos, obesos, ingesta aumentada de alcohol, ejercicio vigoroso, cirugías y
traumatismos.
El hábito de beber grandes cantidades de jugo de pomelo.
Cualquier factor que aumente la concentración de las estatinas.
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Conducta a Seguir
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Si las mialgias son tolerables y el paciente las acepta, no es necesaria la suspensión.
Si no las tolera se puede pasar a una estatina hidrofílica si recibe una lipofílica.
Si la CPK supera en 10 veces el límite de la normalidad, se suspenderá la droga
independientemente de la sintomatología. Si no supera ese valor, sólo se requiere un
seguimiento periódico de los valores de CPK.
Si se ha suspendido y la clínica y/o la CPK no vuelven a la normalidad, se estudiará al
enfermo en busca de otra patología. Nunca olvidar el hipotiroidismo, ya que
muchas veces sólo se pone en evidencia con el uso de una estatina.
Si se ha suspendido y todo vuelve a la normalidad, se puede pasar a otra estatina
como pravastatina.
Si se ha suspendido y se supera la comorbilidad que desencadenó la toxicidad, se
puede reanudar la misma estatina.
No hay tratamiento específico, salvo el sintomático. Se puede intentar con 150 a 200 mg
diarios de CoQ10, pero todavía no hay evidencias que avalen ni al tratamiento ni a la
prevención.
Bibliografía
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American Journal of Cardiology- Mills y col.. Mayo 2008.
Revista Argentina de Cardiología- N°4-2005JAMA 2003-Abril. 1681-90.
Revista Evidencia del Hospital Italiano. Vol.10. N°2. Marzo 2007.
Guía Tratamiento de las Dislipemias del Hospital Italiano.
Up to date 16.2. Lipid lowering statins-Mayo 2008- Robert Rosenson MD Editor y
Mason Freeman MD Editor.
Up to date 16.2. Muscle injury associated with lipid lowering drugs-Mayo 2008-Marc
Miller MD, Robert Rosenson y Mason Freeman
Up to date 16.2. Description of the treatment of hypercholesterolemia.-Mayo 2008Robert Rosenson y Mason Freeman.

Cli-07-Drogas hipolipemiantes estatinas y mialgias_v0-09

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