Úlceras orales en niños sometidos a quimioterapia
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Úlceras orales en niños sometidos a quimioterapia
Medicina y Patología Oral / Oral Medicine and Pathology Úlceras orales en niños con quimioterapia / Oral ulcers in children under chemotherapy Úlceras orales en niños sometidos a quimioterapia: características clínicas y su relación con presencia de Virus Herpes Simple tipo 1 y Candida Albicans Oral ulcers in children under chemotherapy: clinical characteristics and their relation with Herpes Simplex Virus type 1 and Candida Albicans Ester Sepúlveda (1), Ursula Brethauer (2), Jaime Rojas (3 ), Eduardo Fernández (3 ), Patricia Le Fort (3) (1) Profesor Asociado del Departamento de Diagnóstico y Patología Oral, Universidad de Concepción, Chile (2) Profesor Asistente del Departamento de Diagnóstico y Patología Oral, Universidad de Concepción, Chile (3) Oncohematólogo del Servicio de Pediatría, Hospital Regional, Concepción, Chile Correspondencia / Address: Dra. Ester Sepúlveda Departamento de Diagnóstico y Patología Oral Facultad de Odontología Universidad de Concepción Casilla 160-C Concepción - Chile. Fono: 56-41-203582 / Fax: 56-41-243311 E-mail: [email protected]. Indexed in: -Index Medicus / MEDLINE / PubMed -EMBASE, Excerpta Medica -Indice Médico Español -IBECS Recibido / Received:4-07-2004 Aceptado / Accepted: 27-2-2005 Sepúlveda E, Brethauer U, Rojas J, Fernández E, Le Fort P. Oral ulcers in children under chemotherapy: clinical characteristics and their relation with Herpes Simplex Virus type 1 and Candida Albicans. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:E1-E8. © Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1698-4447 RESUMEN ABSTRACT Objetivo: El objetivo de este trabajo fue determinar las características clínicas de las lesiones ulcerativas de la mucosa bucal de pacientes pediátricos con patología oncológica sometidos a quimioterapia y relacionarlas con la presencia de Virus Herpes Simple (VHS) tipo 1 y Candida albicans. Diseño de estudio: La muestra estuvo constituida por 20 lesiones ulcerativas presentes en 15 niños sometidos a quimioterapia en el Servicio de Pediatría del Hospital Regional de Concepción, Chile. Dos clínicos calibrados realizaron el diagnóstico clínico de las úlceras y registraron los datos generales (edad, diagnóstico general, recuento absoluto de neutrófilos (RAN), días transcurridos de su tratamiento de quimioterapia) y las siguientes características clínicas de las úlceras: número de lesiones, tamaño, ubicación, presencia o ausencia de dolor y de halo inflamatorio y características de los bordes y del fondo. Para complementar el diagnóstico de las lesiones, se tomó muestra directa para cultivo para Candida albicans (C) y PCR para VHS tipo 1. Resultados: Diez úlceras se presentaron en niños portadores de leucemia linfoblástica aguda, cinco en niños con leucemia mieloide aguda y cinco en niños con otras neoplasias. Ocho úlceras fueron VHS (+) / C (-), 6 VHS (-) / C (-), 4 VHS (+) / C (+) y 2 VHS (-) / C (+). La ubicación preferencial de las lesiones fue en paladar duro. La mayoría fueron de tipo múltiple, dolorosas, con presencia de halo inflamatorio, de bordes irregulares, con fondo fibrinoso. El tamaño promedio fue de 6.5 mm y con aparición promedio de 8 días post quimioterapia. Conclusión: Las úlceras de la mucosa bucal en los pacientes pediátricos con patología oncológica de este estudio no pre- Objetive: The objective of this study was to determine the clinical characteristics of oral ulcers in pediatric oncology patients undergoing chemotherapy and their relation with the presence of Herpes Simplex Virus (HSV) type 1 and Candida Albicans. Study design: The sample consisted of 20 ulcerative lesions from 15 children treated with chemotherapy in the Pediatric Service of the Regional Hospital of Concepción, Chile. Two calibrated clinicians performed clinical diagnosis of the ulcers and registered general data from the patients (age, general diagnosis, absolute neutrophil count, and number of days after chemotherapy) and clinical characteristic of the ulcers: number, size, location, presence or absence of pain and inflammatory halo, edge characteristics, and exudate type. Additional to clinical diagnosis, culture for Candida Albicans (C) and polymerase chain reaction (PCR) for Herpes Simplex Virus type 1 was performed. Results: Ten ulcers occured in patients with acute lymphoblastic leukemia, five in patients with acute myeloblastic leukemia and five in patients with other neoplastic diseases. Eight ulcers were HSV (+) / C (-), 6 HSV (-) / C (-), 4 HSV (+) / C (+) and 2 HSV (-) / C (+). Preferential location was the hard palate. Most lesions were multiple, painful, with inflammatory halo, irregular edges and fibrinous exudate. The average size was 6.5 millimeters, and the mean number of days after chemotherapy was 8 days. Conclusions: Oral ulcers in children with oncological diseases did not present a specific clinical pattern. They were strongly associated with HSV. 1 Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:E1-E8. Úlceras orales en niños con quimioterapia / Oral ulcers in children under chemotherapy sentaron un patrón clínico específico. Con alta frecuencia hubo asociación con presencia de VHS. Key words: Chemotherapy, Herpes Simplex Virus, Candida albicans, oral ulcers. Palabras clave: Quimioterapia, Virus Herpes Simple, Candida albicans, úlceras orales. INTRODUCTION Most of malignant neoplasms in children are sensitive to chemotherapy. This therapy frequently produces adverse effects that can involve the oral cavity (1-7). Consequently, the dentist must face the challenge of prevention and timely diagnosis and treatment of these oral pathologies, which are secondary to the oncologic therapy, and can be inherent to the neoplasm. An important percentage of these oral pathologies correspond to ulcerative lesions, which according to some authors have been considered the most prevalent oral complications in patients under chemotherapy (1,2,4,8,9). These ulcers, in addition to being a common source of discomfort (2), represent an entrance for diverse microorganisms that take advantage of the tissue loss caused by factors such as drug-induced mucositis (1). The etiology of these ulcers is varied, and includes neutropenia, drug cytotoxicity, mycotic, bacterial or viral infections as well as aphtous lesions or erythema multiforme, similar to those occurring in immunocompetent patients (10). Many ulcers occur after mucositis, but they can also develop independently (1). Some authors argue that the Herpes Simplex Virus (HSV) causes most of the oral mucosal ulcerations in leukemic patients (4,8,11-16). The traditional clinical criteria used with immunocompetent patients to identify oral HSV lesions from other non-herpetic ones are not applicable in immunocompromised patients (10), which can prevent a timely diagnosis and treatment. Consequently, the virus can become generalized and even be fatal (10-12). The objective of this study was to identify the clinical characteristics of the ulcerative oral mucosal lesions in pediatric oncology patients undergoing chemotherapy and their relation with the presence of HSV type 1 and Candida albicans. INTRODUCCION La mayoría de las neoplasias malignas en niños son sensibles al tratamiento de quimioterapia. Esta terapia con frecuencia produce efectos colaterales que pueden afectar a la cavidad bucal (1-7). Esto ha hecho que el dentista se vea enfrentado al desafío de la prevención, diagnóstico y tratamiento oportuno de estas patologías bucales, las que además de ser secundarias a la terapia oncológica, pueden ser inherentes a la neoplasia. Un porcentaje importante de estas patologías bucales corresponde a lesiones de tipo ulcerativo, las que según algunos autores han sido consideradas como las complicaciones bucales más prevalentes en los pacientes sometidos a quimioterapia (1, 2, 4, 8, 9). Éstas, además de ser fuente común de discomfort (2) representan una puerta de entrada para diversos microorganismos, los que en gran medida aprovechan la pérdida epitelial causada, entre otros factores, por la mucositis ocasionada por las drogas (1). La etiología de estas úlceras es variada, incluyendo neutropenia, citotoxicidad a las drogas, infecciones fúngicas, bacterianas y virales, como también lesiones aftosas o eritema multiforme, tal como sucede en inmunocompetentes (10). Muchas ulceraciones ocurren después de las mucositis, pero en otras ocasiones, éstas se desarrollan en forma independiente (1). Algunos autores opinan que la mayoría de las ulceraciones de la mucosa bucal en pacientes leucémicos serían causadas por el Virus Herpes Simple (VHS) (4, 8, 11-16). Los criterios clínicos tradicionales aplicados a pacientes inmunocompetentes para distinguir lesiones orales de VHS de otras no herpéticas, no son aplicables en este tipo de pacientes (10), lo que retrasa tanto su diagnóstico como su tratamiento. Como consecuencia de esto, el cuadro puede generalizarse y ser fatal (10-12). El objetivo de este trabajo fue determinar las características clínicas de las lesiones ulcerativas de la mucosa bucal de pacientes pediátricos con patología oncológica sometidos a quimioterapia y relacionarlas con la presencia de VHS tipo 1 y Candida albicans. MATERIAL AND METHODS The sample consisted of 20 ulcerative lesions in the oral cavity of 15 children undergoing chemotherapy, hospitalized in the Pediatric Service of the Regional Hospital of Concepción, Chile. Seven were female and eight were male. Their ages ranged from 1-14 years with a mean of 7.2 years. Seven patients had acute lymphoblastic leukemia (ALL), five had acute myeloblastic leukemia (AML) and the other three suffered from retinoblastoma, medulloblastoma and rhabdomyosarcoma (Table 1). All ulcers from children under antimycotic or antiviral therapy were excluded from the study. All the children were undergoing antineoplastic therapy under international protocole and all were under antibiotic treatment. After informed consent from the parents was obtained, two calibrated clinicians, an oral pathologist and an oncohematologist, performed the oral examination and diagnosis of the lesions, recording general data of the patient (age, general diagnosis, absolute neutrophil count (ANC), and number of days after chemotherapy). Also, the following clinical characteristics of the ulcers were registered: number of lesions, size, location, presence or absence of pain and inflammatory halo, edge cha- MATERIAL Y METODOS La muestra estuvo constituida por 20 lesiones ulcerativas orales presentes en 15 niños sometidos a quimioterapia, hospitalizados en el Servicio de Pediatría del Hospital Regional de Concepción, Chile. Siete eran de sexo femenino y ocho, masculino. La edad fluctuaba entre 1-14 años (promedio 7.2 años). Siete niños padecían de leucemia linfoblástica aguda (LLA), cinco de leucemia mieloide aguda (LMA), uno de retinoblastoma, uno de meduloblastoma y uno de rabdomiosarcoma (Tabla 1). Se descartaron aquellas úlceras que se presentaban en pacientes bajo tratamiento antifúngico o antiviral. Todos los niños se encontraban sometidos a terapia anti-neoplásica, según protocolo internacional. Además, todos estaban con tratamiento antibiótico. Previo consentimiento informado aprobado por sus padres, dos 2 Medicina y Patología Oral / Oral Medicine and Pathology Úlceras orales en niños con quimioterapia / Oral ulcers in children under chemotherapy clínicos calibrados, un patólogo bucal y un oncohematólogo, realizaron el examen y el diagnóstico clínico de las úlceras, registrando los datos generales del paciente (edad, diagnóstico general, recuento absoluto de neutrófilos (RAN), número de días transcurridos desde el término de la quimioterapia). Se registraron las siguientes características clínicas de las úlceras: número de lesiones, tamaño, ubicación, presencia o ausencia de dolor y de halo inflamatorio y características de los bordes y del fondo. Para complementar el diagnóstico clínico de cada úlcera, se tomó muestra directa para cultivo de Candida albicans (C) con el método tradicional Agar Sabureaud y técnica de Reacción de Polimerasa en Cadena (PCR) para detección de VHS tipo 1. De acuerdo a los resultados de estos exámenes de laboratorio, las úlceras fueron clasificadas en VHS positivo (+) o VHS negativo (-) y C positivo (+) o C negativo (-). racteristics and exudate type. Additional to clinical diagnosis, direct samples were taken and culture (Sabureaud agar) for Candida albicans (C) and polymerase chain reaction (PCR) for HSV type 1 were performed. According to these results, ulcers were classified as HSV positive (+), HSV negative (-), C positive (+), and C negative (-). RESULTS Ten ulcers occured in patients with ALL, five in patients with AML and five in children with other neoplasms. Twelve ulcers were observed in patients with ANC <500/mm3 and eight in children with ANC >1000/mm3. The average number of days after chemotherapy was 8 days (range 1-14). Clinical diagnosis and location of each ulcer are shown in Table 1. Preferential location of lesions was the hard palate. Twelve ulcers were VHS (+) and 8 VHS (-), 6 ulcers were C (+) and 14 C (-). With these results, ulcers were distributed into four groups: HSV (+) / C (-) (n=8), HSV (-) / C (-) (n=6) (Figure 1), HSV (+) / C (+) (n=4) (Figure 2 and 3) and HSV (-) / C (+) (n=2). Most ulcers were multiple, between 5 and 10mm in size, painful, with inflammatory halo, irregular edges and fibrinous exudate (Table 2). RESULTADOS Del total de las úlceras, diez se encontraron en los niños portadores de LLA, cinco en los portadores de LMA y cinco en los niños con otras neoplasias. Doce úlceras estaban presentes en pacientes con RAN <500/mm3 y ocho en niños con RAN >1000/mm3. El promedio de días desde el término de la quimioterapia hasta la detección de la úlcera fue de 8 días (rango 1-14). El diagnóstico clínico que se estableció para cada úlcera y su ubicación se muestra en la Tabla 1. La ubicación preferencial dentro de la cavidad bucal fue el paladar duro. Doce úlceras resultaron VHS (+) y ocho VHS (-), seis úlceras fueron C (+) y 14 C (-). Con estos resultados, las úlceras se distribuyeron en cuatro grupos: VHS (+) / C (-) (n=8), VHS (-) / C (-) (n=6) (Fig. 1), VHS (+) / C (+) (n=4) (Fig. 2 y 3) y VHS (-) / C (+) (n= 2). La mayoría de las úlceras fueron múltiples, tamaño entre 5 y 10mm, dolorosas, con presencia de halo inflamatorio, bordes irregulares y fondo de exudado fibrinoso (Tabla 2). DISCUSSION We have not found similar studies that describe the clinical characteristics of ulcerative lesions in pediatric patients undergoing oncologic treatment with chemotherapy. Considering unusual presentation and evolution of these lesions in immunosuppressed patients, an early diagnosis is very important to avoid complications and even a fatal outcome. Twelve out of twenty ulcers were HSV (+), which is similar to other studies (4,8,11-16). Recurrent intraoral HSV type 1 in immunocompetent patients is located exclusively in the mucosa attached to periosteum. According to some authors (10, 12), in immunocompromised patients, these lesions can occur in any location of the oral mucosa. In agreement with these reported results, our study showed HSV (+) ulcers in mucosa not attached to periosteum, like the soft palate and the tongue. It is noteworthy that four out of twelve HSV (+) ulcers, were also C (+), which could indicate that the herpetic ulcers were contaminated with Candida. Candida albicans produces oral lesions characterized clinically by the presence of pseudomembrane, erythema or hyperplasia. However, two ulcers C (+) and HSV (-) were observed. This could indicate that Candida is capable of producing ulceration or they could be HSV (-) ulcers, contaminated with Candida, which is a common situation in immunosuppressed patients. The HSV (-) / C (-) ulcers could be non-infectious ulcers such as mucositis from chemotherapy, recurrent aphthous ulcers or traumatic ulcerations. Another possibility is that their etilologic agents were microorganisms not detected by the laboratory tests performed, such as bacteria, citomegalovirus or other viruses. Finally, mistakes in the application of the technique used to determine the presence of these microorganisms cannot be DISCUSION No hemos encontrado en la literatura estudios similares que describan las características clínicas de las lesiones ulcerativas en pacientes pediátricos bajo tratamiento oncológico con quimioterapia. Dado que la presentación clínica y evolución en pacientes inmunodeprimidos es errática, es de vital importancia realizar un diagnóstico temprano y certero para evitar complicaciones que pueden llegar a ser fatales. Doce de las 20 úlceras resultaron VHS (+), lo que concuerda con lo publicado por otros autores (4, 8, 11-16). El VHS tipo 1 recurrente intraoral en pacientes inmunocompetentes se ubica exclusivamente en mucosa adherida a periostio, pero según algunos autores (10,12), en pacientes inmunodeprimidos estas lesiones podrían presentarse en cualquier ubicación de la mucosa bucal. Coincidiendo con ellos, en el presente estudio se observaron úlceras VHS (+) en mucosa no adherida a periostio (paladar blando y lengua). Llama la atención que de las 12 úlceras VHS (+), 4 fueran además C (+) lo que podría interpretarse como que las úlceras herpéticas podrían estar contaminadas con Candida. 3 Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:E1-E8. Úlceras orales en niños con quimioterapia / Oral ulcers in children under chemotherapy Tabla 1. Características clínicas generales de pacientes oncológicos con úlceras orales, diagnóstico clínico, resultado de exámenes de laboratorio y ubicación de las úlceras. Nº de muestra Nº de paciente Diagnóstico general RAN Diagnóstico clínico de la úlcera VHS C Ubicación 1 1 Retinoblastoma >1000 Herpes labial - - Labio superior 2 1 Retinoblastoma >1000 Herpes palatino + + Paladar duro 3 2 LLA <500 Queilitis fúngica - + Comisura 4 3 LLA <500 Herpes palatino + - Paladar duro 5 3 LLA <500 Herpes palatino - - Paladar duro 6 4 Meduloblastoma <500 Herpes labial + - Labio inferior 7 4 Meduloblastoma >1000 Queilitis fúngica - + Comisura 8 5 LLA <500 Mucositis - - Piso de boca 9 6 LLA >1000 Herpes gingival + - Encía 10 7 LMA <500 Mucositis + - Lengua 11 8 LLA >1000 Úlcera no específica - - Cara interna labio 12 8 LLA >1000 Herpes lingual - - Lengua 13 9 Rabdomiosarcoma <500 Herpes palatino + - Paladar duro 14 10 LLA >1000 Herpes labial - - Labio inferior 15 11 LLA <500 Herpes lingual + - Lengua 16 11 LLA <500 Herpes labial + + Labio superior 17 12 LMA <500 Herpes labial + - Labio inferior 18 13 LMA <500 Herpes palatino + - Paladar duro 19 14 LMA <500 Candidiasis + + Paladar blando 20 15 LMA >1000 Herpes lingual + + Lengua RAN: Recuento Absoluto de Neutrófilos, LLA: Leucemia Linfoblástica Aguda, LMA: Leucemia Mieloide Aguda. 4 Medicina y Patología Oral / Oral Medicine and Pathology Úlceras orales en niños con quimioterapia / Oral ulcers in children under chemotherapy Tabla 2. Distribución de úlceras según características clínicas y exámenes de laboratorio. VHS(+) C(-) VHS(-) C(-) VHS(+) C(+) VHS(-) C(+) TOTAL 3 3 1 1 8 5 3 3 1 12 6 3 3 12 1 1 3 3 6 6 3 2 17 2 1 3 3 5 3 2 13 5 1 1 7 2 3 2 7 Fondo 6 3 2 2 13 2 2 3 1 8 4 4 1 9 Otros* Fibrinoso Hemorrágico Regular Ausente Borde Irregular Halo Presente Ausente Presente 5-10mm 1-5mm 1 2 1 1 5 Dolor 10-15mm Tamaño Múltiple Única Número 2 1 3 *Fondo necrótico o seroso Fig. 1. Paciente sexo femenino, 6 años de edad, portadora de leucemia linfoblástica aguda. Presenta lesión VHS (-) y C (-) labial. Six year old female patient with acute lymphoblastic leukemia showing a HSV (-) / C (-) labial ulcer. Fig. 2. Paciente sexo femenino, 5 años de edad, portadora de leucemia linfoblástica aguda. Presenta lesión VHS (+) y C (+) en paladar blando. Five year old female patient with acute lymphoblastic leukemia, showing a HSV (+) / C (+) ulcer in the soft palate. Fig. 3. Paciente sexo femenino, 5 años de edad, portadora de leucemia mieloide aguda. Presenta lesión VHS (+) y C (+) lingual. Five year old female patient with acute myeloblastic leukemia, showing a HSV (+) / C (+) ulcer in the tongue. 5 Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:E1-E8. Úlceras orales en niños con quimioterapia / Oral ulcers in children under chemotherapy Table 1. General diagnosis and absolute neutrophil count (ANC) of oncologic patients with oral ulcers, clinical diagnosis and location of ulcers, and results of laboratory tests. Nº sample Nº patient General diagnosis ANC Clinical diagnosis of ulcer HSV C Location 1 1 Retinoblastoma >1000 Herpes labialis - - Upper lip 2 1 Retinoblastoma >1000 Palatal herpes + + Hard palate 3 2 ALL <500 Angular candidiasis - + Commissure 4 3 ALL <500 Palatal herpes + - Hard palate 5 3 ALL <500 Palatal herpes - - Hard palate 6 4 Medulloblastoma <500 Herpes labialis + - Lower lip 7 4 Medulloblastoma >1000 Angular candidiasis - + Commissure 8 5 ALL <500 Mucositis - - Floor of mouth 9 6 ALL >1000 Gingival herpes + - Gingiva 10 7 AML <500 Mucositis + - Tongue 11 8 ALL >1000 Non-specific ulcer - - 12 8 ALL >1000 Lingual herpes - - Tongue 13 9 Rhabdomyosarcoma <500 Palatal herpes + - Hard palate 14 10 ALL >1000 Herpes labialis - - Lower lip 15 11 ALL <500 Lingual herpes + - Tongue 16 11 ALL <500 Herpes labialis + + Upper lip 17 12 AML <500 Herpes labialis + - Lower lip 18 13 AML <500 Palatal herpes + - Hard palate 19 14 AML <500 Candidiasis + + Soft palate 20 15 AML >1000 Lingual herpes + + Tongue ANC: Absolute Neutrophil Count, ALL: Acute Lymphoblastic Leukemia AML: Acute Myeloblastic Leukemia. 6 Internal face of lip Medicina y Patología Oral / Oral Medicine and Pathology Úlceras orales en niños con quimioterapia / Oral ulcers in children under chemotherapy Table 2. Ulcer distribution according to clinical characteristics and laboratory tests. VHS(+) C(-) VHS(-) C(-) VHS(+) C(+) VHS(-) C(+) TOTAL 3 3 1 1 8 5 3 3 1 12 6 3 3 12 1 1 3 3 6 6 3 2 17 2 1 3 3 5 3 2 13 5 1 1 7 2 3 2 7 6 3 2 2 13 2 2 3 1 8 4 4 1 9 Others* Fibrinous Hemorrhagic Exudate Irregular Regular Edge Absent Present Halo Absent Present 5-10mm 1-5mm 1 2 1 1 5 Pain 10-15mm Size Multiple One ulcer Number 2 1 3 *Serous or necrotic exudate. discarded. Ulcers from leukemic patients were observed more frequently when ANC was <500/mm3. This was not observed in ulcers from patients with other malignancies. These results could be due to the small size of the sample studied. In conclusion, it was not possible to determine specific clinical characteristics of ulcers from the oral mucosa of patients with oncologic pathology undergoing chemotherapy. There was a strong association with the presence of HSV type 1. A pesar de que la Candida albicans produce mayoritariamente lesiones que se caracterizan clínicamente por presentar pseudomembrana, eritema o placas hiperplásicas, se observaron dos úlceras C (+) y VHS (-), lo que estaría indicando que la Candida albicans sería capaz de producir ulceraciones por sí misma o en su defecto, ser úlceras no herpéticas, contaminadas con este hongo, hecho frecuente en inmunodeprimidos. En relación a la etiología de las úlceras VHS (–) y C (–), podría tratarse de lesiones no infecciosas, como mucositis por quimioterapia, aftas recurrentes o lesiones traumáticas. Otra posibilidad es que la etiología de la úlcera corresponda a otros microorganismos no detectados por los exámenes de laboratorio realizados, como bacterias, citomegalovirus u otros virus. No podemos descartar errores en el desarrollo de la técnica para la determinación de los microorganismos. Las úlceras de pacientes con leucemia se presentaron con mayor frecuencia cuando el RAN era <500/mm3, situación no observada en las úlceras de pacientes con otras neoplasias. Estos resultados podrían deberse al pequeño número de la muestra. Como conclusión podemos decir que en este estudio no fue posible determinar características clínicas específicas para las úlceras de mucosa bucal en pacientes con patología oncológica bajo tratamiento de quimioterapia. Con alta frecuencia se observó relación de las úlceras con presencia de VHS tipo 1. 7 Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:E1-E8. Úlceras orales en niños con quimioterapia / Oral ulcers in children under chemotherapy 9. National Institutes of Health. National Institutes of Health consensus development conference statement: oral complications of cancer therapies: diagnosis, prevention, and treatment. J Am Dent Assoc 1989; 119: 179-83. 10. Woo SB, Lee SF. Oral recrudescent herpes simplex virus infection. 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