Cáncer de próstata metastásico:

Cáncer de próstata
metastásico:
Enfermedad hormonosensible
no resistente a la castración
Fco J Anglada
Hospital Universitario Reina Sofía
Córdoba
El cáncer de próstata es una enfermedad
dependiente del ambiente androgénico
• 1811: John Hunter. Practical Observations on the Treatment
of Diseases of the Prostate Gland .
• 1857: Louis Mercier: Primera orquiectomía para tratamiento
de HBP.
Charles Huggins
1901-1997
Premio Nobel
1966
• 1941, Huggings y Hodges, describieron por primera vez
el efecto de la castración sobre el cáncer de próstata
5% Adrenal
Androstendiona
Dihidroandrostendiona
Dihidroepiandrostendiona
GnRH
95% Gonadal
+
LH
FSH
Objetivo: Reducir los niveles de testosterona sanguínea hasta niveles de castración (2050 ng/mL) para parar el crecimiento y la diseminación del tumor
Castración bioquímica
(LHRHa)
LHRH agonists
LHRH antagonists
Orchiectomy or
LHRH analogues
ADT
Bloqueo
Androgénico
Completo (BAC)
+
Antiandrógenos
Los bajos niveles de andrógenos tras la
castración tienen relevancia clínica
A menor niveles de testosterona sérica mayor supervivencia libre de progresión
Tamaño y actividad del tumor
(medido según nivel de PSA)
Terapia deprivación
andrógenos
Cuidados paliativos
Docetaxel
Exitus
Tratamiento
local
Años
10
Pre metastásico
Asintomático
No resistente a la castración
Metastásico
Sintomático
Resistente a la castración
Un 5% de pacientes con CaP son metastásicos al dco
Gráfico adaptado de: 1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264. 2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91
Hoimes CJ, Kelly WK. Redefining hormone resiste in prostate cancer. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123.
Scher, H.I. et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate
Cancer Clinical Trials Eworking Group. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59.
11,5
F Schröder et al. BJUI 2012 109, supl 6, 1-12
Análogos LHRH
Leuprolide
Goserelina
Triptorelina
Histrelina
Agonistas LHRH
• Liberación LH. Flare-up
• Asociación antiandrógeno (pre 7d)
• Bloqueo androgénico máximo:
– LHRHa+antiandrógeno
Bloqueo androgénico completo vs
monoterapia
Urology. 1997;49:71–8
Lancet 2000; 355:1491-98
Cochrane Database Syst Rev. 2000:CD001
Bloqueo hormonal intermitente
Justificación
Retrasar desarrollo de resistencia
Mantener QoL
• SWOG 9346. 1134 pc.
– Resultados muy preliminares.
• PFS/OS similar
• No beneficio QoL
• NCIC/CTG PR.7.
•
•
•
1386 pc. Post-RT, PSA >3 Spv.
Criterio reinicio PSA>10
7 años seguimiento
Objetivo primario (OS): no inferioridad (HR:1,02; 95% CI 0.86-1.21: p=0.024)
•
Objetivos secundarios
– (efectos secundarios): no diferencias
– Tiempo hasta CPRC mayor en IAD (HR 0.8)
1585 pt 765 CAD 770 IAD
9.8 yr No inferioridad de IAD HR 1.2
SWOG/ECOG/CALGB/NCIC-CTG/EORTC
QoL. Diferencias iniciales en DE
Capacidad física a 15 m
Inducción 7 m
PSA <4 off
PSA>20 on
No puede demostrar no inferioridad
Riesgo de muerte 20%>IAD
Antagonistas GnRH
-Pacientes con elevada carga
tumoral, de elevado riesgo
-Pacientes metastásicos
sintomáticos
Boccon-Gibod et al. Ther Adv Urol 2011 3(3):
127.40
Autorizados no comercializados
Antiandrógenos
Monoterapia con bicalutamida
• Bicalutamida 150 adyuvante EPC (M0)
– 8113 pac: 4052 bicalutamida vs 4061 placebo (4454 PR/1370 RT) UPDATED 9.7 a
– Seguimiento 7.4 años. >OS en grupo RT. No impacto grupo PR
– Aumento en spv en grupos de enfermedad localmente avanzada
– Disminución en spv en grupo de enfermedad localizada
– >SLP en enfermedad localmente avanzada trial 25 (bicalutamida/WW). Diferencias en
OS
(J Urol, Wirth MP. 172; 1865-1870. 2004) UPDATED BJUI feb 2010
•
Bicalutamida 150 M1 Estudios 306, 307
–
OS similar a castración
INDICACIONES (EAU Guidelines)
Alternativa a la castración en pacientes con enfermedad M1 con baja carga tumoral que deseen
mantener actividad sexual
INDICACIONES (NCCN Guidelines)
No apropiado como estrategia de bloqueo hormonal
Bloqueo androgénico mínimo
• Combinación de 5ARI+antiandrógeno
EXPERIMENTAL
– Estudios en fase II
• Respuesta de PSA 96%
• PFS 48,6 m OS 65% 5 años
• Función sexual conservada en 55-86% pac
Estrógenos
Oh WK. Urology 2003. jul; 62 (1):99-104
DES
• Utilizado inicialmente. Elevada toxicidad CV
No pérdida de masa ósea
Efecto citotóxico
86% de respuesta de PSA en estudios fase II CPRC
Receptor estrogénico implicado en la carcinogénesis del CaP
Hormonoterapia. ¿Cuándo?
-OS favorece al grupo temprano sólo a 10
años
-Spv CE no es estadísticamente significativa
-Tratamiento temprano reduce síntomas y
complicaciones
Hormonoterapia.
Desde el punto de vista coste efectivo, el
¿Cuándo? tratamiento debe empezar al inicio de los
síntomas
Inicio precoz aumenta SCE pero mantiene OS. No
pueden hacer recomendación sobre inicio precoz.
Individualizar según factores de riesgo
Valorar factores de riesgo como PSADT, estadío,
grado. Aunque inicio precoz puede ser razonable su
ventaja no está aclarada. En PSA>50, PSADT baja,
elevada LE, mt evidentes
Hormonoterapia ¿Hasta cuando?
Población celular tumoral hormono-sensible
Probabilidad
1.0
0.9
•
Orquiectomía + terapia hormonal continuada
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
No orquiectomía.
Terapia hormonal
suspendida
– Orquiectomía: 9.9 meses
– Terapia hormonal
suspendida: 3.6 meses
0.1
0
0
Estudio CO8586
(Wisconsin Clinical
Cancer) (n = 38): SG
significativamente mayor
con testosterona en
niveles de castración
mantenidos (p=0.01)
6
Meses
12
Trump DL, et al. J Clin Oncol. 1989;7:10931098.
Taylor1:
Hormonoterapia ¿Hasta cuando?
• Análisis retrospectivo (n=341)
• Mantener supresión androgénica -> beneficio en
supervivencia
(6 meses vs 2 meses)
Hussain (SWOG)2:
• Análisis retrospectivo (n=205)
• Supresión androgénica (16%) -> no beneficio
Recomendación: mantener análogos LHRH
indefinidamente
1. Taylor CD, et al. J Clin Oncol. 1993;11:2167-2172.
2. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 1994;12(9):1868-1875.
Combinaciones en el Tratamiento hormonal
Terapia hormonal
Pacientes, %
a-LHRH de manera continuada
38.2
BAC (a-LHRH + AR) contínuo
25.5
a-LHRH , intermitente
17.3
BAC intermitente
9.2
Orquiectomía
5.0
Antiandrógenos solo
2.7
Inhibidor 5- -reductasa solo
1.4
Dietilestilestrol solo
0.8
Survey of 128 physicians who treat a total of 10,741 prostate cancer patients monthly, conducted
in August 2008; MattsonJack DaVinci, The Mattson Jack Group, Inc.
90%
pacientes
GRACIAS