Virus del Papiloma Humano y Cáncer

Virus del Papiloma Humano y Cáncer
Epidemiologia y Historia Natural del Cáncer
Cervical: papel del VPH
Alan G. Waxman, MD, MPH
Depto. de Obstetricia y Ginecología
Universidad de Nuevo México
La Universidad de Nuevo México
Objetivos

Revisar la epidemiología y fisiopatología de la
infección por VPH

Discutir los factores de riesgo de transformación
neoplásica en infecciones por VPH

Discutir enfermedad carga de cáncer cervical en
países de bajos/ medianos ingresos
Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todo
el Mundo

Tercer tipo de cáncer más común en
mujeres en todo el mundo



529,800 nuevos diagnósticos al año
9% de los cánceres en las mujeres
Cuarta causa de muerte por cáncer


275,100 muertes por año
8% de las muertes por cáncer en las
mujeres
Globocan 2008 (IARC)
Cáncer Cervical: Enfermedad Carga de Todo
el Mundo


>85% de los casos de cáncer
cervical y muertes en los países en
desarrollo
 El cáncer más común en las
mujeres
Principal causa de años de vida
perdidos en mujeres
 Sur-central Asia, Asia Meridional
y Central, América Latina, África
subsahariana
La incidencia de cáncer cervical en todo el mundo
estimada: 2012
Age standardized rates per 100,000
Tasas ajustadas por edad de nuevos casos de cáncer cervical por cada 100,000 mujeres
Globocan 2014
Cervical Cáncer: Estimated incidence and mortality in the
Américas
La incidencia y mortalidad por
100,000 mujeres
Age standardized rates per 100,000
Globocan 2012
Incidencia
Mortalidad
Latin Am./
Caribean
21.2
8.7
Mexico
23.3
8.1
Costa Rica
11.4
4.4
Nicaragua
36.2
18.3
Panama
18.7
7.1
Peru
32.7
12.0
Brazil
16.3
7.3
Argentina
U.S.A.
20.9
6.6
8.4
2.7
Canada
6.3
1.7
U.S.A.
6.6
2.7
Cáncer en Costa Rica y Panamá: Tasas de incidencia y
mortalidad estandarizadas por edad estimada: mujeres
Panamá
Globocan 2012
Costa Rica
Alto riesgo de VPH y Cáncer Cervical


El Virus del Papiloma Humano (VPH) es el agente
necesario (pero no suficiente) para las
patogénesis del cáncer cervical
Presente en el 99.7% de cánceres del cérvix



Todas las lesiones escamosas y adenocarcinomas
Se encuentran en diapositivas de microscopo
sobre el cáncer archivadas desde 1937
2/3 – 3/4 del cáncer cervical es causado por dos
tipos:


VPH 16
VPH 18
PREVALENCIA DE VPH EN MUJERES CON CITOLOGIA
NORMAL
Forman D et al, Vaccine 2012
Positividad por VPH según grupo etareo.
Guanacaste (n=8519)
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
18- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75+
19 24 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74
Herrero et al, JID 2005
Cánceres del Tracto Genital Inferior y Anal
Proporción debida al VPH de Alto Riesgo
EE.UU. 2003
MMWR 2007;57(RR-2)
100%
Cérvix
Cervix
Vulva
Vulva
40%
Vagina
40%
Penis
Pene
40%
Vagina
Total de
Casos
Total
Cases
Causados por VPH
Due
to HPV
La mayoría
atribuibles al
VPH 16
90%
Anus
Ano
0
2000
4000
6000
8000
10000 12000 14000
Etiológico Contribución de Genotipos del VPH
Variación Regional de genotipos del VPH en CxCa
Eur
(2058)
N.A
(160)
L.A.
(3404)
de Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010
Africa
(544)
Asia
(2641)
Oceania
(170)
Prevalencia de VPH de Tipo Específico en el
Espectro de VPH Relacionadas con Diagnósticos
Cervicales
VPH 16 o 18 en 50% de HSIL
Bosch FX Vaccine 2008;26S K1-K16
Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3 Después de Una Única
Prueba de VPH de Alto Riesgo
25%
Mujeres, 30 años y mayores, Citológicamente Normales
Tasa de Incidencia
Cumulative Incidence Rate of ≥CIN3
Acumulada de ≥ CIN3
HPV+
VPH+
VPH HPV-
20%
15%
10%
5%
0%
0.0
4.5
15.0
27.0
39.0
51.0
63.0
75.0
87.0
99.0
111.0
Follow-Up Time (Months)
Tiempo
de Seguimiento (Meses)
Sherman et al., JNCI, 2003
119.5
Incidencia Acumulada de ≥ NIC 3
El Efecto del Aislamiento del VPH 16 y VPH 18
30 Años y Mayores, Mujeres Citológicamente Normales
Incidencia
deIncidence
Tasa
Cumulative
Rate of ≥CIN3
Acumulada de ≥ CIN3
25%
20%
HPV16+
VPH
16+
VPH
18+/VPH16HPV18+/HPV16VPH
+/VPH 16-/VPH 18HPV+/HPV16-/HPV18VPHHPV-
15%
10%
5%
0%
0.0
4.5
15.0
27.0
39.0
51.0
63.0
75.0
87.0
99.0
111.0
119.5
Follow-Up
Time (months)
Tiempo de
Seguimento
(Meses)
Khan et al., JNCI, 2005
Los factores de riesgo para el cáncer

Una mujer posmenopáusica tomar estrógeno y
progestina


Un fumador hombre blanco


El riesgo relativo de cáncer de mama: 30
El riesgo relativo de cáncer de pulmón: 8
Una mujer con VPH 16

El riesgo relative de cáncer cervical: 434
Virología del VPH
AGW
Historia Natural del VPH



Virus con doble hebra de ADN
Cápsida – 72 Capsómero icosaédrica
Se conocen 15 tipos que producen
cáncer (se sospechan 3 otros)



16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 68, 73,82
Hasta 80 % de las personas tendrán
una infección por VPH en algún
momento de sus vidas
Usualmente, infección por VPH se
regressa espontáneo, sin tratamiento

Especialmente jóvenes
La edad media de la primera relación sexual es 16
años
Detección VPH
NIC 3
Cancer
AGE
15
20
25
30
35
40
45
Adapted from: Schiffman MH, Castle PE. N Engl J Med 2005:353;2101-04.
Nuevo entendimiento de Historia Natural
Wright and Schiffman, NEJM 2003
Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH
Nuevo entendimiento de Historia Natural
Prevención Primaria
Wright and Schiffman, NEJM 2003
Slide thanks to Jose Jeronimo, MD PATH
Prevención Secundaria
Persistencia del VPH como factor de riesgo para NIC 3+
Kjaer JNCI 2010
Resolución de las infecciones por VPH en el tiempo
Rodriguez AC et al. Rapid clearance of human papillomavirus and
implications for clinical focus on persistent infections.J Natl Cancer Inst.
2008 Apr 2;100(7):513-7. Epub 2008 Mar 25.
La persistencia y progresión del VPH
Las infecciones de VPH Guanacaste cohorte (n=842)-La mayoría se aclaran en un plazo
de 2 años. Un pequeño porcentaje progreso a muy pequeñas lesiones de NIC 3.
Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406
Ejemplo de NIC 3
pequeño
NIC 3 despues
muchos años
B
La persistencia y progresión del VPH en dos cohortes.
Grandes lesiones de NIC 3 no tratadas progresando a cáncer invasivo en Aukland
cohorte (N=92)
Schiffman M , Rodríguez AC. Lancet Oncol 2008; 9(5): 404 - 406
Organización del Genoma del VPH
URR E6
E7
Región L1
Tardía
Proteínas
de la
Cápsida
L2
E1
E5
E2
E4
Región
Temprana
Replicación viral
Inmortalización de la
célula hospedera
Ciclo de Vida del VPH Genital:
Infección Latente




El VPH entra al epitelio en la
capa basal
El virus pierde el cápside y
existe como episoma circular en
el nucleo de células basales
Se replica en tándem con el
DNA del huesped
Las células parecen
histológicamente y
citológicamente normales
AGW
El VPH entra al epitelio normal y se asienta
en la capa basal
Infección Latente por VPH : El episoma viral
se reproduce con el núcleo de la célula
Infección del VPH Genital:
Tres Posibles Cursos

Remisión Sostenida


Respuesta inmune mediada por la célula contiene infección
Infección Productiva

En presencia de cofactores, el VPH se replica de forma
independiente en relación con el ADN del huésped


Cofactores Identificados: HSV, tabaquismo, factores nutricionales,
inmunosupresión
Transformación Neoplásica

El riesgo establecido por la infección persiste
Ciclo de Vida del VPH Genital:
Infección Productiva






El virus comienza a reproducirse independiente de la
célula hospedera
En la maduración, el virus reproducido se mueve con ella
y otra vez reproduce cápsidas
Esto da lugar a muchos viriones intactos en cada célula
Estas células, llamadas coilocitos, muestran el efecto de
la infección viral – núcleo ampliado y halo perinuclear
El virus es liberado cuando las células superficiales
moribundas se despojan
Estas células superficiales aparecen como Células
Escamosas Atípicas-Significado Indeterminado
(ASC-US) o Lesión Escamosa Intraepitelial de Bajo Grado
(LEI-BG)
Infección Productiva por VPH: Liberación del
Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG
Infección Productiva por VPH: Liberación del
Virus, Formación de Coilocito, CEA-SI y LEI-BG
Coilocito
Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformación Neoplásica
La integridad del episoma
permite que el virus co-exista con
el hospedero por décadas durante
la fase latente
URR E6
L1
E7
E1
L2
E2
E5
E4
Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformación Neoplásica
La integridad del episoma
permite que el virus co-exista con
el hospedero por décadas durante
la fase latente
La mutación al azar resulta en la
separación del episoma en la
región E1 / E2
URR E6
L1
E7
E1
L2
E2
E5
E4
Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformación Neoplásica
La separación en E1 / E2
permite la expresión de E6 y E7
– Permite al ADN viral que se
integre al ADN del hospedero
URR E6
L1
E7
E1
L2
E2
E5
E4
E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de
tumores p53 y pRB, permitiendo el
crecimiento celular no regulado

Respuesta Normal al
Estrés
p53
pRb
G1
M
S
Ciclo
Cell
Celular
Cycle
G2

VPH 16+ con Estrés
E6-p53
E7-pRb
G1
S
M
Cell
Ciclo
Celular
Cycle
G2
E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de
tumores p53 y pRB, permitiendo el
crecimiento celular no regulado

Respuesta Normal al
Estrés
p53
pRb
G1
M
S
Ciclo
Cell
Celular
Cycle
G2

VPH 16+ con Estrés
E6-p53
E7-pRb
G1
S
M
Cell
Ciclo
Celular
Cycle
G2
Ciclo de Vida del VPH Genital:
Transformación Neoplásica
Acumulación de miles de
mutaciones al azar durante
meses a años; esto permite la
transformación neoplásica
URR E6
L1
E7
E1
L2
E2
E5
E4
VPH. Transformación Neoplásica: CIN 3
VPH. Transformación Neoplásica:
Cáncer Invasor
¿Qué cofactores contribuir a la progresión
de la infección por el VPH con el cáncer?
AGW
Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada

Fumar



Anticonceptivos Orales



Cofactor consistente para NIC 3 y cáncer en mujeres VPH+
Puede o no estar relacionado con la persistencia del VPH
Datos equivocados
Ninguna relación con NIC 3 y el cáncer en mujeres VPH+
estudios prospectivos
en
Uso de Condón



Disminuye la persistencia de la infección por VPH
Puede reducir la progresión a LEI-AG
Puede aumentar la eliminación de las infecciones por VPH y LEI
Cofactores en el VPH. Neoplasia mediada

Clamidia



Tricomoniasis, Virus del Herpes Simple, otras
Enfermedades de Transmisión Sexual


Asociación inconsistente
Dieta, Nutrición, Alcohol


Aumenta la persistencia de las infecciones por VPH
Aumenta el riesgo de LEI-AG y cáncer si VPH+
Datos inconcluyentes
Sistema Inmune Comprometido


VPH+ asociado con alto riesgo de NIC, LEI-AG, lesiones más
grandes y más participación en múltiples áreas, menos regresión
Tasa de cáncer invasor no parece ser más alta
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Separe la Fecha!
Orlando, Florida | April 2-7, 2017
April 2-7, 2017
Orlando, Florida
USA
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Gracias.