Substitución con testosterona en pacientes con hipogonadismo.

Transcripción

SUBSTITUCIÓN CON TESTOSTERONA EN PACIENTES CON HIPOGONADISMO
827
andrología
11
Arch. Esp. Urol., 55, 7 (827-838), 2002
Substitución con testosterona en pacientes con hipogonadismo.
FRANCISCO JOSÉ MARTÍNEZ PORTILLO1, ARMANDO CUEVA MARTÍNEZ2, PETER MARTIN BRAUN1,
MARIO IGNACIO FERNÁNDEZ ARANCIBIA2, KLAUS-PETER JÜNEMANN1 Y PETER ALKEN2.
1
Departamento de Urología. Clínica Universitaria de Kiel. Universidad de Kiel. Alemania.
Departamento de Urología. Clínica Universitaria de Mannheim. Universidad de Heidelberg. Alemania.
2
Resumen.- OBJETIVO: El paulatino decrecimiento de
la producción androgénica en el hombre es un fenómeno
bien conocido. A partir de los sesenta, entre 20% y 35%
de los hombres presentan una deficiencia androgénica. La
interpretación de los síntomas clínicos en estos hombres
puede resultar mucho más difícil que en hombres jovenes.
Por eso es crucial estudiar y comprender la función de la
testosterona y sus metabolitos, más si queremos seleccionar un medicamento para la terapia hormonal de una
diagnosticada insuficiencia androgénica. Con este trabajo queremos dar repuesta a la pregunta si la substitución
con testosterona realmente lleva a un aumento de calidad
de vida, como se ha comprobado para las mujeres en la
post-menopausia.
MÉTODOS: Para poder entender la suplementación
con testosterona en el hombre de avanzada edad, este
trabajo de revisión discute los siguientes puntos: fisiología del balance hormonal masculino, cambio fisiológico
en el sistema reproductivo del hombre de avanzada edad,
Correspondencia
Dr. F.J. Martínez Portillo, M.D., Ph.D.
Departamento de Urología
Hospital Universitario de Kiel
D-24105 Kiel.
Alemania.
e-mail: [email protected]
Trabajo recibido el 17 de mayo de 2002.
efectos farmacológicos de la testosterona en los órganos
de destino, las formas diferentes de aplicar testosterona y
la suplementación de testosterona en general.
RESULTADOS: Hasta el momento indican todos los
estudios controlados que la suplementación con
testosterona, favorece al hombre de avanzada edad en
múltiples factores como en la vida sexual (libido, función
eréctil), composición corporal, metabolismo del hueso y
psicológicos.
CONCLUSION: La substución racional y adecuada
con testosterona favorece al hombre hipogonadal sin una
perjuicio general.
Palabras clave: Andropausia. Hipogonadismo. Substitución con testosterona.
Summary.- OBJECTIVE: After the age of 60, 20-35%
of men present with androgen deficiency. Clinical symptoms
of hypogonadism in older men are often more difficult to
interpret than in younger men. Knowledge of physiological
actions of testosterone and its metabolites are important
prerequisites for diagnosis, drug selection and surveillance
of therapy. Another question is whether any type of
Dedicado a nuestro espíritu rector y maestro urológico
Prof. Dr. Peter Alken en su sesenta cumpleaños
tus discípulos
Klaus-Peter Jünemann, Peter Martin Braun y
Francisco José Martínez Portillo.
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F.J. MARTÍNEZ PORTILLO, A. CUEVA MARTÍNEZ, P. MARTIN BRAUN Y COLS.
interventions, such as hormone replacement therapy, may
play a role in improving the quality of life as proven in
post-menopausal women.
METHODS: To understand testosterone supplementation in the aging male, this review will discuss the
following important topics: physiology of male hormonal
balance, changes in reproductive organs in elderly men,
endocrine evaluation of the male, pharmacological effects
of testosterone on target organs, available preparations
for testosterone and testosterone supplementation.
RESULTS: Testosterone deficiency may induce organic
symptoms such as loss of muscular strengh, decreased
libido and loss of bone density and have psychological
consequences such as fatigue or depression. Controlled
clinical trials show that therapy with natural testosterone
results in clinical improvements in elderly men that cover
androgenic effects.
CONCLUSIONS: With the current status of knowledge
short acting, low dose testosterone preparations seem to
be best tailored for substitution of older hypogonadal
men. Only intensive research in the future can satisfy these
requirements.
Keywords: Aging male. Hypogonadism. Testosterone
supplementation.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años la andropausia ha sido componente de un intenso debate en el ámbito de la andrología.
Aunque los síntomas en los pacientes masculinos no
sean tan obvios como en la menopausia femenina, con
sus cambios menstruales y hormonales, la andropausia
se caracteriza por un declive de la capacidad sexual, la
física corporeal y del comportamiento psíquico.
Se implica, que un decremento de las hormonas
andrológicas esta correlacionado con la edad, culminando en el climaterio viril, pero que tiene una considerable variabilidad individual (1-3). Síntomas como
la depresión, la perdida de la memoria, insomnio,
incapacidad de concentración, osteoporosis, hipotrofia
muscular, fatiga física y psíquica, bochornos (hot
flushes), perdida de virilidad y del libido, y como no
la disfunción eréctil están descritos y asociados con el
declive androgénico del varón de edad avanzada,
nombrado en la literatura inglesa "androgen decline in
the aging male (ADAM)" (4, 5). Estos cambios, que sin
duda están relacionados con el declive del nivel fisiológico de la testosterona en varones a partir de la 5
década, han llevado a una discusión en la comunidad
andrológica sobre el beneficio y los desconvenientes
de la substitución de la testosterona. Es indiscutible,
que para un uso racional de la testosterona se necesitan
profundos conocimientos sobre la fisiología hormonal y además sobre la existencia de conceptos de
substitución hormonal minimizando así posibles riesgos para los pacientes y obteniendo de esta forma un
máximo de aprovechamiento. Con este resumen queremos presentar los datos más recientes sobre la substitución con testosterona, incluyendo la evaluación de
pacientes con insuficiencia androgénica parcial, los
efectos corporales de la testosterona y haciendo especial hincapié en los posibles riesgos y beneficios de
este modo de tratamiento.
FISIOLOGÍA DEL BALANCE HORMONAL
MASCULINO
Como es bien conocido, el hipotálamo secreta la
hormona gonadotropinaestimulante (GnRH) produciendo por esta vía la secreción pulsátil de las hormonas hipófisarias FSH y LH al sistema vascular periférico. Estas hormonas foliculoestimulante y
luteninizante tienen su mayor efecto en los testículos.
El control por retroalimentación (bio-feedback) es el
principal mecanismo con la que una hormona puede
regular la síntesis y el modo de acción de otras hormonas (6, 7). Así por ejemplo, una retroalimentación
negativa promovida por el eje hipotalámico-pituitario-gonadal es responsable para la reducción de LH
cuando se presenta un nivel elevado de testosterona o
estradiol en el plasma (Fig. 1).
El eje hipotalámico-pituitario-gonadal (HPG)
El conocimiento del eje HPG es esencial para una
correcta evaluación del estatus hormonal masculino y
para una suplementación adecuada de andrógenos en
el varón de edad avanzada (Fig. 1).
Hipotálamo
El hipotálamo es el generador de una neurosecreción
hormonal cíclica a la glándula pituitaria y así finalmente también a las gónadas. El sistema vascular
portal proporciona una comunicación directa para que
las hormonas hipotalámicas efecten su función en la
glándula pituitaria, evitando así una circulación
Fig. 1: Regulación hormonal de la espermatogénesis y de la
testosterona.
vascular generalizada de las hormonas. La función de
la GnRH es estimular la secreción de LH y FSH por la
parte anterior hipofisaria. La actuación del hipotálamo
depende de estimulaciones extrínsecas come estrés o
ejercicio físico e intrínsecos como gonadotropinas o
hormonas gonadales circulantes. La secreción de GnRH
ocurre pulsátil o episódicamente, dependiendo de la
secreción cíclica de las gonadotropinas.
Parte anterior hipofisaria
La parte anterior de la hipófisis recibe aproximadamente el 80% de su abasto sanguíneo desde el
hipotálamo medianten la vía del sistema venoso portal
(8). La sensibilidad de las gonadotropinas hipofisarias
frente a la GnRH varia con la edad del paciente. Las
principales gonadotropinas que regulan la función
testicular son LH y FSH que están formadas por
glucoproteínas integradas por dos cadenas
polipéptidas, alfa y beta.
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Testículos
La fertilidad y virilidad masculina requiere el funcionamiento exócrino y endocrino adecuado de los
testículos. El compartimiento intersticial testicular
esta compuesto en su mayoría por células de Leydig,
que son responsables de la esteroidogénesis. Además
de la testosterona también se producen en los testículos otros esteroides como la 17 OHhidroxiprogesterona, estradiol, dihidrotestosterona y
factor de crecimiento (growth factor).
La producción normal de testosterona en adultos
masculinos varia entre 4 y 8 mg/día (8). La producción
de testosterona se autorreguliza por una retroalimentación negativa del eje HPG (ver Fig. 1). Este efecto es
generado al nivel hipotalámico teniendo también un
efecto minuscular en la secreción pituitaria de la LH
(6). La tetosterona es metabolizada en dos metabolitos
principales: (1o) el más importante androgénico
dihidrotestosterona (DHT) mediante la reducción por
la 5-α-reductasa; y (2o) el estrogéno estradiol mediante la acción de la aromatasa. En la mayoría de los
tejidos periféricos, la conversión de testosterona a
dihidrotestosterona es necesaria para obtener una actuación androgénica; pero en los testículos y posiblemente también en los músculos una conversión no es
esencial para el efecto hormonal de la testosterona.
CAMBIOS EN LA SECRECIÓN ANDROGÉNICA, EN LA CAPACIDAD REPRODUCTIVA Y
EN LA COMPOSICIÓN CORPORAL
Secreción y concentración androgénica
De ensayos longitudinales y cruzados es conocido,
que los niveles totales de testosterona en el plasma
tienen un decrecimiento progresivo a partir de la 5ª
década. Pero hay que considerar que estos resultados
también pueden ser alterados por factores ambientales, alimenticios y fármacos. Mientras algunos estudios no han detectado en varones sanos un decremento
del nivel de la testosterona completa en correlación
con la edad, otros estudios han demuestrado un
significante decremento de la concentración plasmática
de la testosterona total (unida con la sex hormon
binding globulin (SHBG) y de la testosterona libre (2,
5, 7, 8 y Tabla I). Los estudios presentados hasta este
momento no clarifican la cuestión, si con la edad
avanzada se reduce la secreción de la testosterona o los
niveles de la testosterona completa. La mayoría de los
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TABLA I
DECRECIMIENTO DE LA TESTOSTERONA
LIBRE EN EL PLASMA EN EL HOMBRE DE
AVANZADA EDAD
científicos coinciden, que la testosterona circulante y
biodisponible decrece en correlación con la edad y
simultáneamente va acompañada por un aumento de la
SHGB circulante. La testosterona circulante que esta
fijada a la SHGB pierde su actividad biológica. En
conclusión hay evidencia de que con la edad avanzada,
la función del eje HPG sufre un trastorno: por ejemplo
se constata que el ritmo circadiano de la testosterona
se pierde en varones sanos de edad avanzada o se
notifica una atenuación de la amplitud de la secreción
de LH (9).
Capacidad procreativa
Los espermiogramas de pacientes de edad avanzada
demuestran una alteración significante del número de
espermatocitos disminuyendo en su mayoría (10, 11).
También se puede verificar una disminución de la
motilidad espermática y un aumento de espermatocitos
con morfologías patológicas (10). La estimulación
con coriogonadotropina (hCG) comprueba una capacidad testicular disminuida de secretar testosterona en
varones de edad avanzada en comparación con hombres más jovenes, que va asociada a una disminución
del número de las células de Leydig (11). Estos resultados sugieren que principalmente dos factores contribuyen al hipogonadismo de varones de edad avanzada: primero el decremento de la producción de
testosterona y segundo el incremento de la fracción de
testosterona ligada a la SHBG (8).
Múltiples ensayos han estudiado la función sexual
en el varón de edad avanzada, notificando un declive
del líbido y la actividad sexual, asociado con incremento importante de la disfunción eréctil en hombres
a partir de los 50 años (12). Comprobando en primer
lugar en estos estudios que una correlación entre
testosterona y actividad sexual no es significante,
sugiriendo que un nivel bajo de testosterona no es
responsable de una disfunción sexual y secundariamente que el hipogonadismo per se es una causa
insólita de impotencia en el varón de edad avanzada
(12). Basada en estos conocimientos, la suplementación
de testosterona en varones mayores para la terapia de
una disfunción eréctil parece cuestionable y de poco
beneficio. Sin embargo, otros estudios muestran que
varones de avanzada edad con una vida sexual muy
activa tienen una concentración de testosterona en el
plasma sanguíneo más alta que otros hombres de la
misma edad con una vida sexual menos activa (13, 14).
Seguramente la disminución de la testosterona tiene
su importancia en la reducción de la vida sexual, pero
su efecto es posiblemente menor comparado con la
contribución de factores sociales, psicológicos y de
salud.
Composición corporal y metabolismo
Con el avance de la edad, los hombres experimentan
un decremento en la masa muscular y el hueso, así
como en la fuerza muscular. El declinamiento de la
masa ósea predispone en los ancianos a la osteoporosis
y a la fractura de cadera. Exactamente como con las
mujeres, el decremento en la concentración sérica de
testosterona podría ser asociada con la edad relacionada a la declinación de la densidad ósea. También
ocurre con el aumento de la edad un incremento en la
grasa, con una redistribución periférica de está a un
almacenamiento central.
EVALUACIÓN ENDOCRINA MASCULINA.
Transporte de las hormonas sexuales en la sangre.
Solamente el 1% – 3% de la testosterona se encuentra sin asociación con proteínas plasmáticas. Esta
fracción es considerada la forma activa biológica,
llamada testosterona de fracción libre. El resto esta
ligada a la albumina o beta globulina, o a SHBG en la
sangre. Aproximadamente un 60% de la testosterona
circulante en la sangre es ligada a SHBG, mientras que
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aproximadamente el 38% esta ligada a la albumina (4).
SHBG tiene una alta afinidad por la testosterona y la
DHT puede ligarse al estradiol en la sangre periférica,
pero la afinidad de unión es más baja que para la
testosterona. La hormona tiroidea y los estrógenos
estimulan la síntesis de SHBG y las condiciones de
deficiencia de andrógenos. Además la edad incrementa
las concentraciones de SHBG en el suero. Datos recientes de estudios utilizando tejidos de hígado y
cerebro mostraron que la testosterona ligada a la
albumina puede entrar en los tejidos tan libremente
como en su forma "libre", sugiriendo que la fracción de
testosterona ligada a la albumina es biológicamente
disponible. Por lo tanto, la medida de testosterona
adicionada a la ligada a la albumina provee una exacta
estimación de la fracción bioactiva de los andrógenos
(4).
albumina de testosterona circulante. La medición de
testosterona total en el hombre de edad avanzada
podría no ser adecuada para determinar si existe una
deficiencia de testosterona porque el SHBG se
incrementa con la edad. La medición de tetosterona
biodisponible o de fracciones libres de tetosterona es
más apto para hacer un diagnóstico correcto de
hipogonadismo en hombres mayores de 50 años.
Como es bien sabido los hombres normogonadales
muestran un claro ritmo circadiano en niveles de
testosterona sérica (16), entonces en consecuencia las
muestras de sangre para ensayos de testosterona se
deben tomar en la mañana cuando los niveles de
testosterona son los más altos de la variación circadiana.
Evaluación.
Los hombres de edad avanzada quienes presentan
síntomas de climaterio tales como ruborocidad, incapacidad para concentrarse, fatiga, deterioro de la función sexual deberían someterse a una revisión
endocrina. El examen endocrino generalmente incluye testosterona, LH y FSH. Puede argumentarse que
una evaluación endocrina debería comenzar con la
medición de testosterona en suero y que solamente si
la concentración de testosterona en suero es baja se
necesita una evaluación adicional. Desafortunadamente muchos estados compensados de fallo testicular
en los cuales el nivel de testosterona sérica es usualmente normal podría ser errado con este abordaje
especialmente en los hombres de la tercera edad (8,
15). El uso rutinario de prolactina es menos definido
mostrando que la hiperprolactinemia aislada es una
rara anormalidad, ya que la mayoría de los pacientes
con hiperprolactinemia tienen niveles bajos de
testosterona. Pacientes quienes presentan síntomas de
hiperprolactinemia tales como una disminución del
líbido y dolor de cabeza con depresión de los niveles
de testosterona, son sugestivos de prolactina anormal.
Mientras que el estado hormonal es usualmente
evaluado por la medida de los niveles hormonales
séricos, la medición podría ser un marcador no exacto
para los niveles los que ejercen su acción en los
órganos de destino. La deficiencia androgénica puede
ser mejor demostrada por medición de testosterona
biodisponible, libre y de las fracciones ligadas a
Los efectos de la testosterona en órganos
reproductores masculinos y órganos vitales son muy
complejos y los detalles bioquímicos hasta ahora no
han sido completamente aclarados. Hay indicios que
la testosterona podría afectar numerosos sistemas del
cuerpo incluyendo funciones como: hematopoyesis,
homeostasis del calcio, mineralización ósea, metabolismo de los lípidos, metabolismo de carbohidratos y
crecimiento prostático.
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA
TESTOSTERONA EN ÓRGANOS DE DESTINO
Efecto en el metabolismo de los lípidos y corazón.
Las anormalidades del metabolismo de los lípidos
son el principal riesgo en el desarrollo de la
artereosclerosis y enfermedad cardiovascular, que son
como es bien conocido las principales causas de mortalidad en el anciano. Así cave de esperar que un
entendimiento profundo de los efectos de la testosterona
en el perfil lípido son básico previo a la suplementación
(17). Diferentes investigadores han sospechado que la
testosterona tiene un desfavorable impacto en los
perfiles lipoproteínicos, resultando en una gran susceptibilidad a la enfermedad de las arterias coronarias
(18). Un control placebo, doble ciego, transverso demostró una depresión en los niveles de lipoproteínas
de alta densidad de colesterol (HDL–C) posterior al
tratamiento con testosterona. El efecto resultante fue
una elevación del colesterol total/HDL-C por ración
(19). Otro estudio demostró ambos efectos, el adverso
y el beneficio de la testosterona en el metabolismo de
lípidos en hipogonadismo. Los autores reportaron que
832
el incremento en colesterol total la concentración de
LDL-C después de la administración de el tratamiento
con testosterona fueron efectos adversos, mientras
que el incremento en concentraciones de HDL y LpAI y la falta de cambios en la concentración de Lp(a)
fueron de efectos benéficos (20).
Considerando todos los datos reportados, las
subfracciones principales de lípidos no parecen ser
afectadas advesariamente por la administración de
testosterona en el hombre. Estudios más detallados y
prolongados a seguimiento de largo término son necesarios para definir que la suplementación exógena de
testosterona tiene un efecto adverso en el metabolismo
de lípidos.
Con respecto al efecto de la testosterona en el
corazón, se ha pretendido que la testosterona podría
ser uno de los factores de riesgo para la enfermedad
coronaria cardíaca en el hombre (21, 22). Los hombres
tienen bajos niveles de HDL-Colesterol, incrementándose el riesgo de la enfermedad cardíaca coronaria en
comparación con la mujer. Este fenómeno podría ser
debido a los efectos de la testosterona en la resistencia
a la insulina y la modulación de neurotransmisores
vasoconstrictores antes que en el perfil lipídico (21).
Por lo tanto, podría ser asumido que un bajo nivel de
testosterona en suero tendría un efecto beneficioso en
el riesgo arteroesclerótico. Sin embargo en un estudio
reciente (22) la testosterona y la testosterona libre, que
es posiblemente la forma biológicamente activa de la
testosterona, están correlacionada negativamente con
el grado de enfermedad arterial coronaria y también
correlacionada negativamente con el riesgo de factor
fibrinógeno, activador del plasminógeno inhibidor 1 e
insulina. Así la hipotestorenemia en el hombre podría
ser un factor de riesgo para la arteroesclerosis coronaria.
La declinación del nivel de testosterona e incremento
de la arterosclerosis con la edad en hombres es congruente con este concepto.
Sumando la información a respecto no hay dudas
que los efectos de administración de testosterona en el
corazón y vasos coronarios necesita todavía ser determinada por una larga escala y estudios a largo término.
Efecto en el sistema hematopoyético y la fibrinolisis
Esta claramente documentado que los andrógenos
promueven la eritropoyesis por estimulación de la
línea de células multipotenciales y progenitores de
eritrocitos, resultando en la hemoconcentración en
hombres (23). El paciente con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, apnea del sueño y un elevado
índice de masa corporal (Body Mass Index), debe ser
vigilado cuidadosamente durante el tratamiento con
testosterona, ya que el riesgo de la elevación de niveles
de hemoglobina y hematocrito es alto en estos grupos.
Una investigación en la cual se administró testosterona
inyectable por un año dio como resultado una caída de
la concentración del fibrinógeno después de 16 semanas de tratamiento. Los autores notaron que el tratamiento con testosterona no parece ser un riesgo para
una trombosis ya que la antitrombina III retornó a los
niveles pretratamiento, indicando la creación de nuevo equilibrio (24).
Efecto en la composición del cuerpo.
El músculo es un importante blanco para la
testosterona y en este tejido la 5-α-reductasa es muy
baja (17). La substitución con testosterona en el hombre adulto con hipogonadismo conduce a una confortación muscular, a una disminución de la grasa corporal y a un aumento de la densidad corporal (20). En otro
estudio, se mostró que con el incremento de las concentraciones de testosterona en el hombre de edad
avanzada se incrementó la masa total del músculo
esquelético y de la fuerza muscular (25).
Efectos en el metabolismo del hueso.
Un grupo de metabolitos andrógenos, 5ßandrogenos (ß-DHT y ß-androstanediol), actua
específicamente en la médula del tejido óseo, sugiriendo que las líneas celulares tienen un único receptor
para estas hormonas (5). Con el tiempo ocurre una
perdida progresiva de la densidad trabecular ósea en
pacientes que fueron orquiectomizados. Los datos de
este estudio evaluaron los efectos de la testosterona en
la densidad mineral ósea (BMD) en el hipogonadismo,
mostrando que la suplementación con andrógenos
conduce a un incremento en el BMD (30).
La suplementación de testosterona podría tener un
efecto beneficioso en el metabolismo óseo en los
hombres de edad avanzada (30). Sin embargo, los
efectos con la administración de andrógenos en la
masa ósea de hombres normales no ha sido aclarada.
Efectos en los líquidos corporales y metabolismo
de la glucosa.
La administración de andrógenos es reportado como
causa de retención de líquidos, agravamiento de
hipertensión, edema periférico y fallos cardíacos (27).
La testosterona y la SHBG en concentraciones bajas
en hombres con edad avanzada fueron asociados con
el incremento en el desarrollo de diabetes y los hombres tratados con testosterona tienen un decremento en
la resistencia a la insulina (28).
Efectos en la conducta y el humor.
En los estudios de valoración el efecto de dosis
sobre-fisiológicas de testosterona en relación con la
agresividad, el tratamiento con testosterona resulto
con un mayor grado de agresividad en comparación al
placebo (29). En los hombres con hipogonadismo, la
terapia de sustitución con testosterona supuso no solamente una mejora en los parámetros del humor, tales
como mayor energía y sentirse bien, sino que también
decrecieron los parámetros negativos como nerviosismo e irritabilidad (29). Estos resultados sugieren que
la testosterona ejerce algunos efectos en el humor y el
comportamiento del hombre. Sin embargo, hay reportes también que indican que la testosterona no produce
efectos significativos en el sistema nervioso central.
Un estudio diseñado doble ciego, con control placebo
concluyó que las dosis sobre- fisiológicas de
testosterona, cuando se administraban a hombres normales no resultaba en el aumento de una conducta
agresiva (22). El efecto de la testosterona en el sistema
nervioso central hasta ahora no puede ser totalmente
aclarado ya que el comportamiento humano es
influenciado por confusos efectos de aprendimiento
social.
Efectos en la función sexual.
Es bien conocido que los andrógenos son necesarios en el hombre para la función eréctil, el deseo
sexual y la eyaculación. La relación entre el nivel de
andrógenos y edad con la declinación de la función
sexual en los hombres mayores es muy complejo,
porque la función sexual en el hombre en edad avanzada es afectada por muchos factores incluyendo la
declinación fisiológica de las hormonas, enfermedades psicológicas y orgánicas, que son muy comunes en
este grupo.
Hasta el momento la relación entre el nivel de
testosterona en suero y su función sexual en hombres
no ha sido aclarada en su totalidad: hay estudios que
sugieren que no hay ninguna evidencia (8) y otros
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reportando que existe una dependencia androgénica
de la función sexual (15). Más recientes reportes
apoyan la teoría de que los andrógenos tienen un
beneficioso efecto en la función sexual (29). Con la
adición de testosterona exógena fue reportado un
significante incremento en la frecuencia de la masturbación, actividad sexual y erección matutina en hombres normogonados (13), e incrementando la rigidez
de las erecciones nocturnas del pene (NPE) en individuos normales (30). En el estudio de hombres con
hipogonadismo (29), despues de 3 meses con
suplementación de andrógenos se incrementaron el
número de las erecciones nocturnas del pene, pero las
respuestas de estimulación sexual audiovisual (AVSS)
no mejoraron. Por lo tanto, esto sugiere que las NPE
podrían ser andrógeno-dependiente, mientras que la
respuesta eréctil a AVSS es andrógeno-independiente. Basados en los hallazgos de que los hombres con
hipogonadismo producen una respuesta normal a
AVSS, la disfunción sexual que ocurre en los pacientes con hipogonadismo podría ser debida a perdida del
deseo sexual y no directamente resultado de la deficiencia de andrógenos.
Recientes evidencias sugieren que los andrógenos
tienen un directo efecto en el tejido eréctil. La
testosterona podría ejercer su rol en la erección por
modulación de expresión de la sintetasa del oxido
nítrico (NOS) en el cuerpo cavernoso, así
incrementando la producción de oxido nítrico (31).
Sin embargo, la exacta acción del mecanismo de los
andrógenos en los neurotransmisores en el tejido
peneano tiene que ser más profundamente investigado
y comprendido. Preguntas que permanecen en este
contexto para ser respondidas son: (1) que efectos de
los andrógenos en la función sexual son dependientes
de un nivel sérico adecuado; (2) que nivel de
testosterona sérica es necesario para mantener el aumento de la función sexual en el hombre y (3) que
cantidad de suplemento de testosterona deberá ser
administrado para mejorar la actividad sexual?
Efectos en la próstata.
Se ha asumido que la administración de testosterona
podría aumentar el crecimiento prostático en la
hiperplasia benigna de próstata (BPH) y acelerar la
progresión del cáncer de próstata. Sin embargo, no
existe evidencia que apoye la hipótesis que administrando testosterona a hombres normogonados o con
834
hipogonadismo los conduzca al desarrollo de la BPH,
o que la administración de andrógenos aumente la
progresión de un cáncer de próstata de un estadío
preclínico a estadío clínico (2).
En un estudio de hombres hipogonadales, se mostró
el aumento del tamaño prostático y la concentración
de antígeno prostático específico (PSA). Pero la próstata aun permaneció en un tamaño normal para los
hombres eugonadales de la misma edad en un nivel
normal de PSA como población control (32). En otro
estudio de largo seguimiento usando undecanoato de
testosterona como andrógeno oral en hombres con
hipogonadismo, no se observó incremento en el tamaño prostático y tampoco cáncer de próstata (33). La
mayoría de estudios recientes de evaluación de próstata mediante los métodos de ultrasonografía transrectal
(TRUS), PSA y uroflujometría (UFR) no mostraron
ningún cambio significativo en cualquiera de estos
parámetros con la suplementación de andrógenos (34).
La suposición es que la suplementación de
andrógenos no tiene ningún efecto adverso mayor que
aumente el riesgo de desarrollar cáncer de próstata o
BPH en individuos sanos. Se necesitan estudios con
seguimientos a largo plazo para confirmar si la administración de la testosterona tiene un efecto suprimido
en la enfermedad prostática.
PREPARACIONES DISPONIBLES DE
TESTOSTERONA
Las principales vías de administración de
testosterona son oral, inyectable y transdérmica (Tabla II). Las preparaciones orales tienen la ventaja de
una fácil administración, fácil ajuste de la dosis, e
inmediata interrupción del tratamiento en caso de una
complicación. Las desventajas son la fluctuación de
los niveles de la testosterona en el suero y un bajo nivel
periférico de testosterona. Otra potente desventaja de
las preparaciones orales tales como el fluoxymesterone
y metiltestosterona es la hepatoxicidad. Pero el
andrógeno oral undecanoato de testosterona (Andriol)
tiene un modo de acción único. Es absorbido del tracto
digestivo con lípidos hacia dentro del ducto torácico y
a la circulación general. Por lo tanto, este puede eludir
de inmediato e interrumpir en el hígado el serio efecto
colateral de la hepatotoxicidad, la que es posible con
otras preparaciones orales (35).
La inyecciones de testosterona no son caras en
comparación con otros preparados. Sin embargo, las
inyecciones tienden a producir niveles no fisiológicos
de testosterona sérica, las que alcanzan un pico máximo rápido después entonces declina gradualmente
durante dos semanas. El sistema disponible
transdérmico tiene dos formas: escrotal y no escrotal
(17, 35). Ambas inducen una buena respuesta clínica.
Si se usa el parche por 24 hrs, el nivel de testosterona
en suero se mantiene normal constantemente. La variación circadiana aparece imitando un ciclo fisiológico normal. Sin embargo los parches tienen la desventaja de tener un costo alto y de ocasionar irritación de
la piel, resultando con irritación más severa los parches no escrotales. En comparación con los parches no
escrotales, los parches escrotales tiene la ventaja de
lograrse ocultar fácilmente y la desventaja de la elevación de concentración de niveles de DHT en suero son
TABLA II
VIAS DE SUPLEMENTACIÓN DE TESTOSTERONA
Vía
Ventajas
Desventajas
Oral
- fácil administración
- buen ajuste de la dosis necesaria
- inmediata interrupción posible
- hepatotóxico
- niveles séricos flotantes
Inyección
- costo bajo
- niveles séricos no fisiológicos (altos)
Transdermal
- niveles séricos fisiológicos
- irritaciones de la piel
- costo alto
reabsorbidos debido al efecto de 5-α-reductasa en la
piel escrotal (35). El área escrotal necesita ser rasurada
para lograr la colocación del parche en este lugar.
SUPLEMENTACIÓN DE TESTOSTERONA
La proporción de la población de ancianos se espera
que aumente significativamente a lo largo de este
siglo. Pese al aumento de la longevidad para el hombre
y la mujer, el hombre tiene una expectativa de vida más
corta que la mujer por un promedio aproximadamente
de 5 años (5).
El hombre de edad avanzada podría experimentar
un declive en su capacidad sexual, física y conductual
y podría experimentar varios síntomas relacionados
con este cambio, tales como nerviosismo, depresión,
deterioro de la memoria, dificultad para concentrarse,
fatigibilidad rápida, insomnio, bochornos, sudoraciones periódicas, reducción de la masa muscular y de la
fuerza, dolores óseos y disfunción sexual. La asociación de estos síntomas con las comprobadas deficiencias hormonales en el varón de avanzada edad ha
llevado el interés de los andrólogos al uso de los
preparados hormonales para el alivio del acertadamente titulado climacterio viril. Aunque no se puedan
negar algunos comentarios en prevención contra el
uso de suplementos hormonales en el hombre de edad
avanzada, la mayoría de estudios preliminares definiendo el riesgo/beneficio de la suplementación de
andrógenos, resultan ser alentadores (2).
Para entender el debate circundante de la
suplementación con testosterona en hombres de mayor edad, queremos revisar los siguientes importantes
tópicos:
1. Motivos para las opiniones en contra de la
suplementación hormonal en el hombre de edad avanzada;
2. Situaciones en las cuales la suplementación
hormonal podría beneficiar al hombre en edad avanzada;
3. El uso de la suplementación con testosterona en
el hombre con edad avanzada;
4. Riesgos de la suplementación con testosterona.
Motivos para las opiniones en contra de la
suplementación en el hombre de edad avanzada.
La lista siguiente provee los argumentos en contra
835
del uso de la suplementación con andrógenos en el
hombre mayor:
- Aunque el Massachusetts Male Aging Study
reportó un significativo decremento en los niveles de
testosterona con la edad, un sustancial número de
hombres ancianos continúan con concentraciones de
testosterona sérica dentro del rango normal encontrado en hombres jovenes (2, 29);
- En un meta-análisis, se encontraron niveles de
testosterona sérica relacionados inversamente con la
edad, sin embargo esta relación desapareció cuando el
hombre enfermaba y eran excluidos del análisis (5).
Esto sugiere que los niveles bajos de testosterona en
hombres mayores son relacionados al estado de salud
en este grupo;
- Los síntomas de fatiga, irritabilidad, perdida de
energía, depresión y decremento de la actividad sexual,
los que fueron representativos de la deficiencia de
andrógenos en los hombres con edad avanzada, podrían ser causados por cualquier causa, incluyendo
estrés (29).
- En los estudios de suplementación con
testosterona en hombres mayores han mostrado no
mejorarse en algunos parámetros, tales como fragilidad. Además la posibilidad de que la suplementación
con testosterona podría incrementar el riesgo de un
carcinoma subclínico de la próstata y enfermedad
cardiovascular, no pueden ser excluidos (5, 9).
- Debido a que los estudios a largo plazo de
terapia con testosterona en hombres mayores con
niveles bajos de testosterona sérica no han sido completados todavía, la suplementación de testosterona
para el hombre mayor no esta indicada.
Situaciones en las cuales la suplementación hormonal podría beneficiar a los hombres en edad avanzada.
La edad se relaciona al decremento del nivel de
andrógenos en forma muy amplia entre los individuos.
Los efectos favorables de la terapia de reemplazo
hormonal pueden ser esperados en los hombres con un
claro decremento de los niveles de testosterona en
suero (3, 4). La proporción reportada de la población
quienes son considerados hipogonadales difieren entre algunos estudios y dependen en como es definido
el termino de hipogonadismo. Si el hipogonadismo es
definido como el tener un nivel de testosterona en la
más baja cantidad y los niveles de gonadotrofina en la
836
cantidad más alta, aproximadamente el 4% de los
hombres entre 40-70 años son considerados
hipogonadales. Si la definición de hipogonadismo es
por una testosterona por debajo del rango normal de
los adultos jovenes sanos, aproximadamente el 20%
de los hombres de 55 años y mayores serían diagnosticados con hipogonadismo. Además, se ha sugerido
que si el hipogonadismo es definido como una deficiencia testicular y el diagnóstico es hecho en base al
nivel de testosterona biodisponible, la prevalencia en
hombres de edad podría ser tan alta como el 50% (27).
Vermuelen y Kaufman (6) reportaron un estudio de
300 hombres sanos usando una definición de
hipogonadismo como un nivel matutino de testosterona
por debajo del limite menor del valor normal (12 nmol/
l). Usando esta definición, ninguno de los hombres
entre 20-40 años tuvieron niveles de testosterona
dentro del rango de hipogonadismo, pero el 7% de
aquellos entre 40-60 años, 21% de aquellos entre
edades de 60-80 y el 35% mayores a esta edad tenían
hipogonadismo. Los hombres mayores en quienes se
encuentran estos criterios podrían ser buenos candidatos para la suplementación de testosterona y esperar
mejoría de los síntomas relacionados con la edad.
La utilización de suplementación de testosterona
en el hombre mayor
Aproximadamente el 20-30% de los hombres sobre
la edad de 60 años se consideran que tengan un nivel
subnormal de testosterona (6, 27) podrían ser apropiados para una suplementación con andrógenos. Recientes estudios en hombres mayores (27) han mostrado
que la suplementación con testosterona ha tenido
efectos beneficiosos en:
- densidad y regeneración ósea;
- masa y fuerza muscular;
- composición corporal;
- mejoramiento en la sensación de bienestar y
nivel de energía;
- función sexual y líbido.
Los hombres de edad mayor con niveles subnormales
de testosterona serían candidatos a la suplementación
con testosterona (34).
La testosterona tiene diferentes impactos en la función sexual masculina, no tiene solo simplemente
efectos en la función eréctil. Estos hombres con niveles bajos de testosterona, aunque podrían ser capaces
de alcanzar una erección, tendrían en general una
conducta sexual poco activa por falta de líbido; en
estos casos se podría esperar una mejora durante la
suplementación con testosterona. Además, la intensidad del orgasmo y la eyaculación podría mejorar
también con este tipo de terapia (8, 9) aumentando así
la calidad de su vida sexual. Si el hipogonadismo es
secundario a disfunción del hipotálamo o de la
pituitaria, la enfermedad de fondo deberá de ser considerada primero y manejada antes de llevar una
suplementación hormonal (9).
La meta de la suplementación con testosterona en el
hombre mayor no es bien definida, pero podría estar
sumarizada de la siguiente manera:
- Los hombres de edad que reciben
suplementación hormonal deberán beneficiarse con la
desaparición de síntomas relacionados a la deficiencia
parcial de andrógenos en hombres mayores (PADAM);
- los niveles séricos de testosterona y sus
metabolitos, tales como la DHT y el estradiol, deberán
alcanzar un cierto nivel con suplementación de
testosterona exógena, aunque el nivel exacto se encuentra todavía en debate. La literatura recomienda un
nivel sérico entre 240 y 460 ng/dl como un blanco
razonable, otros recomiendan un nivel entre 400 y 900
ng/dl (15).
Se debe de aclarar que el periodo de seguimiento es
mandatorio durante la suplementación para detectar
tan pronto como sea posible cualquier reacción adversa relacionada al tratamiento. Antes del inicio de la
terapia con testosterona un examen completo debe ser
tomado, incluyendo peso corporal, pulso, presión sanguínea, conteo sanguíneo completo e identificar apnea
relacionada al sueño. El método más efectivo para la
detección temprana del cáncer de próstata es el uso
combinado de del PSA y el examen digital rectal
(DER). Sin embargo, Morgenthaler y colaboradores
(36) practicaron biopsias sexantes por punción con
aguja fina en 77 pacientes con un nivel total bajo de
testosterona o de testosterona libre, con resultados
normales de DER y los niveles de PSA de 4 ng/ml o
menor. Ellos identificaron cáncer de próstata en 14%
de grupo entero y en el 29% de los pacientes que eran
mayores de los 60 años. Ellos además concluyeron que
una alta prevalencia de cáncer prostático fue identificado por las biopsias transrectales guiadas con ultrasonido en hombres con niveles bajos de testosterona,
pese a los niveles bajos de PSA y a la falta de hallazgos
anormales a la DER. También Jünemann et al. pudie-
ron demostrar en un grupo de 93 pacientes que un 71%
de los pacientes con carcinoma de próstata y menos de
60 años de edad tenían un hipogonadismo (37). Debido a estos resultados no hay todavía suficiente información en estos resultados, se necesitan estudios adicionales para validar este criterio.
Riesgos en la suplementación con testosterona.
Algunos estudios largos y continuos examinaron la
eficacia y seguridad del suplemento con testosterona
para la salud del hombre mayor con nivel bajo de
testosterona en suero que todavía no ha sido completado. De cualquier manera estudios preliminares definieron el índice riesgo/beneficio de la suplementación
con andrógenos siendo alentador.
La mayoría de las preocupaciones de la
suplementación con testosterona en el hombre mayor
son los riesgos de 1) exacerbación de la enfermedad
cardiovascular; y 2) la posibilidad de acelerar una
enfermedad prostática maligna. Otras preocupaciones
incluyen la aceleración de la hiperplasia benigna de
próstata, retención de líquidos, sobrecarga de volumen sanguíneo, exacerbación de la apnea del sueño y
la posibilidad de causar ginecomastia (2, 27).
Está bien demostrado que la administración de
andrógenos promueve el crecimiento clínico de un
adenocarcinoma de la próstata. La testosterona no se
debe prescribir a hombres con evidencia de un cáncer
de próstata. Debido al potencial desarrollo de un
neoplasma prostático durante el tratamiento con
testosterona, esto puede especularse para los pacientes
que tienen que ser seguidos de cerca con nivel de PSA
y DER. La segunda recomendación por la "International
Androgen Workshop" es que la administración de
andrógenos esta contraindicada si los niveles de PSA
están por encima de lo normal y deben ser suspendidos
si el incremento de 2.0 ng/ml en cualquier momento o
un incremento de 0.75 ng/ml/año ocurre sobre un
periodo de 2 años (2).
Pacientes con policitemia vera no se les debe administrar testosterona y pacientes con un incremento
mínimo del hematocrito se deben seguir cuidadosamente durante el tratamiento. Además, son necesarios
un conteo sanguíneo periódico en pacientes con una
obstrucción crónica de las vías aéreas, apnea del sueño
y elevación de BMI durante el tratamiento con
testosterona por que el riesgo de estos pacientes de
desarrollar una elevación de la hemoglobina y del
837
hematocrito es alto (8). El riesgo relacionado a problemas respiratorios debe ser cuidadosamente evaluado
si el tratamiento con testosterona es considerado para
pacientes quienes están predispuestos a la apnea del
sueño tales como obesidad masculina, ancianos y
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por otra parte los urólogos deben de tener un alto
índice de sospecha durante la administración de
andrógenos por el desarrollo de falla cardíaca
congestiva, retención de fluidos, edema periférico e
hipertensión.
CONCLUSIÓN
Aunque el hipogonadismo no es inevitable con la
edad, las evidencias sugieren un descenso progresivo
relacionado con el aumento de la edad en la secreción
de andrógenos y la capacidad reproductiva en un
número significante de hombres de edad. La
significancia clínica de estos cambios requiere adicionales estudios para definir el índice de riesgo/beneficio de la suplementación con andrógenos, y se necesitan estudios bien diseñados, de largo seguimiento
clínico para determinar sus posibles riesgos y beneficios.
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Substitución con testosterona en pacientes con hipogonadismo.

Transcripción

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