eficacia y limitaciones de las estrategias de

eficacia y limitaciones de las estrategias de

 Página 1 de 7 EFICACIA Y LIMITACIONES DE LAS ESTRATEGIAS DE
DECOLONIZACION BASADAS EN LA CLORHEXIDINA PARA
LA PREVENCION DE LA TRANSMISION DE Staphylococcus
aureus meticilino resistente (SAMR) EN UNA UNIDAD DE
CUIDADOS INTENSIVOS
Rahul Batra, Ben S. Cooper, Craig Whiteley, Amita K. Patel, Duncan Wyncoll, and Jonathan D. Edgeworth.
Clinical Infectious Diseases 2010; 50:210–7
Ver el comentario de este articulo: PREVENCION Y CONTROL DE Staphylococcus aureus
METICILINO RESISTENTE (SAMR) : tratando con la realidad, resistencia y resistencia a la
realidad.William R. Jarvis.Clinical Infectious Diseases 2010; 50:218–20
INTRODUCCIÓN
No está claro aún qué intervenciones óptimas se requieren para la prevención de la transmisión
de SAMR en una unidad de cuidados intensivos 1. El pilar principal del control de infecciones es
la identificación pronta de los pacientes colonizados con SAMR e implementación de
precauciones de contacto mientras se refuerza el cumplimiento de la práctica de lavado de
manos 2-4. Las guías también recomiendan los cultivos de vigilancia activa entre los pacientes de
alto riesgo, permitiendo un inicio temprano de las precauciones de contacto, aunque se
encuentra debatida la necesidad de los cultivos de vigilancia 3,5. El aislamiento o cohorte
también se practican en las instituciones para facilitar el contacto de las enfermeras, aunque los
beneficios en la unidad de cuidados intensivos no se están claros 6. Estudios han reportado los
beneficios de utilizar antisépticos, tales como la clorhexidina 7-11, y las guías recomiendan su
uso en grupos de riesgo como intervención básica para reducir la tasa de infecciones por SAMR
a niveles aceptables de decolonización 2,3 (cuando otras medidas no han dado resultado) e
higiene rutinaria de todos los pacientes 2,12; sin embargo, dada la limitada evidencia sobre la
erradicación, algunas revisiones no recomiendan la decolonización rutinaria para prevenir la
transmisión de SAMR 1,13.
La emergencia de la resistencia es un tema particular que atañe al uso de antimicrobianos
como también a los agentes antisépticos. SAMR puede desarrollar significativa resistencia clínica
a la mupirocina 14-16, y algunas cepas de SAMR transportan genes que confieren un incremento
en la concentración bactericida mínima en antisépticos 17. El código del gen qacA/B (plásmidobomba de eflujo) 18,19 se hallo en cepas de distintos países: 10%-20% en Reino Unido 20,21,
63% en Europa 18, 80% en Brasil 22, y 55% en cepas de Taiwán 23, la ultima ha sido
predominantemente del el tipo (ST) 239. Tales cepas tienen un incremento de entre 2 a 4
veces la concentración bactericida mínima para antisépticos, tal como clorhexidina 20, aunque
esta se mantiene debajo de la concentración usada para tratar a los pacientes; la significancia
clínica de la portación de qacA/B se mantiene poco clara 21.
Recientemente, reportamos las medidas introducidas para controlar la transmisión de SAMR en
una unidad de cuidados intensivos con un nivel endémico elevado de transmisión de SAMR,
principalmente de ST-22 y ST-36, y una nueva variante de una cepa detectada hace 2 años en
un brote (una variante de ST-239 denominada TW 24 )
Aquí evaluamos el efecto de un protocolo basado en un antiséptico con clorhexidina durante un
brote de SAMR TW utilizando un estudio retrospectivo de serie de tiempo interrumpido.
METODOS
Lugar y prácticas de control de infecciones.
El hospital St. Thomas cuenta con 2 unidades de cuidados intensivos de 15 camas, en pisos
adyacentes. Se incluyeron en este estudio todos los pacientes admitidos en las unidades de
cuidados intensivos entre el 1 enero de 2002 hasta el 20 de abril de 2006. Se colocaron
1 Página 2 de 7 envases de solución alcohólica en cada cama y se implementaron las precauciones de
contacto.
Se tomaron hisopados para búsqueda de SAMR (en nariz, periné y axila) a todos los pacientes
que ingresaban en las unidades y cada lunes por la mañana antes de la primera aplicación del
antiséptico. Luego del 1 de noviembre de 2005, se detuvieron los hisopados axilares y se
adicionaron hisopados rectales y de garganta 25. Se obtuvieron otras muestras cuando se
sospecho infección. En respuesta a las altas tasas de transmisión de SAMR, el comité de control
de infecciones adiciono medidas, como se reporto previamente 24. Se inicio una campaña
educativa el 15 de julio de 2003 focalizada en reforzar la higiene de manos y el uso de
elementos de barreras en las enfermeras; en forma encubierta se audito el cumplimiento del
lavado de manos y del uso de las precauciones de barrera durante las recorridas (66%-77% de
cumplimiento se documento en 3 ocasiones), y mensualmente se devolvieron las tasas de
infección por SAMR (intervención A). A partir del 15 de octubre de 2003, los pacientes
colonizados con SAMR fueron ubicados en una habitación individual o de a pares (intervención
B). A partir del 26 de abril de 2004, se introdujo un protocolo de uso de antiséptico: los
pacientes con infección por SAMR debían recibir gluconato de clorhexidina 1% (Habitane;
Derma) aplicada en fosas nasales, alrededor de la boca y en traqueotomía 4 veces al día; polvo
de acetato de clorhexidina 1% (CX Antiseptic Powder; Adams Health) aplicado en ingle, axilas y
en pliegues de la piel, y fueron bañados diariamente con clorhexidina 4% (Hibiscrub; SSL
International) utilizando un paño húmedo. Los pacientes con resultados negativo para SAMR
tenían el mismo protocolo separado utilizando Hibitane 2 veces al día y Triclosan 2%
(Aquasept; Medlock Medical) en lugar de Hibiscrub (Intervención C) La mupirocina no fue
utilizada por la resistencia conocida 11, 26, 27. La revisión retrospectiva reveló que el 12% de los
pacientes positivos para SAMR tenían la cepa resistente a mupirocina.
Recolección de datos y definiciones.
Los datos de la clínica, demografía, microbiología, tratamiento antimicrobiano, intervención,
ocupación de camas y nivel del personal se extractaron de un equipo de la unidad de cuidados
(CareVue, Philips), servicio de microbiología (MC&S; GSTT), y el sistema electrónico de
administración de pacientes para realizar la base de datos anónima de transmisión de
Staphylococcus y registros antimicrobianos, con aprobación del Comité de Ética del Hospital 28.
La integridad de la extracción de los datos se valido analizando si estaban completos y la
exactitud mediante abstracción del 2% de los datos y comparando esto en forma manual con
los registros originales. Los siguientes datos se utilizaron en el estudio: edad, sexo,
especialidad, escala APACHE en la admisión, estadía en unidad de cuidados intensivos, tasa de
mortalidad, datos del aislamiento de SAMR de una muestra y el perfil de resistencia, datos de
reemplazo renal y ventilatorio, y niveles de personal. Se definió como SAMR importado a un
paciente que presenta SAMR en un cultivo de cualquier tipo de muestra que se tomo dentro de
las 48 hs de la admisión en las unidades, y SAMR adquirido si el aislamiento se detecta luego de
48 horas del ingreso.
Técnicas de laboratorio
Las muestras se procesaron utilizando técnicas de laboratorio estándares. SAMR se identifico
utilizando un tubo de coagulasa y discos de difusión de meticilina 24,25. El patrón de resistencia
antimicrobiano del primer aislamiento de un paciente se definió como tener un SAMR TW
(resistente a meticilina, eritromicina, ciprofloxacina, gentamicina, neomicina, tetraciclina, y
trimetropina) o un SAMR no TW (con todos los otros patrones de resistencia) 24,25. El análisis de
modificación de restricción 29, mostro que todos los aislamientos disponibles TW (n: 34) fueron
CC8/239, consistente con análisis previos 24, y 169 de los 174 no TW fueron CC22 o CC30;
consistentes con los datos epidemiológicos locales y nacionales (datos no mostrados) Para
determinar la portación del gen qacA/B de todos los cluster se randomizaron un total de 21
aislamientos TW y 21 no TW antes de la introducción del protocolo de antisepsia. La adquisición
del cluster se definió como la adquisición de más de 1 de una cepa con el mismo patrón de
resistencia en un mes. El ADN se extracto utilizando el kit ChargeSwitch DNA (Invitrogen) de
acuerdo al protocolo del fabricante. Para detectar qacA/B se utilizo el primer par de secuencias,
2 Página 3 de 7 como se describe 18. La reacción de la cadena de polimerasa (PCR) se realizo en 50um de
Supermix Azul Platino (Invitrogen) conteniendo 25 ng de ADN, de acuerdo al protocolo del
fabricante. La PCR se realizo a 96ºC por 10 minutos, luego 35 ciclos de 94ºC por 30 segundos,
52ºC por 30 segundos, 74ºC por 30 segundos y elongación final a 72ºC por 10 minutos. Los
productos se analizaron por electroforesis gel agarosa 2%. Para determinar la concentración
biocida mínima se seleccionaron cinco qacA/B con PCR positivo para TW y 5 qacA/B con PCR
negativo para TW, utilizando un protocolo estandarizado modificado del Instituto de Estándares
de Laboratorio y Clínicos 30. Brevemente, se incubaron 5 x105 ufc de un cultivo a 37 ºC por 24
horas en una dilución serial de gluconato de clorhexidina 20% (peso/volumen) calentado,
filtrado y esterilizado o Triclosan 2% (peso/volumen) (Sigma) en cultivo de Mueller – Hinton.
Luego de las 24 horas, los cultivos se sub cultivaron en agar Mueller –Hinton para contabilizar
las colonias. La concentración biocida mínima se calculo como la concentración capaz de matar
el 99%. Los cultivos fueron re incubados y colocados de la misma forma luego por 24 horas
adicionales, para confirmar fallas en el crecimiento. Cada experimento se realizo por triplicado y
se repitió 2 veces.
Análisis estadístico
Los datos de adquisición de SAMR TW o SAMR no TW se analizaron utilizando los modelos de
regresión segmentada. Específicamente, cada semana se analizo el número de adquisición
utilizando el modelo Poisson con función logarítmica sumando una variación Poisson extra y
variaciones en la exposición causada por los cambios en el número de admisiones semanales en
la unidad. Las variables independientes fueron el numero de semana, numero de semana luego
de la intervención A/C (para estimar cambios en tendencias), el cual continuo hasta el final del
estudio en cada caso, y variables indicadoras para las 3 intervenciones (para estimar cambios
repentinos) El número de casos de SAMR TW y no TW durante la semana previa se incluyo
como una variable independiente para contar una auto correlación. Los parámetros estimados
se obtuvieron usando el modelo de Bayesian para explicar un modelo de incertidumbre 31. El
análisis se realizo utilizando BMA en paquete R, versión 2.6. Los datos numéricos se
presentaron como valores de media (+ desvío estándar) y valores de mediana. Las variables
numéricas se compararon usando el test de Student o Mann- Whitney U. Todos los análisis
simples se realizaron utilizando el software Stata, versión 10 (StataCorp)
RESULTADOS
Características clínicas y epidemiológicas.
Ingresaron un total de 4.570 pacientes en las unidades de cuidados intensivos para un total de
44.505 días.
De estos pacientes, 517 (11%) ingresaron con una infección por SAMR, y 347 de 3073
pacientes susceptibles que permanecieron por más de 48 horas adquirieron SAMR durante su
estadía. Se indico una línea de trabajo en forma vertical: campaña educativa (intervención A),
cohorte (intervención B), protocolo de antisepsia (intervención C) La introducción del protocolo
de antisepsia pareció estar asociado con una inmediata reducción de la adquisición de la cepa
de SAMR no TW, aunque no hubo aparente efecto luego de la campaña educativa o cohorte.
Esta asociación fue investigada luego.
Los factores demográficos, clínicos y otros con potencial influencia para adquirir SAMR se
compararon antes y después de la introducción del protocolo de antisepsia. No se halló
reducción significativa en la proporción de pacientes admitidos con SAMR. Además, no
hallamos un disminución en la severidad de la enfermedad de los pacientes, que podría
significar menos contactos con las manos el personal, como medición de score APACHE II en la
admisión, ventilación, diálisis y tiempo de estadía. Diariamente de midió la tasa de ocupación
de camas, la cual fue más baja cuando se redujo la adquisición de SAMR 33, deteriorada luego
de la introducción del protocolo de antisepsia, aunque se mantuvo mayor a 1. Exploramos si la
reducción en los pacientes quirúrgicos podría haber contribuido a la reducción de la transmisión
por la reducción de lesiones en la piel luego del protocolo de antisepsia y considerar esto como
una explicación para la reducción de la trasmisión de SAMR.
3 Página 4 de 7 Estimación del impacto de las intervenciones sobre la transmisión de SAMR
Se utilizo el análisis de regresión segmentada para evaluar los pasos de cambio y tendencias
asociadas con la intervención. Esto brinda una fuerte evidencia de una reducción (tres veces)
instantánea en el riesgo de adquirir la cepa de SAMR no TW luego de la introducción del
protocolo de antisepsia. Estos resultados se identificaron en un modelo completo (todas las
covariables), en los 3 mejores modelos, y cuando la selección del modelo estuvo claramente
explicado.
En contraste, hay poca evidencia sobre si las otras intervenciones tuvieron algún efecto sobre
las cepas no TW en el modelo completo, el mejor modelo simple, o cuando el modelo estuvo
claramente explicado. Es relativamente improbable, que la campaña educativa cause una gran
reducción en la transmisión de SAMR no TW, mientras que la cohorte tuvo un efecto opuesto.
El análisis de las cepas TW mostró fuerte evidencia inicial de un incremento en la adquisición
antes de cualquier intervención. Hubo fuerte evidencia acerca de que la campaña educativa y/o
cohorte redujo la adquisición de TW causando reducción en las tendencias o niveles. Los datos
sugieren que se disminuyo la tendencia luego de la campaña educativa. Sin embargo, hubo
evidencia que sostiene que la tendencia de SAMR TW estuvo asociada con la campaña
educativa. Interesantemente, se indica que el repentino incremento en la transmisión de SAMR
TW estuvo asociado con el protocolo de antisepsia, aunque la magnitud de esta estimación
sobre el efecto varía ampliamente. En resumen, el análisis de regresión da fuerte evidencia de
que el protocolo de antisepsia causo una inmediata reducción en la transmisión de SAMR no TW
y moderada evidencia de un inmediato incremento en la transmisión de SAMR TW.
Portación de qacA/B y concentración bactericida mínima de las cepas de SAMR TW y
no TW
El aparente efecto del protocolo de antisepsia sobre la transmisión de cepas de SAMR TW y no
TW eleva la posibilidad de que difieran en la susceptibilidad a la clorhexidina, el triclosan o
ambos. Esto se evaluó primero detectando la portación de qacA/B. Se evaluó la portación de
qacA/B en 21 aislamientos temporalmente distintos adquiridos de TW y no TW. Todas las cepas
de SAMR TW y solo 1 de 21 de aislamientos no TW portaban el gen qacA/B. Se evaluó la
concentración bactericida mínima de clorhexidina y triclosan para los 5 SAMR TW y 5 SAMR no
TW. Las cepas de SAMR TW tuvieron 3 veces más elevada la concentración bactericida mínima
en comparación con las cepas no TW, mientras que en el triclosan la concentración bactericida
mínima para las cepas TW y no TW fue idéntica.
Sitios anatómicos de los aislamientos de SAMR
Para evaluar si el incremento de la concentración bactericida mínima para la clorhexidina en
cepas TW se traducía en una reducción de la eficacia in vivo, se realizo la comparación con
sitios colonizados con cepa TW y no TW antes y después de la introducción del protocolo de
antisepsia. El porcentaje de pacientes con la cepa no TW que se estudiaron en material
respiratorio, pliegues de la piel y sitios de heridas estuvo reducido significativamente luego de
la introducción del protocolo de antisepsia, mientras que no hubo reducción significativa en los
aislamientos TW.
DISCUSION
Este estudio demuestra que la introducción de un protocolo de antisepsia basado en
clorhexidina en una unidad de cuidados intensivos donde la prevalencia de SAMR se mantiene
estable en alrededor del 20% puede conducir a una inmediata y exitosa reducción en la
trasmisión de cepas susceptibles de SAMR.
Aunque la base de las intervenciones de control de infecciones ya estaba en el lugar
activamente reforzada, esto no significa que una campaña sustancial y efectiva podría tener un
efecto comparable con el del protocolo de antisepsia. Sin embargo, la evidencia indica que el
uso de antisépticos puede ser de utilidad para controlar SAMR, como parte de la estrategia de
decolonización para pacientes colonizados o para administrar a todos los pacientes 8-14. Es
reconocido que los antisépticos tienen una eficacia limitada en la erradicación en pacientes
colonizados en distintos sitios 13, 34-37, al menos en parte de las revisiones sistemáticas que no
4 Página 5 de 7 recomiendan esto para la prevención de la transmisión de SAMR 1, 38. Sin embargo, la evidencia
sugiere que la supresión de la colonización, evidenciada por la reducción de los sitios de
colonización luego de la introducción de los antisépticos en lugar de lograr la negativización del
cultivo, puede reducir la transmisión. Todos los pacientes recibieron un antiséptico en varios
sitios, para determinar los beneficios de los componentes individuales que requieren estudios
prospectivos detallados. La contribución del triclosan como antiséptico para la piel en pacientes
sin SAMR no está clara; sin embargo, el hecho de que la concentración biocida mínima de las
cepas TW y no TW sea idéntica sugiere que este no realiza una contribución mayor.
El estudio de serie de tiempo interrumpido es uno de los diseños cuasi experimentales mas
fuertes para evaluar los efectos longitudinales de las intervenciones, y el análisis de regresión
segmentada es el recomendado de estos análisis 39. Sin embargo, cuando varias intervenciones
se introducen en tiempos seguidos, puede ser difícil evaluar el efecto de cada una por la
multicolinealidad que puede llevar a una estimación poco fidedigna. Un posible acercamiento
es eliminar las covariables usando un algoritmo de selección de modelo estándar. Sin embargo,
es conocido como generador de estimaciones demasiado precisas y el valor de p es demasiado
pequeño, porque ignoran la incertidumbre en la elección del modelo 31,40. Reducimos este
problema usando el modelo de promedio aproximado Bayesian, el cual se usó para el modelo
de incertidumbre cuando se obtenían parámetros estimados por la combinación de resultados
de múltiples modelos medidos por la probabilidad posterior de que sean correctos.
Esto reduce la chance de realizar un tipo de errores. Aun luego de explicar el modelo, el
efecto estimado del protocolo de antisepsia sobre la adquisición de no TW se mantiene elevado
significativamente.
Un tema acerca del uso de antisépticos es la falta de efecto, y la selección de cepas resistentes,
las cuales fueron consistentes con las observaciones del estudio. Las cepas TW portaron genes
qacA/B, y demostraron 3 veces el incremento de la concentración bactericida mínima in vitro
(similar a publicaciones previas en cepas SAMR qacA/B positiva) 21, y no estuvieron afectadas
en el sitio anatómico colonizado o transmisibilidad luego de la introducción del protocolo de
antisepsia. Efectivamente, todos los modelos dan evidencia de que el protocolo de antisepsia
incrementa la trasmisión de SAMR TW, aunque esto fue menos claro cuando se explicó el
modelo de incertidumbre. La concentración bactericida mínima para SAMR TW fue, sin
embargo, todavía más baja que las de la concentración usada de clorhexidina. In vivo fue
demostrada una mayor concentración bactericida mínima como in vitro. Una explicación
alternativa, como la aplicación inefectiva o inactivación sobre la piel, parece ser menos
probable, por la fuerte previsión de cómo esto se podría traducir marcadamente en diferentes
efectos sobre cepas TW y no TW cuando sus concentraciones bactericidas mínimas están muy
cercanas. La transmisión continúa de cepas TW se advierte sobre el amplio uso de clorhexidina
en situaciones en las cuales la prevalencia de qacA/B es elevada. Para esto sería interesante oír
experiencias del uso de clorhexidina en países en donde las cepas qacA/B son más elevadas, y
si la portación de qacA/B puede explicar alguna falla observada en la decolonización en estudios
randomizados en los cuales se uso clorhexidina como parte del protocolo 12, 13, 15, 36, 37.
Los modelos de SAMR TW brindan evidencia acerca de que el lavado de manos y cohorte
pueden reducir la transmisión de SAMR TW. Una mejor evaluación del efecto de las
intervenciones sobre la transmisión de SAMR en pequeñas unidades podría permitir usar datos
de nivel individual dentro del modelo de mecanismo de transmisión para contabilizar por
ejemplo, el número de pacientes colonizados y los que permanecen en riesgo. Esta es un área
importante para futuras investigaciones.
Este articulo y reportes previos 24 sobre cepas de SAMR TW demuestran que las cepas
hospitalarias de SAMR pueden diferir en su virulencia y responder a las intervenciones de
control de infecciones. La acumulación y análisis de las cepas de SAMR identificadas en los
estudios de intervención pueden ayudar a desarrollar un acercamiento directo a introducir
mejores medidas de control de infecciones.
5 Página 6 de 7 REFERENCIAS
1. Loveday HP, Pellowe CM, Jones SR, Pratt RJ. A systematic review of the evidence for interventions for the prevention
and control of methicillin- resistant Staphylococcus aureus (1996–2004): report to the Joint MRSA Working Party
(Subgroup A). J Hosp Infect 2006; 63(Suppl 1): S45–70.
2. Calfee DP, Salgado CD, Classen D, et al. Strategies to prevent transmission of methicillin-resistant Staphylococcus
aureus in acute care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29(Suppl 1):S62–80.
3. Coia JE, Duckworth GJ, Edwards DI, et al. Guidelines for the control and prevention of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus (MRSA) in healthcare facilities. J Hosp Infect 2006; 63(Suppl 1):S1–44.
4. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L. 2007 Guideline for isolation precautions: preventing transmission of
infectious agents in health care settings. Am J Infect Control 2007; 35(10 Suppl 2):S65–164.
5. Nijssen S, Bonten MJ, Weinstein RA. Are active microbiological surveillance and subsequent isolation needed to
prevent the spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus? Clin Infect Dis 2005; 40: 405–9.
6. Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B, et al. Isolation of patients in single rooms or cohorts to reduce spread of MRSA
in intensive-care units: prospective two-centre study. Lancet 2005; 365:295–304.
7. Girou E, Pujade G, Legrand P, Cizeau F, Brun-Buisson C. Selective screening of carriers for control of methicillinresistant Staphylococcus aureus (MRSA) in high-risk hospital areas with a high level of endemic MRSA. Clin Infect Dis
1998; 27:543–50.
8. Gould IM, MacKenzie FM, MacLennan G, Pacitti D,Watson EJ, Noble DW. Topical antimicrobials in combination with
admission screening and barrier precautions to control endemic methicillin-resistant Staphylococcus aureus in an
intensive care unit. Int J Antimicrob Agents 2007; 29:536–43.
9. Ridenour G, Lampen R, Federspiel J, Kritchevsky S, Wong E, Climo M. Selective use of intranasal mupirocin and
chlorhexidine bathing and the incidence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization and infection among
intensive care unit patients. Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28:1155–61.
10. Sandri AM, Dalarosa MG, Ruschel de Alcantara L, da Silva Elias L, Zavascki AP. Reduction in incidence of
nosocomialmethicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in an intensive care unit: role
of treatment with mupirocin ointment and chlorhexidine baths for nasal carriers of MRSA. Infect Control Hosp Epidemiol
2006; 27:185–7.
11. Milstone AM, Passaretti CL, Perl TM. Chlorhexidine: expanding the armamentarium for infection control and
prevention. Clin Infect Dis 2008; 46:274–81.
12. Vernon MO, Hayden MK, Trick WE, Hayes RA, Blom DW, Weinstein RA. Chlorhexidine gluconate to cleanse patients
in a medical intensive care unit: the effectiveness of source control to reduce the bioburden of vancomycin-resistant
enterococci. Arch Intern Med 2006; 166:306–12.
13. Simor AE, Phillips E, McGeer A, et al. Randomized controlled trial of chlorhexidine gluconate for washing, intranasal
mupirocin, and rifampin and doxycycline versus no treatment for the eradication of methicillin-resistant Staphylococcus
aureus colonization. Clin Infect Dis 2007; 44:178–85.
14. Cookson BD, Bolton MC, Platt JH. Chlorhexidine resistance in methicillin- resistant Staphylococcus aureus or just an
elevated MIC? an in vitro and in vivo assessment. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1997–2002.
15. Dupeyron C, Campillo B, Bordes M, Faubert E, Richardet JP,Mangeney N. A clinical trial of mupirocin in the
eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus nasal carriage in a digestive disease unit.
J Hosp Infect 2002; 52:281–7.
16. Walker ES, Vasquez JE, Dula R, Bullock H, Sarubbi FA. Mupirocinresistant, methicillin-resistant Staphylococcus
aureus: does mupirocin remain effective? Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24:342–6.
17. Sidhu MS, Heir E, Leegaard T, Wiger K, Holck A. Frequency of disinfectant resistance genes and genetic linkage with
beta-lactamase transposon Tn552 among clinical staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2797–803.
18. Mayer S, Boos M, Beyer A, Fluit AC, Schmitz FJ. Distribution of the antiseptic resistance genes qacA, qacB and qacC
in 497 methicillin-resistant and -susceptible European isolates of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2001;
47:896–7.
19. Mitchell BA, Paulsen IT, Brown MH, Skurray RA. Bioenergetics of the staphylococcal multidrug export protein QacA:
identification of distinct binding sites for monovalent and divalent cations. J Biol Chem 1999; 274:3541–8.
20. Smith K, Gemmell CG, Hunter IS. The association between biocide tolerance and the presence or absence of qac
genes among hospitalacquired and community-acquired MRSA isolates. J Antimicrob Chemother 2008; 61:78–84.
21. Vali L, Davies SE, Lai LL, Dave J, Amyes SG. Frequency of biocide resistance genes, antibiotic resistance and the
effect of chlorhexidine exposure on clinical methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates. J Antimicrob Chemother
2008; 61:524–32.
22. Miyazaki NH, Abreu AO, Marin VA, Rezende CA, Moraes MT, Villas Boas MH. The presence of qacA/B gene in
Brazilian methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Mem Inst Oswaldo Cruz 2007; 102:539–40.
23. Wang JT, Sheng WH, Wang JL, et al. Longitudinal analysis of chlorhexidine susceptibilities of nosocomial methicillinresistant Staphylococcus aureus isolates at a teaching hospital in Taiwan. J Antimicrob Chemother 2008; 62:514–7.
24. Edgeworth JD, Yadegarfar G, Pathak S, et al. An outbreak in an intensive care unit of a strain of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus sequence type 239 associated with an increased rate of vascular access device-related
bacteremia. Clin Infect Dis 2007; 44:493–501.
25. Batra R, Eziefula AC, Wyncoll D, Edgeworth J. Throat and rectal swabs may have an important role in MRSA
screening of critically ill patients. Intensive Care Med 2008; 34:1703–6.
26. Hudson IR. The efficacy of intranasal mupirocin in the prevention of staphylococcal infections: a review of recent
experience. J Hosp Infect 1994; 27:81–98.
6 Página 7 de 7 27. Ammerlaan HS, Kluytmans JA, Wertheim HF, Nouwen JL, Bonten MJ. Eradication of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus carriage: a systematic review. Clin Infect Dis 2009; 48:922–30.
28. Barnett AG, Batra R, Graves N, Edgeworth JD, Robotham J, Cooper BS. Estimating the effect of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus infection on length of stay using a longitudinal model. Am J Epidemiol 2009; 170:1186–1194.
29. Cockfield JD, Pathak S, Edgeworth JD, Lindsay JA. Rapid determination of hospital-acquired methicillin-resistant
Staphylococcus aureus lineages. J Med Microbiol 2007; 56(pt 5):614–9.
30. Wikler MA LD, Cockerill FR, Sheehan DJ, Craig WA, Tenover FC, Dudley MN. Methods for dilution antimicrobial
susceptibility tests for bacteria that grow aerobically: approved standard-seventh edition. Wayne, PA: CLSI (formerly
NCCLS), 2006:M7-A7.
31. Hoeting JA, Madigan D, Raftery AE, Volinsky CT. Bayesian model averaging: a tutorial. Stat Sci 1999; 14:382–401.
32. Team RDC. R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical
Computing, 2007.
33. Grundmann H, Hori S, Winter B, Tami A, Austin DJ. Risk factors for the transmission of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus in an adult intensive care unit: fitting a model to the data. J Infect Dis 2002;
185:481–8.
34. Harbarth S, Dharan S, Liassine N, Herrault P, Auckenthaler R, Pittet D. Randomized, placebo-controlled, doubleblind trial to evaluate the efficacy of mupirocin for eradicating carriage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1412–6.
35. van Rijen M, Bonten M, Wenzel R, Kluytmans J. Mupirocin ointment for preventing Staphylococcus aureus infections
in nasal carriers. Cochrane Database Syst Rev 2008 (4):CD006216.
36. Watanakunakorn C, Axelson C, Bota B, Stahl C. Mupirocin ointment with and without chlorhexidine baths in the
eradication of Staphylococcus aureus nasal carriage in nursing home residents. Am J Infect Control 1995; 23:306–9.
37. Wendt C, Schinke S, Wurttemberger M, Oberdorfer K, Bock-Hensley O, von Baum H. Value of whole-body washing
with chlorhexidine for the eradication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a randomized, placebo-controlled,
double-blind clinical trial. Infect Control Hosp Epidemiol 2007; 28:1036–43.
38. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L. Management of multidrug- resistant organisms in health care
settings, 2006. Am J Infect Control 2007; 35(10 Suppl 2):S165–93.
39. Ramsay C, Brown E, Hartman G, Davey P. Room for improvement: a systematic review of the quality of evaluations
of interventions to improve hospital antibiotic prescribing. J Antimicrob Chemother 2003; 52:764–71.
40. Robins JM, Greenland S. The role of model selection in causal inference from nonexperimental data. Am J Epidemiol
1986; 123:392–402.
7